Reazioni del sistema immunitario contro i costituenti self IgM a basso titolo Autoimmunità Il concetto di autoimmunità fu coniato agli inizi del XX secolo Dal premio Nobel Paul Ehrlich (1854-1915). Horror autotoxicus la capacità di reagire contro i costituenti del proprio organismo

Malattie autoimmuni Reazioni autoimmuni che si traducono in un danno per l’organismo Malattie autoimmuni Colpiscono 3% della popolazione: importante causa di morbilità e mortalità Terapia difficile non si può eliminare la causa, si tende ad agire sui meccanismi patogenetici Interazione tra fattori Endogeni: geni, età, sesso e Ambiente: virus, batteri,radiazioni Studio dei meccanismi patogenetici comuni invece dell’organo

Autoanticorpi fisiologici, IgM, servono per rimuovere detriti Autoanticorpi malattie autoimmuni IgG La patologia autoimmune è caratterizzata dalla: 1.Produzione di anticorpi che reagiscono contro i tessuti self 2.La reazione non deve essere conseguenza di una lesione tissutale ma deve essere la causa primaria della malattia Il danno ai tessuti è riconducibile a reazioni di ipersensibilità di II e III tipo 2.Produzione di cellule T effettrici reattivi contro i peptidi self Il danno è indotto da reazioni di ipersensibilità di IV tipo

Recenti successi terapia anti TNF Maggiore causa di morbilità e mortalità nel mondo Incidenza nella popolazione occidentale è del 5-7% Possono essere organo-specifiche o sistemiche Difficile terapia Recenti successi terapia anti TNF

Miopatie infiammatorie Tiroidite di Hashimoto Malattia emolitica autolimmune Gastrite atrofica autoimmune (anemia perniciosa) Sclerosi multipla Orchite autoimmune Sindrome di Goodpasture Trombocitopenia autoimmune Diabete mellito di I tipo Miastenia grave Malattia di Graves ? Organo specifiche Cirrosi biliare Epatite autoimmune Colite ulcerosa ? Sistemiche Lupus eritematoso sistemico Artrite reumatoide Sindrome di Sjogren Miopatie infiammatorie Sclerodermia Poliarterite nodosa

Eziologia Studi di famiglie e Gemelli monozigoti

Attivazione risposta immunitaria Molteplici meccanismi permettono di eliminare le cellule autoreattive Nessuno meccanismo è perfetto Ciascun meccanismo influenza la risposta immunitaria ad un diverso livello Attivazione risposta immunitaria Infiammazione

Distinzione self-non self Incontro con il ligando quando il linfocita è immaturo Concentrazione elevata e costante dell’antigene Interazione con il ligando in assenza di segnali costimalatori Mancata interazione risposta innata e specifica

Tolleranza centrale e periferica

Tolleranza centrale lifociti T Selezione negativa: nel timo i linfociti T self-reattivi vanno incontro ad apoptosi

Tolleranza centrale lifociti B Self antigens Nel midollo I Linf B autoreattivi effettuano la revisione recettoriale (riarrangiamento in Linf B non autoreattivi, 25-50%) Nel midollo Linf B autoreattivi vanno in apoptosi Self antigens Apoptosis

Tolleranza periferica …se cloni autoreattivi sfuggono alla tolleranza centrale Tolleranza periferica Anergia Delezione Soppressione

Mancanza del doppio segnale Ag presentato da cellule prive di segnali costimolatori Produzione di citochine CD40L APC CD40 Valido anche per i linf B

Segnali inibitori

Delezione clonale attraverso l’apoptosi indotta dall’attivazione BIM I linfociti T autoreattivi esprimono BIM non controbilanciata da proteine Bcl-2 antiapoptotiche Fas I linfociti T autoreattivi esprimono Fas FasL Anche i linfociti B autoreattivi esprimono Fas FasL Fas Linf T Linf B autoreattivo

Iperespressione del recettore per IL-2 e inibizione del legame con IL-2 Non attivazione

L’interazione di Fsa e FasL provoca apoptosi delle cellule T attivate ed è alla base della delezione delle cell T autoreattive Topi con mutazioni di Fas (lrp) o con FasL (gld) manifestano sintomi simile al LES

Rilevante morte cellulare associata inadeguata capacità apoptotica Rilascio CpG non metilate TLR9 Rilascio di antigeni intracellulari

Linfociti T regolatori Critica la trascrizione di Il-2 Treg CD4 CD25 originano nel timo, hanno elevato CTL4A, FOXP3 Tr1, CD4 , producono: IL-10, TGF-β, INF-γ, IL-5 e bassi livelli di IL-2 e IL-4 Th3: TGF-β, IL-4 e IL-10

Linfociti T regolatori Soppressione di cellule T regolatorie: Alterata espressione di Foxp3 è associato a malattie autoimmuni nell’uomo

Riepilogo

Perché la tolleranza viene distrutta? Alterazioni nella risposta immunitaria Fattori genetici ereditari Predisponenti alterano la tolleranza verso gli Ag self Fattori ambientali (infezioni, lesioni) attivano i linfociti autoreattivi

