Terapia farmacologica del morbo di Parkinson

Morbo di Parkinson Quadro clinico Esordio insidioso Decorso cronico progressivo Sintomi principali: tremore, rigidità, bradicinesia, alterazione della postura e della deambulazione Sintomi secondari: disturbi autonomici (ipotensione ortostatica, scialorrea, stipsi, sudorazione), sintomi cognitivi (demenza), sintomi affettivi (depressione)

Strategie terapeutiche nel morbo di Parkinson Trattamento sintomatico - farmacologico - chirurgico Terapia preventiva (neuroprotezione) - nessuna strategia terapeutica con efficacia certa

Trattamento sintomatico farmacologico

Terapia farmacologica nel morbo di Parkinson Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica - Levodopa + inibitori periferici della dopa-decarbossilasi - Agonisti recettoriali dopaminergici - Inibitori delle MAO-B - Inibitori delle catecol-O-metiltransferasi - Amantadina Farmaci anticolinergici

Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica

LEVODOPA Caratteristiche farmacologiche rapidamente assorbita dall’intestino tenue (duodeno e digiuno) emivita plasmatica 1-3 ore a livello periferico la levodopa viene metabolizzata ad opera della dopa-decarbossilasi con formazione di dopamina (che non passa la barriera ) e della COMT con formazione di 3-ossi-metildopa. I principali metaboliti nel SNC sono l’acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e l’acido omovanillico (HVA) solo una piccola frazione di levodopa (1-3%) penetra nel cervello in forma immodificata se somministrata con un inibitore periferico della dopa-decarbossilasi si avrà - prolungamento dell’emivita plasmatica - aumento della biodisponibilità - maggiore ingresso di levodopa nel SNC

Caratteristiche farmacocinetiche delle diverse formulazioni di L-dopa Formulazione Tmax (minuti) T1/2 (ore) Biodisponibilità (%) L-dopa L-dopa + IDD L-dopa + carbidopa CR L-dopa + benserazide HBS L-dopa metilestere (melevodopa) 30-60 30-120 120-180 120-240 20-60 0.6-0.9 1-3 4-5 6-8 0.2-0.6 99 70 60

LEVODOPA Effetti indesiderati (1) Gastrointestinali - nausea, vomito, anoressia Cardiovascolari - ipotensione posturale, tachicardia, aritmie Neurologici - discinesie Psichici - allucinazioni, delirio, confusione, ansia, irritabilità, euforia

LEVODOPA Effetti indesiderati (2) Fluttuazioni motorie - fenomeno del wearing off o acinesia di fine dose - fenomeno on-off - fenomeno del freezing Movimenti involontari - discinesie - distonie Trattamento fluttuazioni motorie e movimenti involontari: - aumento delle singole dosi o frazionamento della dose di L-dopa - formulazioni a lento rilascio - inibitori MAO-B - inibitori COMT - dopaminoagonisti

LEVODOPA Uso clinico efficace su tutti i sintomi ed in particolare sulla bradicinesia gli effetti benefici tendono a ridursi dopo 2-3 anni nel giro di 4-5 anni molti pazienti presentano discinesie e fluttuazioni motorie può essere necessaria l’associazione con dopaminoagonisti, inibitori MAO-B o inibitori COMT non arresta l’evoluzione del processo degenerativo

Stadi del declino della risposta alla levodopa Il paziente non avverte beneficio dopo le singole dosi Perdita di efficacia nel pomeriggio e difficoltà a girarsi nel letto la notte Acinesia al risveglio talora con distonia del piede Fluttuazioni di tipo prevedibile (“wearing-off”); durata dell’effetto più breve (da 12-24 ore a 4-5 ore poi 2-3); comparsa di discinesie nelle fasi di mobilità Fluttuazioni prevedibili (“on-off”) poi imprevedibili con “off” improvvisi, “no-on”, discinesie-distonie

AGONISTI DOPAMINERGICI Bromocriptina - agonista recettori D2 e debole antagonista recettori D1 Pergolide - agonista recettori D1 e D2 Cabergolina Apomorfina (per via sottocutanea) Pramipexolo Ropinorolo

Caratteristiche farmacocinetiche dei dopaminoagonisti Tmax (minuti) T1/2 (ore) Biodisponibilità (%) Ergolinici Bromocriptina Cabergolina Pergolide Non ergolinici Apomorfina Pramipexolo Ropinorolo 80 120-240 60-120 10 60-180 90 6 65 15-27 0.5 8-12 3-10 8 60 20 50

AGONISTI DOPAMINERGICI Effetti indesiderati Gastrointestinali Cardiovascolari Neurologici Psichici Ergotismo (fibrosi retroperitoneale e polmonare, valvulopatie cardiache) con i derivati dell’ergot bromocriptina, cabergolina e pergolide) Uso clinico Pazienti con malattia in fase avanzata Pazienti con fluttuazioni motorie In associazione alla levodopa utilizzando dosi inferiori

