Metabolismo lipidico

Azione catalitica della lipasi pancreatica Digestione ed assorbimento e utilizzazione dei lipidi 90% dieta triacilgliceroli Lipasi linguale e gastrica stabile al pH acido: acilgliceroli con ac.grassi a catene corta e media (grassi del latte) 10% colesterolo, fosfolipidi ac.grassi Lipasi pancreatica: idrolizza leg. estereo in posizione 1 e 3 Colesteril estere idrolasi: aumenta la sua atività in presenza di Sali biliari in risposta all’ingresso di lipidi e di proteine cellule della mucosa del digiuno e del tratto inferiore del duodeno producono CCK Rilascio di enzimi pancreatici Mentre altre rilasciano secretrina (rilascio di bicarbonato) Rilascio di bile

Gli acidi grassi liberi, il colesterolo libero e i 2-monoacilgliceroli sono i prodotti principali della degradazione dei lipidi Formano micelle miste con i Sali biliari (non quelli con catene corte o medie) Le micelle interagiscono con la membrana dell’orletto a spazzola degli enterociti i quali presentano una pellicola umida ferma attraverso la quale i grassi vengono adsorbiti

Tessuti periferici Muscoli scheletrici, tessuto adiposo ma anche cardiaco polmonare renale epatico Ac.grasso CoA sintetasi Nella formazione dei chilomicroni vengono inserite nella particella le apolipoproteine C-II, vengono riversati nel sistema linfatico e da questo passato al sangue. Per essere trasportati al muscolo e al tessuto adiposo, qui la LIPOPROTEINA lipasi viene attivata da apo C-II e idrolizza I triacilgliceroli in acidi rassi e glicerolo. Nel muscolo sono utilizzati per produrre energia, nel t. adiposo vengono immagazzinati come riserva. Le parteicelle impoverite di triacilgliceroi, ma ancora cariche di colesterolo e apolipoprotiine (RIMANENZE dei CHILOMICRONI) vengono trasportate al fegato. RE

VLDL e chilomicroni sono molto simili dal punto di vista delle apolipoproteine, anche le VLDL rilasciate dal fegato raggiungono tessuti extraepatici per rilasciare il contenuto di acidi grassi. Le RIMANENZE

Blocco della sintesi endocellulare di colesterolo Limita la sintesi di nuovi recettori: Limita l’ingresso del colesterolo

…..se invece ad essere utilizzati sono gli acidi grassi depositati Attivazione della mobilitazione di acidi grassi Nel tessuto adiposo I meccanismi di attivazione sono gli stessi che attivano le glicogenolisi e la gluconeogenesi Al fegato per gluconeogenesi idrolisi Legati all’albumina

Destino dei prodotti • Glicerolo – Convertito in diidrossiacetonfosfato entra nella glicolisi o nella gluconeogenesi – La conversione è catalizzata da: • Glicerolo fosfato deidrogenasi • Diidrossiacetone chinasi • Acidi grassi – Ossidazione • Principalmente β-ossidazione – Produzione Acetil-CoA, NADH, FADH2 • Oppure ω-ossidazione – Processo aspecifico che porta alla produzione di composti idrosolubili più facili da eliminare.

Attivazione dell’acido grasso nel citosol ad opera della acil CoA sintetasi

Trasporto degli acidi grassi a catena lunga Esistono patologie genetiche legate alla carenza del trasportatore della carnitina sulla membrana plasmatica: crampi muscolari e stanchezza fino a morte. Compromessa funzionalità del cuore Trasporto degli acidi grassi a catena lunga malonilCoA carnitina

Tappe della beta-ossidazione Direttamente collegati alla catena di trasporto degli elettroni sulla MMI Esistono difetti legati all’enzima: quelli meglio caratterizzati riguardano gli isoenzimi che agiscono sugli acili di media lunghezza. Insorgenza nei primi due anni, blocco della β-ossidazione, aumento del consumo di glucosio, ipoglicemia AcilCoA DH H2O Enoil CoA idratasi