Fattori genetici Geni che regolano l’immunoreatività: Fas, FasL, Bcl-2 Associazione malattie autoimmuni e alcuni alleli del locus DR (2,3,4 e 5) del MHC Geni che regolano l’immunoreatività: Fas, FasL, Bcl-2 Citochine Geni che regolano la presentazione /riconoscimento del Ag HLA TCR

Organo specifiche Non organo specifiche Intermedie

Fattori ambientali Prodotti derivati da microorganismi agiscono da adiuvanti per le cellule dell’immunità innata LPS, DNA batterico e virus Il rapporto Th1 e Th2 può essere sbilanciato da infezioni batteriche e virali o da elminti Iodio e tiroide UV e LES Concausa

Autoimmunità e infezioni Le infezioni possono aumentare l’espressione di molecole costimolatorie

Autoimmunità e infezioni

Meccanismi eziologici Errori nella tolleranza periferica Errori nella tolleranza centrale Rilascio di antigeni anatomicamente sequestrati (cristallino,testicoli) Ipotesi del molecular mimicry Neo-self determinants

Classificazione secondo il meccanismo patogenetico

Meccanismi di distruzione degli eritrociti nell’anemia emolitica autoimmune

Morbo di Graves

Malattie autoimmuni della tiroide

Miastenia grave Terapia: Farmaci anticolinesterasici L’inibizione dell’enzima AchE permette all’Ach di interagire ripetutamente con i recettori liberi. Glucocorticoidi Immunosoppressori

Oftalmia simpatica ES. di antigeni anatomicamente sequestrati

Ipotesi del molecular mimicry e reattività crociata Gli anticorpi verso gli antigeni della parete streptococcica cross-regiscono con gli Ag del tessuto cardiaco e con il connettivo delle valvole (miocardite e lesione delle valvole)

Prospettive terapeutiche Farmaci immunosoppressori: corticosteroidi, azatioprina, ciclosporinaA, rapamicina, ecc. Terapia con Ag Anti- TNF

Lupus eritematoso sistemico Malattia multisistemica a patogenesi autoimmune cronica interessa vasi, articolazioni, pelle e rene Artrite, eruzioni cutanee e glomerulonefrite Colpisce prevalentemente donne tra 20 e 60 anni HLA-DR2 e HLA-DR3 Linf T reattivi contro proteine nucleari Anticorpi anti nucleo in circolo

Criteri per la classificazione del LES Rash Fotosensibilità Ulcere orali Artrite Sierosite Danno renale proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria Alterazioni neurologiche convulsioni, psicosi Alterazioni ematologiche anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine <100.000 Disordine immunologico Anticorpi anti-DNA, anti-Sm, VDRL ANA pos Eritema a farfalla Manifestazioni polmonari Manifestazioni cardiache Nefriti Artrite Fenomeno di Raynaud

Formazione di Ab diretti contro varie componenti del nucleo e del citoplasma 1.anti-dsDNA: specifico, correla con attività di malattia 2.Anti-istoni: LES e LES da farmaci 3.Antiribonucleoproteine (RNP) 4. Antinucleolo ANA Altri Ab legano antigeni di superficie epressi su: globuli rossi: anemia emolitica piastrine: trombocitopenia autoimmune neutrofili e linfociti: leucopenia oppure legano proteine plasmatice, quali: Protrombina, Annessina V, Proteina C e proteina S,β-2 glicoproteina e successivamente vengono esposti ai fosfolipidi. (anticorpi antifosfolipidi)

Carenza di C1q porta ad una alterata rimozione dei corpi apoptotici Alterazioni nei componenti C1q e C4 del sistema del complemento comprometteno la rimozione dei complessi Ag-Ab Carenza di C1q porta ad una alterata rimozione dei corpi apoptotici HLA-DR2 HLA-DR3 Alterazioni nei componenti C1q e C4 compromettono la rimozione dei complessi Ag-Ab Carenza di C1q porta ad una alterata rimozione dei corpi apoptotici Le componenti citoplasmatiche e nucleari delle cellule apoptotiche non rimosse possono diventare immunogene

Fattori ambientali: Radiazioni UV Infezioni virali: EBV Farmaci: idralazina, procainamide, penicillamina Ormoni: durante l’età riproduttiva il LES è 10 volte più frequente nelle donne che negli uomini Fumo

Cellule apoptotiche liberano Ag che inducono la produzione di autoanticorpi Linfociti B specifici per il DNA autologo legano complessi proteine nucleari-DNA Processano le proteine Presentano ai Linf TH Produzione di Ab anti-DNA

Alterazioni immunologiche: Eventi dei segnali mediati dal TCR o BCR Aumentata produzione di proteine tirosine fosforilate e un aumentato flusso di calcio Aumentata espressione di FasL nei linfociti di Lupus

Meccanismo della lesione tissutale Formano immunocomplessi: DNA-antiDNA dsDNA: specifico, correla con attività di malattia istoni: LES e LES da farmaci Sm (specifico, poco sensibile) SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus neonatale, Sjogren LAC e ACA (2-GPI): trombosi, aborti ricorrenti, deficit neurologici focali, livedo reticularis, piastrinopenia Vasculite Glomerulonefrite Artrite Autoanticorpi opsonizzano: globuli rossi: anemia emolitica piastrine: trombocitopenia autoimmune neutrofili e linfociti: leucopenia Anemia, Trombocitopenia Granulocitopenia