REATTIVITA’ degli ANELLI ETEROAROMATICI

La presenza di eteroatomi influenza la reattività: Eteroaromatici di tipo piridinico diminuiscono la densità di carica negativa sull’anello Eteroaromatici di tipo pirrolico aumentano la densità di carica negativa sull’anello

PIRIDINA nella reazione con ELETTROFILI sono più attive le posizione 3 e 5, oltre che l’azoto piridinico nella reazione con NUCLEOFILI è più attiva la posizione 4, e 2-H e 6-H sono i protoni più acidi

PIRROLO PIRROLO le reazioni con ELETTROFILI sono possibili in qualunque atomo di carbonio: in generale, la reazione di sostituzione elettrofila è più favorita che nel benzene i NUCLEOFILI reagiscono con il protone pirrolico

Supponiamo che una reazione possa procedere da A al prodotto B, o da A al prodotto C e che alle due reazioni siano associate due energie diverse come riportato nel grafico. En. c. di reaz. B  A  C La reazione che porta a B va sotto controllo termodinamico (lunghi tempi di reazione e alte temperature): B è il prodotto termodinamicamente più stabile, a energia più bassa. La reazione che porta a C va sotto controllo cinetico (tempi più brevi di reazione, temperature più basse), essendo coinvolta la più bassa energia di attivazione. attivazione en. di A C ∆G di reazione B

Entrambe le reazioni irreversibili: c. di reaz. B  A  C Entrambe le reazioni irreversibili: si forma in quantità maggiore il prodotto con energia di attivazione minore (C): favorita la reazione più veloce. Entrambe le reazioni reversibili: dapprima si forma più C che B. Nel tempo, però, le reazioni si spostano in modo da formare in quantità maggiore il prodotto più stabile (B) C ridà A più di quanto faccia B, che è il prodotto termodinamicamente più stabile.

Reazioni con elettrofili es. : solfonazione naftalene es. : reazioni di elettrofili con la piridina veloce e reversibile elettrofili: H+, acidi di Lewis, ioni metallici, R-X, alogeni, peracidi più difficile da far avvenire e irreversibile elettrofili: H+, NO2+, SO3, Cl+, RCO+, R+, O3

pirrolo anione del pirrolo La reattività dell’azoto con elettrofili in composti eteroaromatici: anione del pirrolo reagisce molto facilmente pirrolo reattività quasi nulla: il doppietto è funzionale a mantenere le condizioni di aromaticità

piridina ione piridinio La reattività dell’azoto con elettrofili in composti eteroaromatici: piridina reagisce facilmente reattività nulla: il doppietto è già impegnato nel legame con -R ione piridinio

La reattività dell’azoto con elettrofili in composti eteroaromatici: Altri gruppi elettron-donatori nella molecola ne aumentano la reattvità. Viceversa i gruppi elettron-attrattori. Elettrofili possibili: H+, acidi di Lewis, ioni metallici, alogeni. Generalmente non avvengono reazioni di sostituzione all’azoto. Quando sono presenti più atomi di azoto, reagisce quello con doppietto libero:

La reattività del carbonio con elettrofili in composti eteroaromatici: Gruppi elettron-donatori favoriscono la reazione. Viceversa gruppi elettron-attrattori Le reazioni non sono identiche ma simili a quelle del benzene elettrofili: H+, NO2+, SO3, Cl2, RCO+, R+, O3

Attacco di un elettrofilo a un azoto piridinico Paragoniamo l’azoto a quello di un’ammina terziaria: esso reagisce più o meno facilmente con molte specie elettrofile protoni  Sali acidi di Lewis  composti di coordinazione ioni di metalli di transizione  complessi alogenuri reattivi  Sali quaternari alogenuri  addotti agenti ossidanti  N-ossidi agenti ammidanti  N-ammino derivati

Se l’elettrofilo è H+ pka il doppietto dell’azoto occupa un orbitale sp3 9.7 il doppietto dell’azoto occupa un orbitale sp2, più elettronegativo e con minore disponibilità a formare legami 5.2 ≈0 il doppietto dell’azoto occupa un orbitale sp, ancora più elettroneativo.