INIBITORI DELLE MAO-B Selegilina e Rasagilina inibitori selettivi della MAO-B che metabolizza la dopamina possibile azione neuroprotettiva: inibendo il metabolismo della dopamina riducono la formazione di radicali liberi effetti indesiderati: ansia, insonnia, sintomi gastrointestinali

INIBITORI DELLE COMT Entacapone Tolcapone - inibitore COMT periferico, selettivo e reversibile - aumenta l’emivita plasmatica della L-dopa - riduce la formazione di 3-ossi-metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica - somministrato in associazione a L-dopa Tolcapone - rischio di epatotossicità

Ottimizzazione della farmacocinetica della levodopa + IDD con entacapone Inibizione duplice DDC e COMT - Aumento emivita plasmatica levodopa - Prolungamento dell’effetto di ogni dose del 10-20%

AMANTADINA favorisce il rilascio di dopamina e ne blocca la ricaptazione meno potente della levodopa e con effetto di minore durata effetti indesiderati: disturbi psichici, “livedo reticularis”, edema

Farmaci anticolinergici

ANTICOLINERGICI Biperiden, Orfenadrina, Triesifenidile - utilizzati soprattutto nei primi stadi della malattia, efficaci sul tremore e sulla scialorrea - utilizzati nella sindrome parkinsoniana indotta da neurolettici - sconsigliati negli anziani, presentano effetti collaterali di tipo anticolinergico a livello centrale e periferico

Principi di terapia farmacologica del M. di Parkinson

Quando iniziare la terapia farmacologica? Basato su: Problemi nel rendimento lavorativo Capacità di vita familiare, sociale e finanziaria Capacità di gestire le attività quotidiane Disturbi di equilibrio e deambulazione

Trattamento iniziale della malattia di Parkinson Vantaggi dei Dopaminoagonisti Lunga emivita e conseguente stimolazione dopaminergica continua Minore frequenza di discinesie/fluttuazioni motorie Possibili effetti neuroprotettivi Vantaggi di Levodopa + IDD Maggiore efficacia sui sintomi motori Rapido raggiungimento di una dose efficace Minore frequenza di sonnolenza e allucinazioni Minore costo

Trattamento iniziale della malattia di Parkinson M. di Parkinson ad esordio precoce (<50 anni) Monoterapia con dopaminoagonisti Associazione precoce di L-dopa a basso dosaggio con dopaminoagonisti In presenza di tremore resistente alla terapia possibile uso di anticolinergici M. di Parkinson (50-70 anni) Monoterapia con L-dopa (basso dosaggio) Associazione L-dopa/dopaminoagonisti M. di Parkinson (>70 anni) Monoterapia con L-dopa

Strategie terapeutiche nella malattia di Parkinson avanzata Stimolazione dopaminergica continua Levodopa - Formulazioni rapide (melevodopa) o ritardo - Inibitori COMT - Infusione duodenale continua Dopaminoagonisti - Agonisti a lunga emivita: cabergolina, pramipexolo, ropinorolo - Apomorfina (infusione continua sottocute)

Perfusione continua di L-dopa nel duodeno attraverso una gastrotomia percutanea mediante una pompa portatile Miglioramento notevole delle fluttuazioni motorie e delle discinesie Trattamento molto costoso da riservare a pazienti selezionati

Indicazioni alla terapia infusionale sottocute continua con apomorfina Pz. con fluttuazioni/discinesie e con scarso controllo con terapia orale Elevata motivazione Supporto familiare o del caregiver Pz. candidati alla terapia chirurgica

Trattamento sintomatico chirurgico

Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson neurochirurgia stereotassica: talamotomia, pallidotomia stimolazione elettrica profonda trapianto di cellule nervose

Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson Quando è indicato? In fase avanzata di malattia quando la terapia medica non è più in grado di controllare le complicanze motorie in modo accettabile Quando non vi è alcun dubbio sulla diagnosi di m. di Parkinson idiopatica Pazienti in buone condizioni generali, di età non avanzata (<70 anni) e motivati

Terapia preventiva neuroprotezione

TERAPIA NEUROPROTETTIVA Neuroprotezione Intervento terapeutico finalizzato a rallentare o a bloccare la progressione della degenerazione neuronale, che non necessariamente rimuove le cause della malattia, ma interviene sui meccanismi patogenetici della morte neuronale, modificando la storia naturale della malattia

Farmaci proposti per la terapia neuroprotettiva della M. di Parkinson Dopaminoagonisti Inibitori MAO-B (Selegilina e Rasagilina) Fattori neurotrofici (GDNF) Vitamina E

Effetto neuroprotettivo dei dopaminoagonisti Evidenze precliniche Riducono il release ed il turnover della dopamina attraverso l’attivazione dell’autorecettore dopaminergico e quindi la formazione di radicali liberi Diretto effetto di scavenging dei radicali liberi con soppressione della perossidazione lipidica

Azione neuroprotettiva degli inibitori delle MAO-B Formazione di radicali liberi