Montelukast, una molecola buona per tutte le stagioni? Dr. Salvatore Iasevoli Carlo ha brillantemente descritto il ruolo degli antileucotrieni nell’asma bronchiale, nell’asma da sforzo, nella bronchiolite e nel wheezing prescolare. PdF Distr. 46 - Acerra – NA2Nord Consigliere FIMP Napoli

Antileucotrienici e Alte vie aeree Rinite allergica OSAS Infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) Poliposi nasale Vediamo adesso se ci sono evidenze che giustificano l’uso degli antileucotrieni nella terapia della rinite allergica? Ci sono degli studi clinici randomizzati che dimostrano un ruolo terapeutico di questa classe di farmaci nelle OSAS? Quale ruolo hanno (se ce l’hanno) nelle IRR e nella poliposi nasale in età pediatrica?

Ruolo potenziale degli Antileucotrieni In questo noto lavoro di W. Canonica del 2003 si ponevano le basi per il concetto di «una unica via aerea» teoria unificante che lega la rinite allergica e l’asma ed i loro potenziali trattamenti. I Cisteinil Leucotrieni sono stati recuperati da campioni di lavaggio broncoalveolare di pz. Con asma e da campioni di lavaggio nasale di pz. con rinite allergica. In entrambe le condizioni composti infiammatori simili correlano la fisiopatologia della rinite allergica e dell’asma con i Cisteinil Leucotrieni. Canonica GW, Clin Exp All Rev, 2003

Fattori di rischio per asma: rinite Nel 70-80% dei pazienti con asma è presente rinite La rinite è un fattore di rischio per la comparsa di asma Entrambe le patologie sono sostenute da un comune processo infiammatorio delle vie aeree Quando coesistono le due patologie è necessaria una strategia terapeutica combinata Nella rinite allergica l’ITS intrapresa precocemente può prevenire l’asma GINA 2011

PRINCIPALI COMORBILITA’ ASMA CONGIUNTIVITE RINITE ALLERGICA RINOSINUSITE (con/senza poliposi nasale) Alterazioni maxillo-facciali Circa il 40% dei rinitici persistenti ha anche asma e la rinite è quasi sempre presente nell’asma allergica. La congiuntivite allergica è una comorbilità frequente nella rinite allergica. La congiuntivite primaverile (vernal conjunctivitis) e la cherato-congiuntivite atopica non sono associate a reazione IgE mediata. I seni paranasali possono essere coinvolti nel corso di reazione allergica, ma il ruolo dell’allergia come causa della rinosinusite non è accertato. La rinite allergica e l’asma, insieme alla rinosinusite rientrano tra le cause di tosse cronica. DISTURBI DEL SONNO OTITE Ipertrofia adenoidea © 2014 PROGETTO LIBRA • www.progetto-aria.it •

RINOSINUSITE (E POLIPOSI) RINOSINUSITE (E POLIPOSI): Patologia infiammatoria del naso e seni paranasali Poiché sinusite e rinite spesso coesistono, il termine sinusite andrebbe sostituito con quello di rinosinusite (acuta ≤ 12 settimane, cronica > 12 settimane) La poliposi è considerata un sottogruppo della rinosinusite cronica Poiché la rinite infettiva spesso coinvolge i seni paranasali, in pratica rientra nel capitolo delle rinosinusiti acute. © 2014 PROGETTO LIBRA • www.progetto-aria.it •

© 2014 PROGETTO LIBRA • www.progetto-aria.it • RINOSINUSITE (E POLIPOSI): DIAGNOSI La radiografia standard non è raccomandata ALMENO due o più SINTOMI, di cui almeno uno di: ostruzione nasale e/o rinorrea ant. o post. ipo-anosmia e/o dolore facciale ED EVIDENZA ENDOSCOPICA DI: poliposi e/o scolo purulento dal meato medio e/o edema mucosale nel meato medio E/O EVIDENZA TC DI: interessamento sinusale od ostio-meatale EP3OS, Rhinology 2012 © 2014 PROGETTO LIBRA • www.progetto-aria.it •

Trattamento step by step della rinite allergica Moderata- grave persistente Moderata- grave intermittente Lieve persistente Lieve intermittente Antileucotrienico (se coesiste asma) Steroide nasale Cromoni Antistaminico di II generazione orale o locale Questo è il trattamento step by step dellla AR che tutti noi conosciamo ricordando che lo steroide nasale è il farmaco di prima scelta e che Decongestionante nasale (<10 giorni e sopra i 12 anni) (o decongestionante orale) Allontanamento di allergeni e irritanti Immunoterapia specifica © 2012 PROGETTO LIBRA • www.progetto-aria.it •

© 2014 PROGETTO LIBRA • www.progetto-aria.it • ANTILEUCOTRIENICI Possono essere utilizzati nel trattamento della rinite quando coesistono i sintomi di asma bronchiale (A). Nota AIFA 82 Nella rinite gli antileucotrienici hanno efficacia inferiore agli steroidi topici (A). Come farmaci aggiuntivi possono incrementare il beneficio ottenuto con la terapia standard (antistaminici e/o steroidi topici) (B). Il profilo di sicurezza è ottimale. Il rapporto costo/beneficio deve essere considerato caso per caso. Gli antileucotrienici sono sicuri in gravidanza (categoria di rischio FDA: B) Nota 82: La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni: Trattamento di seconda linea dell’asma moderata persistente, in aggiunta agli steroidi per via inalatoria, quando questi non garantiscano un controllo adeguato della patologia, anche dopo associazione con b-2 agonisti. Profilassi dell’asma da sforzo. © 2014 PROGETTO LIBRA • www.progetto-aria.it •

Anche se questo lavoro ha dimostrato che l’aggiunta di Montelukast al corticosteroide nasale per il trattamento della PAR non è più efficace del placebo.

