Teoria dei giochi e centralità in un network Pavia, 6 Maggio 2014 Almo Collegio Borromeo Teoria dei giochi e centralità in un network Giulia Cesari Politecnico di Milano Université Paris Dauphine giulia.cesari@polimi.it

Il gruppo {gene2, gene3} è vincente due volte su tre; Il gruppo {gene1, gene2} è vincente una volta su tre Così via per tutti i possibili gruppi… Array1 Array2 Array3 gene3 gene2 gene1 1 array1 array2 array3 …

Esempio: g1 1 g2 1 1 g3 1 1 Shg1=1/6 Shg2=1/3 Shg3=1/2 A questa matrice corrisponde il microarray game <{g1,g2,g3},v> tale che v()=v({g1})=v({g2})=0 v({g1,g3})=v({g1,g2})=v({g3})=1/3 v({g2,g3})=2/3 v({g1,g2,g3})=1. Array1 Array2 Array3 g1 1 g2 1 1 g3 1 1 Il valore Shapley è: Shg1=1/6 Shg2=1/3 Shg3=1/2

Il valore Shapley come indice di rilevanza di geni Perché possiamo usare il valore Shapley in questo contesto? Approccio assiomatico: giustifichiamo l’uso del valore Shapley attraverso alcune proprietà che esso soddisfa Proprietà con interpretazione biologica Come possiamo calcolare il valore Shapley di miglialia di geni? Decomposizione del microarray game tramite giochi di unanimità

Partnership di geni 1 g3 g2 g1 a3 a2 a1 Esempio Un gruppo di geni S tale che non esiste un sottoinsieme proprio () di S in grado di contribuire al cambiamento del valore del gruppo esterno ad S. 1 g3 g2 g1 a3 a2 a1 Esempio Questi due insieme sono partnership di geni nel gioco di microarray corrispondente

Assiomi per il valore Shapley sui microarray games Proprietà 2: Equal Splitting (ES) Tutti gli esperimenti devono essere considerati ugualmente affidabili e quindi avere lo stesso peso nel calcolo del potere dei geni. Proprietà 1: Gene Nullo (NG) Un indice di rilevanza deve attribuire rilevanza nulla ai geni che non sono mai anormalmente espressi nelle cellule malate. Proprietà 3: Monotonia delle Partnership (PM) Se si hanno due partnerships di geni S e T, con |T||S| e che siano disgiunte (ST=), equivalenti v(S)=v(T) ed esaustive (v(ST)=v(N)), i geni nella partnership meno numerosa S devono ricevere più rilevanza di quelli in T.

Proprietà 5: Fattibilità di partnership (PF) Il valore totale di rilevanza ricevuta da una partnership S dovrebbe essere non superiore a v(N) Proprietà 4: Razionalità di partnership (PR) Il valore totale di rilevanza ricevuta da una partnership S dovrebbe essere non inferiore a v(S) Teorema (Moretti, Patrone, Bonassi (2007)): Il valore Shapley è l’unico indice che soddisfa le proprietà NP, ES, PM, PR, PF sulla classe dei giochi di microarray. Rilevanza

microarray game: definizione formale

Calcolo del valore Shapley sui microarray games

Esercizio: sample1 sample2 sample3 sample4 gene1 1 gene2 gene3 gene4 gene5 gene6 gene7 gene8 gene9 gene10 Calcolare il valore Shapley del gioco di microarray associato a questa tabella. La coalizione {gene2, gene3, gene 4} è una partnership? La coalizione {gene2, gene 8} è una partnership?