CoA acilCoA acetilCoA 3-idrossiacil CoA DH acilCoA aciltransferasi Ossidato poi nel ciclo di KREBS…oppure utilizzato nella sintesi dei CORPI CHETONICI acilCoA aciltransferasi O tiolasi acilCoA acetilCoA

Palmitoil-CoA + 7CoA + 7NAD+ + 7 FAD + 7 H2O  8 Acetil CoA + 7 NADH + 7 H+ + 7 FADH2

Destino dei prodotti • I prodotti della β-ossidazione: –  Acetil-CoA e corpi chetonici: entrano nel ciclo di Krebs per produrre equivalenti riducenti (NADH e FADH2) che alimentano la fosforilazione ossidativa per la produzione di ATP. –  Un Acil-CoA più corto di due unità carboniose: rientra nel ciclo successivo di β- ossidazione. –  FADH2 e NADH che alimentano la fosforilazione ossidativa per la produzione di ATP.

[Acetil CoA] Piruvato carbossilasi Malato DH mitocondriale Un aumento di acetil CoA indica uno stato metabolico in cui è necessario aumentare la conc di OA Malato DH citoplasmatica PEP carbossichinasi …seguono le medesime reazioni della glicolisi solamanete in senso inverso

..destino aerobio del piruvato Piruvato DH acetilCoA ATP NADH AMP NAD+ ADP ..destino aerobio del piruvato SONO COINVOLTI I MT

Sintesi dei corpi chetonici Avviene nel mitocondrio Aumenta la concentrazione di AcetilCoA Acetoacetato e idrossibutirrato sono trasportati da fegato ai tessuti extraepatiti come muscolo, cuore e e corteccia surrenale nel ciclo di krebs

Sintesi degli acidi grassi

Biosintesi degli acidi grassi • La sintesi degli acidi grassi segue un percorso diverso rispetto al catabolismo: –  Le catene di acidi grassi sono costruite per addizione di unità di due atomi di carbonio derivate dal acetil- CoA. –  Le unità di acetato sono attivate dalla formazione di malonil-CoA. –  Gli intermedi della biosintesi sono legati a SH di proteine (proteine trasportatrici di acili, ACP) e non a CoA-SH. –  La sintesi avviene nel citoplasma mentre la degradazione è mitocondriale. – La biosintesi usa come sistema redox il NADP+/NADPH (la degradazione usa il sistema NAD+/NADH). – L’addizione dell’unità C2 è alimentata dal ∆G negativo della decarbossilazione del malonil-CoA.

Sintesi degli acidi grassi E’ un meccanismo controllato a lungo termine dalla sintesi degli enzimi chiave stimolati dalla presenza di glucosio e insulina Sintesi degli acidi grassi Citrato Acetil CoA OA CoA, ATP ADP + Pi Citrato liasi Principalmente nel fegato e nelle ghiandole mammarie nella lattazione, solo in misura minore nel tessuto adiposo. Avviene nel citosol Catabolismo di alcuni aminoacidi Glucagone e adrenalina insulina citrato Fosforilazione ~ glicogeno sintasi N.B.passa nel citosol come citrato Acetil CoA carbossilasi Catabolismo degli acidi grassi e Corpi chetonici Ossidazione del piruvato nel catabolismo glucidico

Acido grasso sintasi Enzima dimerico multifunzionale Il prodotto principale è il palmitato (16:0), altre coppie di C sono aggiunte nel RE e nei MT

Controllo e regolazione della biosintesi L’acetil-CoA ha un ruolo centrale della regolazione del metabolismo degli acidi grassi e dei glucidi. L’acetil-CoA carbossilasi è regolata allostericamente dal citrato (attivatore) e dagli acil-CoA (inibitore). Il malonil-CoA agisce invece come inibitore del trasporto di Acil-CoA all’interno dei mitocondri a livello della formazione dell’acil-carnitina. (inibizione della beta-ossidazione) Vi è poi un’azione di controllo a livello di interazione tra gli organi mediata dagli ormoni attraverso le cascate enzimatiche attivate dal cAMP.