Dopo 12 settimane di terapia con Montelukast Dimensioni delle adenoidi OAI obstructive apnea index P<.05 P<.001 MONTELUKAST E OSAS. Primo studio prospettico randomizzato in doppio cieco sull’efficacia di montelukast somministrato per 12 settimane nei bambini (46) affetti da OSAS di entità lieve diagnosticata con polisonnografia. Rispetto ai bambini trattati con placebo (23), nel gruppo trattato con montelukast (23) si è osservata una differenza statisticamente significativa nei parametri della polisonnografia (in particolare OAI), nei sintomi riferiti dai pazienti e nella misura delle adenoidi. L’OAI diminuiva oltre il 50% nel 65,2% dei bambini trattati. Goldbart AD et all., Pediatrics Sett. 2012; 130:1-6.

Kozer E. et All.,Pediatrics 2012 Feb; 129(2) MONTELUKAST E IRR. In questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo del 2012 pubblicato su Pediatrics è stato dimostrato che la somministrazione preventiva di montelukast per 12 setimane ad una coorte di 300 Bb (età 1-5 ann) non riduce l’incidenza delle infezioni a carico delle alte vie aeree. Kozer E. et All.,Pediatrics 2012 Feb; 129(2)

Eosinofili nel liquido di lavaggio nasale Adulti trattati con Montelukast per 6 settimane Flusso nasale Eosinofili nel liquido di lavaggio nasale MONTELUKAST E POLIPOSI NASALE. Dopo trattamento con montelukast per 6 settimane, effettuato su ADULTI affetti da asma e poliposi nasale, si ha un miglioramento significativo del flusso nasale e una riduzione della concentrazione di eosinofili a livello del liquido di lavaggio nasale. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21(1): 51-58

Adulti trattati con Montelukast per 6 settimane CONCENTRAZIONE DEI MEDIATORI NEL LIQUIDO DI LAVAGGIO NASALE MONTELUKAST E POLIPOSI NASALE. Montelukast determina inoltre una significativa riduzione delle citochine che mediano l’infiammazione eosinofila nel liquido di lavaggio nasale ottenuto da pazienti adulti affetti da poliposi nasale e asma. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21(1): 51-58

Dose Escalation of Montelukast in the treatment of nasal polyposis patients an open pilot study. Clin Otolaryngol. 2014 Jul 3. Questa review (356 studi) conclude che il rischio di poliposi nasale dopo intervento chirurgico di asportazione è ridotto trattando il paziente con LTRAs. Questa review recentissima conclude

Nuove prospettive terapeutiche Esofagite eosinofila Orticaria cronica Mastocitosi sistemica Quali sono (se ci sono) le evidenze che ne giustificano l’impiego nell’esofagite eosinofila, nell’orticaria cronica e nella mastocitosi sistemica?

LINEE GUIDA ITALIANE SULL’ORTICARIA CRONICA IN ETA’ PEDIATRICA A cura di: Società Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica (SIAIP) Società Italiana di Dermatologia Pediatrica (SIDerP) Società Italiana di Scienze Infermieristiche Pediatriche (SISIP) Federasma ONLUS – Federazione Italiana delle Associazioni di Sostegno ai Pazienti Asmatici e Allergici Ad oggi non vi sono studi in età pediatrica sull’utilizzo del montelukast nella OC. Nell’adulto, gli antileucotrienici sono i farmaci di seconda scelta più studiati ed utilizzati nelle forme di OC resistenti agli anti-H1. Trattamento dei bambini con OC che non rispondono alla terapia con anti-H1 In caso di insuccesso del trattamento farmacologico con i soli anti-H1 di II generazione è consigliabile “in primis” valutare la compliance (Forza di raccomandazione B). Se necessario l’efficacia delle seguenti opzioni può essere considerata: aumentare la dose dell’antistaminico di II generazione di 2-4 volte (Forza di raccomandazione B), fino a 4 volte per la desloratadina nell’orticaria da freddo; associare due diverse molecole (due anti-H1 non sedativi, o un anti-H1 non sedativo al mattino e un anti-H1 sedativo alla sera, o un anti H1 e un anti H2) (Forza di raccomandazione C); utilizzare un altro farmaco quale un antagonista leucotrienico oppure un cortisonico orale per brevi periodi di tempo (Forza di raccomandazione C). MONTELUKAST E ORTICARIA CRONICA. Ad oggi non vi sono studi in età pediatrica sull’utilizzo del montelukast nell’orticaria cronica. Le linee guida italiane SIAIP suggerisce di considerare gli antileucotrieni come opzione terapeutica in caso di insuccesso con la terapia antistaminica.