Teoria dei giochi & network 11

Network di comunicazione Un gioco cooperativo descrive una situazione in cui tutti i giocatori possono liberamente interagire tra loro tutte le coalizioni sono ammissibil Facciamo cadere questa ipotesi: introduciamo una restrizione sulle possibilità di interazione tra i giocatori Come possiamo rappresentare questa restrizione delle coalizioni di giocatori? attraverso un network

Network Esempio: (N,E) con N={1,2,3,4,5,6,7}

Situazione di comunicazione ( communication situation ) E’ una terna (N,v,Γ): (N,v) è un gioco di coalizione: rappresenta le possibilità “economiche” delle coalizioni Γ=(N,E) è un network di comunicazione: rappresenta le restrizioni di comunicazione tra i giocatori

Situazione di comunicazione (Myerson 1977) Il gioco ristretto al grafo (N,vΓ) è definito da per ogni S2N\{}. Ricordiamo che: è l’insieme delle componenti connesse in , dove è il grafo indotto (N,ES), con ES insieme dei link in S. 15

Grafo(N,E): N={1,2,…,8}, E={{1,2},{2,4},{4,5},{4,7},{3,4},{6,7},{7,8}} S 1 2 3 4 5 6 7 8 ={{2},{5},{6,7}}

Esempio Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni. Il network di comunicazione è: 2 1 3 Allora, vΓ(1,2,3)=1, e vΓ (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni.

Soluzioni per le situazioni di comunicazione Myerson (1977) è stato il primo a studiare soluzioni per le situazioni di comunicazione. Una soluzione Ψ è una mappa definita per ogni situazione di comunicazione (N,v,Γ) a valori in ℝN. Proprietà 1 Component Efficiency (CE) Per ogni situazione di comunicazione (N,v,Γ) e C  CΓs vale che: iC Ψi(N,v,L) = v(C). La proprietà 1 è una condizione di “efficienza” che si suppone valida solo per le coalizioni I cui giocatori sono in grado di comunicare tra loro e non sono connessi ad altri giocatori. (componenti connesse massimali)

Soluzioni per le situazioni di comunicazione (2) Proprietà 2 Fairness (F) Per ogni situazione di comunicazione (N,v,Γ) e per ogni {i,j}  E vale che Ψi(N,v,Γ) −Ψi(N,v,Γ\{{i, j}}) = Ψj(N,v,Γ)− Ψj(N,v,Γ\{{i, j }}). La proprietà 2 dice che due giocatori dovrebbero ottenere lo stesso guadagno (o perdita), quando si aggiunge (o si elimina) un link diretto tra di loro.

Il valore Myerson Teorema (Myerson (1977)) Esiste un’unica soluzione (N,v,Γ) che soddisfi CE e F sulla classe delle situazioni di comunicazione. Inoltre, (N,v,Γ)= (vΓ) dove (vΓ) è il valore Shapley del gioco ristretto al grafo vΓ.

Esempio Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni. Il network di comunicazione è: 2 1 3 Allora, vΓ(1,2,3)=1, e vΓ (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni. (v)=(1/2,0,1/2) e (N,v,Γ)= (vL)=(1/3,1/3,1/3).

Tornando ai geni… Un gioco cooperativo descrive una situazione in cui tutti i giocatori possono liberamente interagire tra loro tutte le coalizioni sono ammissibili Facciamo cadere questa ipotesi: introduciamo una restrizione sulle possibilità di interazione tra i giocatori Qual è il significato di imporre una restrizione sulle possibilità di interazione tra geni? Quali informazioni ci fornisce un network di geni al fine di individuare geni rilevanti all’interno di un contesto biologico?

… network biologici I meccanismi di interazione tra geni, RNA e proteine sono molto complessi e oggetto di grande interesse nel campo della ricerca biomedica e epidemiologica. Tali meccanismi sono descritti da reti di regolazione genica: gene regulatory network o gene regulatory pathway. La ricostruzione dei meccanismi di regolazione a livello cellulare sulla base dei dati di espressione genica è fondamentale per la comprensione delle funzioni di geni nella determinazione di una certa condizione biologica di interesse, come l’insorgere di una malattia genetica. L’interpretazione dell’interazione tra geni all’interno di network biologici rende dunque necessaria l’individuazione di misure dell’importanza di geni all’interno di tali network.

Centralità di geni in un network biolgico Diversi approcci sono stati proposti per l’identificazione di geni ‘centrali’ all’interno di pathway biolgici. I network di coespressione di geni (gene co-expression network), sono sempre più usati per studiare il ruolo di geni e proteine all’interno dei meccanismi di regolazione che avvengono a livello cellulare.