L’insulina induce la trascrizione di: Acido grasso sintasi Malato deidrogenasi NADP-dip Acetil CoA carbossilasi Induce la trascrizione di glucosio 6P-DH 6-fosfogluconatoDH

Allungamento della catena Nei microsomi Nei mitocondri Nell’allungamento vengono Legati al CoA e non all’ACP Desaturazione della catena

Glicerolo 3P DH Glicerolo chinasi (solo fegato)

Pur essendo il fegato il sito di maggior sintesi di TAG, questi vengono allontanati con VLDL

VLDL e chilomicroni sono molto simili dal punto di vista delle apolipoproteine, anche le VLDL rilasciate dal fegato raggiungono tessuti extraepatici per rilasciare il contenuto di acidi grassi. Le RIMANENZE delle VLDL tornano al fegato per essere rimosse e vengono captate dagli epatociti grazie alla presenza della apoproteina E, divengono LDLmolto ricche in colesterolo e apo B-100. le LDL tornano in circolo per trasportare colesterolo. Le cellule legano le LDL proprio grazie a apo B-100. il colesterolo trasporatto dalle LDL viene captato e utilizzato dalle cellule che espengono il specifico recettore sulla superficie cellulare. Sia la sintesi del recettore che l’inibizione della sintesi endogena sono influenzati dal colesterolo trasportato da LDL: Le HDL hanno origine dal fegato e dall’intestino sono ricche di proteine e di colesterolo non esterificato, contengono l’enzima LCAT, (fosfatidilcolina) . plecitina colesterolo aciltransferasi che catalizza l’esterificazione del colesterolo Converte il colesterolo di chilomicroni e VLDL in estere che poi assume. Le HDL ricche di colesteroli arrivano al fegato dove esso viene convertito per es in sali biliari.di fatto la HDL fa da trasportatore di colesterolo dal fegato al tessuti e viceversa.

Composizione CM VLDL IDL LDL HDL Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-I Apoproteina Principale TG (85-90%) TG (60-70%) C (30%) C (50-60%) P (45-55%) Lipide C (20%) TG (30%) TG (8%) C (20%) VLDL rilasciate dal fegato raggiungono tessuti extraepatici per rilasciare il contenuto di acidi grassi. Le RIMANENZE delle VLDL tornano al fegato per essere rimosse e vengono captate dagli epatociti grazie alla presenza della apoproteina E, divengono LDLmolto ricche in colesterolo e apo B-100. le LDL tornano in circolo per trasportare colesterolo. Le cellule legano le LDL proprio grazie a apo B-100. il colesterolo trasporatto dalle LDL viene captato e utilizzato dalle cellule che espengono il specifico recettore sulla superficie cellulare. Sia la sintesi del recettore che l’inibizione della sintesi endogena sono influenzati dal colesterolo trasportato da LDL: Le HDL hanno origine dal fegato e dall’intestino sono ricche di proteine e di colesterolo non esterificato, contengono l’enzima LCAT, (fosfatidilcolina) . plecitina colesterolo aciltransferasi che catalizza l’esterificazione del colesterolo Converte il colesterolo di chilomicroni e VLDL in estere che poi assume. Le HDL ricche di colesteroli arrivano al fegato dove esso viene convertito per es in sali biliari.di fatto la HDL fa da trasportatore di colesterolo dal fegato al tessuti e viceversa. CM= chilomicroni TG= trigliceridi VLDL= very low density lipoprotein C= colesterolo IDL= intermediate density lipoprotein P= proteine LDL= low density lipoprotein HDL= high density lipoprotein

LDL Sono ciò che resta delle VLDL perduti molti dei Trigliceridi. Sono molto ricche di Colesterolo. Servono al trasporto del colesterolo dal centro alla periferia. Le LDL in eccesso vengono ricaptate dal fegato attraverso un recettore specifico e metabolizzate (solo il fegato può eliminare il colesterolo). Se la concentrazione eccede la capacità di captazione l’eccesso viene captato dai macrofagi che penetrano attraverso l’endotelio nella parete arteriosa e danno l’avvio al processo di aterosclerosi. al processo aterosclerotico