Più alto è il pka, più basico è il composto Per studiare la basicità degli eterocicli si può utilizzare il pka nello studio degli equilibri acido base Più alto è il pka, più basico è il composto Il pka è una misura qualitativa della reattività degli atomi di azoto verso gli elettrofili

La reattività verso gli elettrofili è influenzata dai sostituenti. Aumenta in presenza di sostituenti elettron-donatori, in particolare in posizione 2 e 4

POLICICLI eteroaromatici: AMMINOpiridine: L’aumento di basicità della 2-amminopiridina (+1,7) rispetto alla piridina, è minore che nella 4-amminopiridina (+4,0): l’effetto mesomerico elettron-donatore del gruppo amminico (+M) è bilanciato dall’effetto induttivo (-I), più forte in posizione 2 che in posizione 4. Gli effetti induttivi diminuiscono con la distanza dall’atomo di azoto, nell’ordine 2 > 3 > 4. METOSSIpiridine: L’effetto induttivo ha un effetto maggiore in questi composti, tanto che le 2-metossipiridine ha una basicità più bassa (-1.9) della piridina a causa di un forte effetto induttivo –I del gruppo MetO- POLICICLI eteroaromatici: La presenza di anelli benzenici fusi agli eterocicli influenza poco la basicità dell’eteroatomo rispetto alla piridina.

altri esempi di pka in composti eterocicli

DIMENSIONI: gli effetti sterici, legati alle dimensioni dei sostituenti in posizione 2 e 6, oltre che alle dimensioni dell’elettrofilo, influenzano la reattività dell’eteroatomo La basicità delle piridine con l’elettrofilo più piccolo (H+) è influenzata solo da sostituenti molto ingombranti come i terzbutili, ma non dai metili

ESEMPIO 1. Le piridine hanno odore sgradevole e le acridine hanno proprietà irritanti e lacrimogene. Tuttavia, la 2,6-di-terzbutilpiridina (1), dopo purificazione su silice, perde il suo caratteristico odore, mentre la dimetilacridina (2) non è irritante né tossica: ciò è dovuto al fatto che la coordinazione dell’azoto con metalli di transizione nei tessuti biologici risulta impedita in questi composti (JOC, 1978, 36-46)

ESEMPIO 2. La N-alchilazione della 2,6-di-terzbutilpiridina risulta sfavorita proprio a causa dell’ingombro sterico sull’azoto. Tuttavia, la reazione può essere condotta ad elevata pressione di 10.000 atm. (JOC, 1982, 1977). Per trattamento termico, dal sale N-metilpiridinio si ri-ottiene la di-terzbutilpiridina e lo ioduro di metile.

SOSTITUZIONE ELETTROFILA al CARBONIO effetto degli eteroatomi: Gli effetti orientanti e mesomerici sono simili a quelli previsti per il benzene: Attivanti: -NH2, -OH (fortemente elettron-donatori) [o,p orientanti] -R (debolmente donatori) [o,p orientanti] alogeni (accettori) [o,p orientanti] Disattivanti: -NO2, -COR, -SO2R (accettori) [m orientanti]

SOSTITUZIONE NUCLEOFILA al CARBONIO Queste reazioni sono possibili in condizioni di reazione più drastiche e/o in presenza di gruppo elettron-attrattori Esempio: formazione dell’o-nitrofenolo. -il nitrobenzene fuso con potassa in presenza di aria dà l’o-nitrofenolo -il nitro gruppo stabilizza l’intermedio anionico delocalizzando ulteriormente la carica negativa -l’attacco in orto è preferito a causa dell’effetto induttivo –I del nitro gruppo -per ottenere il fenolo 3 è necessario avere un agente ossidante (in presenza di aria) per eliminare lo ione idruro

REAZIONI di SOSTITUZIONE NUCLEOFILA su composti etero-aromatici E’ più facile che la reazione torni indietro verso i reagenti in genere è favorita da nucleofili molto forti, come NH2-, LiR, LiAlH4, ma anche alcuni più deboli come NaBH4, OH-, CN-

REAZIONI di SOSTITUZIONE NUCLEOFILA su composti etero-aromatici In genere, nello ione piridinio, la reazione di sostituzione nucleofila risulta più favorita in modo da neutralizzare la carica positiva sull’azoto