Rilevanza di geni in un network biolgico

Jeong, Mason, Barabasi, Oltvai Jeong, Mason, Barabasi, Oltvai. Lethality and centrality in protein networks. Nature 2001;411:41-42. Forte correlazione positiva tra il grado del gene/proteina e la sua letalità (Jeong et al. Nature 2001; Provero [arXiv:cond- mat/0207345], 2002; Carlson, BMC Genomics, 2006).

Centralità in un network biologico Cosa si intende con centralità in un network? Quali sono possibili misure di centralità di geni in un network biologico?

Social network

Social network Un social network è una struttura sociale fatta di nodi (generalmente rappresentano individui o organizzazioni) che sono messi in relazione a coppie a rappresentare una o più tipologie di interdipendenza, come Valori, ideali, scambi finanziari, amicizia, antipatia, conflitto, parentela, commercio … La struttura che ne risulta può essere rappresentata mediante un grafo

Il corpus teorico e i modelli usati per lo studio delle reti sociali sono compresi nella cosiddetta social network analysis La ricerca condotta nell'ambito di diversi approcci disciplinari ha evidenziato come le reti sociali operino a più livelli (dalle famiglie alle comunità nazionali) e svolgano un ruolo cruciale nel determinare le modalità di risoluzione di problemi e i sistemi di gestione delle organizzazioni, nonché le possibilità dei singoli individui di raggiungere i propri obiettivi La metafora dei social network è stata utilizzata per più di un secolo per rappresentare insiemi di complesse interrelazioni tra i membri di un sistema sociale su varie scale, da quelle interpersonali a quelle internazionali

Analisi dei social network Lo studio dei network sociali si è trasformata dall’essere una suggestiva metafora per diventare un approccio analitico vero proprio, con i suoi enunciati teorici, metodi di ricerca specifici e ricercatori specializzati. Vengono utilizzati in diversi settori della scienza applicata: antropologia, biologia, studi di comunicazione, economia, geografia, informatica, organizzazione, psicologia sociale e socio-linguistica.

Metodi di misura nei social networks Hanno lo scopo di studiare diverse proprietà: Centralità, coesione … Coefficienti di clustering ('cliquishness‘) … Coefficienti strutturali … CENTRALITÀ: indicazione del potere sociale dei nodi basato sulla loro capacità di rendere “connesso” il network

La centralità cerca di misurare l’importanza di un vertice Centralità  grado: “quanti nodi sono conessi a me?” Centralità  vicinanza: “quanto vicino sono a tutti gli altri nodi?” Centralità  intermediazione: “quanti nodi hanno bisogno di me come intermediario nelle loro comunicazioni?”

Primi studi sulla centralità L’idea di centralità applicata alla comunicazione tra individui fu introdotta dallo studioso di psicosociologia americano Bavelas nel 1948. Studi riguardante la comunicazione in piccoli gruppi di individui: ipotesi di relazione tra centralità strutturale e influenza all’interno di processi di gruppo. Le ricerche evidenziarono legame tra centralità e efficienza del gruppo in processi di problem-solving, percezione della leadership e personale soddisfazione dei partecipanti al gruppo

Freeman “Centrality in social networks: conceptual clarification.” Il sociologo L. Freeman scrive, nel 1979: “L'idea di centralità è viva ed è stata mobilitata in una varietà di applicazioni sempre più ampia. Tutti concordano, a quanto pare, sul fatto che la centralità sia un importante attributo della struttura di un network sociale. Tutti convengono sul fatto che essa sia fortemente legata ad altre importanti proprietà e processi all'interno di un gruppo. Ma qui il consenso finisce. Non vi è sicuramente accordo su cosa sia esattamente la centralità o sulle sue radici concettuali, e vi è poco consenso sulle corrette procedure per la sua misurazione.”

Centralità in un network: misure classiche Tutte le misure di centralità attribuiscono centralità massima al fulcro di una stella (hub).