Leukotriene receptor antagonist fro chronic urticaria: a systematic review. de Silva et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2014, 10:24 In questa recentissima Review de Silva e altri confermano che data la presenza di risultati contraddittori nei vari studi la raccomandazione del Montelukast nel trattamento dell’orticaria cronica non è giustificabile.

DENSITA’ DEGLI EOSINOFILI PRIMA DOPO 8 BAMBINI CON ESOFAGITE EOSINOFILA TRATTATI CON MONTELUKAST DOPO UN CICLO DI TERAPIA CON IPP SENZA BENEFICIO DENSITA’ DEGLI EOSINOFILI NELLE BIOPSIE MONTELUKAST ED ESOFAGITE EOSINOFILA. Questo studio, effettuato su pochi bambini affetti da esofagite eosinofila, ha dimostrato un miglioramento dei reperti istologici in termini di riduzione degli eosinofili soltanto a livello dell’esofago distale. Diseases of the Esophagus (2011) 24, 229–234

J Allergy Clin Immunol 2011;128:3-20. MONTELUKAST ED ESOFAGITE EOSINOFILA. A tutt’oggi l’uso degli antileucotrieni non è comunque raccomandato nel trattamento dell’esofagite eosinofila, per i quali è raccomandato eseguire ulteriori studi clinici di efficacia validati. J Allergy Clin Immunol 2011;128:3-20.

“LEUKOTRIENE INHIBITORS, IN COMBINATION WITH MAST-CELL DEGRANULATION INHIBITORS AND HISTAMINE-RECEPTOR BLOCKERS, CAN BE USED AS CORTICOSTEROID-SPARING AGENTS IN THE LONG-TERM MANAGEMENT OF EXTENSIVE CUTANEOUS OR SYSTEMIC MAST-CELL DISEASE IN CHILDHOOD”. MONTELUKAST E MASTOCITOSI. Nell’ambito della terapia a lungo termine delle forme estese cutanee e di quelle sistemiche, gli antileucotrieni trovano indicazione in associazione agli inibitori della degranulazione mastocitaria e agli antistaminici, come farmaci che risparmiano l’uso dei corticosteroidi sistemici. N Engl J Med 2004;350:7.

Psychiatric disorders associated with montelukast: data from the National Pharmacovigilance Database. Arch Pediatr. 2013 Mar;20(3):269-73. La severità di questi eventi avversi deve spingere il medico a ricercare l’esistenza di disturbi psichici prima di prescrivere il farmaco e monitorare attentamente la comparsa durante il trattamento. Questo studio fa il punto sgli eventi avversi legati al Montelukast verificatesi in Francia ed in particolare sui disturbi psichici quali: disturbi del sonno, del comportamento, depressione e tentativi di suicidi. Anche se durante i trials clinici non sono stati confermati, la severità……….. In questa recentissima review gli autori concludono che occorrono ulteriori studi epidemiologici in modo da scoprire quali sono i fattori di rischio favorenti le reazioni avverse associate al montelukast. Montelukast-Induced Adverse Drug Reactions: A Review of Case Reports in the Literature. Phamacology, 2014 Sep 2;94(1-2):60-70

The effect of montelukast on wheal reactions in skin prick tests: a double-blind-placebo-controlled randomized trial. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013 Oct;77(10):1655-8 Wheal and flare reactions in skin prick tests of patients treated with montelukast alone or in combination with antihistamines. Inflamm Res. 2014 Mar; 63(3): 191-5. Questi due articoli recenti confermano che: Conclusione: la terapia con LTRA, anche se protratta per lungo periodo, non deve essere sospesa prima di effettuare prick tests (SPT).

Low-level environmental tobacco smoke exposure and inflammatory biomarkers in children with asthma. J Asthma, 2014 May; 51 (4): 355-9 Conclusions: A majority of school-age children with persistent asthma may be exposed to ETS, as measured by urinary cotinine, even if their parents insist they don’t smoke in the home. Urinary LTE(4) was higher in the ETS- exposed children treated with ICS, but not in children treated with montelukast. Descrizione studio: Gill R1, Krishnan S, Dozor AJ concludono che La maggioranza dei bambini di età scolare con asma persistente è esposta a ETS, come misurato da cotinina urinaria (alcaloide metabolita della nicotina, anche se i genitori insistono che non fumano in casa. LTE(4) urinaria era più alta nei bambini esposti a ETS trattati con ICS, ma non in bambini trattati con montelukast.

LeuKotriene receptor antagonists in allergic eye disease: a systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1 (1): 65-74. Infine, vi riporto questa metanalisi in cui gli Autori (Gane et al) affermano che gli LTRA sono più efficaci rispetto al placebo nel trattamento delle congiuntiviti allergiche stagionali ma meno degli antistaminici orali e che ulteriori trials clinici dovrebbero essere fatti per determinare un effetto sinergico della terapia combinata LTRAs e antistaminici orali.