Cos’è che rende unica la posizione di i? Possiede il massimo grado possibile Giace sul massimo numero di geodetiche che collegano gli altri vertici Si trova alla minima distanza da tutti gli altri vertici

Cos’è che rende centrale un individuo i in un dato network? Può comunicare con molti altri nodi Vi sono molti altri nodi che necessitano di i come intermediario nelle loro comunicazioni È vicino a molti altri nodi

Misure di centralità Può comunicare con molti altri nodi Degree centrality

Misure di centralità Vi sono molti altri nodi che necessitano di i come intermediario nelle loro comunicazioni Betweeness centrality

Misure di centralità È vicino a molti altri nodi Closeness centrality

Degree centrality Quanti nodi sono connessi a me? (Shaw, 1954, and Nieminen, 1974) Degree centrality Quanti nodi sono connessi a me? [5] [4] [3]

Closeness centrality Quanto vicino sono a tutti gli altri nodi? (Beauchamp, 1965 and Sabidussi, 1966) (Beauchamp, 1965 and Sabidussi, 1966) Closeness centrality Quanto vicino sono a tutti gli altri nodi? [44] [33] [27]

Un esempio: misure di centralità

Misure di centralità classiche Le misure di centralità classiche assegnano ad ogni nodo di un network un valore che corrisponde in qualche modo all’importanza di tale nodo per l’applicazione in esame. Esempio: nella progettazione di un network di infrastrutture che sia il meno possibile vulnerabile al guasto di un nodo, una misura di centralità classica potrebbe assegnare un valore ad ogni nodo in modo proporzionale ai danni conseguenti dal suo guasto.

Misure di centralità classiche: limitazioni Poiché i nodi vengono valutati separatamente, vi è l’assunzione implicita che i guasti dei nodi avvengano indipendentemente gli uni dagli altri. Di conseguenza, fenomeni comuni come i guasti di nodi a cascata sfuggono ad una tale analisi. Considerando solamente il guasto di nodi singoli, si ignorano situazioni più realistiche in cui diversi nodi possono venire meno contemporaneamente

Misure di centralità classiche: limitazioni

Misure di centralità classiche: limitazioni Le misure di centralità classiche possono rivelarsi inefficaci nel riflettere il ruolo delle coppie di nodi o più in generale di sottoinsiemi di nodi

Misure di centralità classiche: limitazioni Misure di centralità classiche non sono in grado di riconoscere che in molte applicazioni reali non è sufficiente considerare i nodi come entità a sé stanti. Un requisito importante consiste nella comprensione dell’importanza di ciascun nodo in termini della sua utilità congiunta con altri nodi.

Toeria dei giochi e centralità in un network Idea di base: definire un gioco cooperativo in cui i giocatori siano i nodi del network in esame. Indice di potere di un nodo come misura di centralità, in quanto rappresenta il contributo marginale atteso di ogni nodo ad ogni possibile combinazione di altri nodi.

Teoria dei giochi e centralità in un network sociale La centralità di un individuo viene misurata come variazione di potere dovuta alla struttura sociale a cui appartiene (i.e. alla restrizione delle possibilità di comunicazione). In effetti è basato su un network sociale e sui “giochi ristretti al grafo” (Myerson (1977), Slikker (2001))

Centralità  i(v, E) = i(vΓ) - i(v) (N,E) è un grafo che rappresenta un social network (N,v) è un gioco di coalizione dato a priori Si definisce un gioco ristretto al grafo vΓ (Myerson (1977)) i(v, E) = i(vΓ) - i(v) Rappresenta l’incremento (o decremento) del potere del giocatore i dovuto alla sua posizione nel grafo.  soddisfa proprietà interessanti relative al contesto della centralità per social network …

Desiderata for centrality measures: Centrality of a node in a disconnected graph should coincide with the centrality of that node in the connected sub-graph to which it belongs Isolated nodes should have minimal centrality If the graph is a chain, centrality should increase from the end node to the median node Of all connected graphs with n nodes, the minimal centrality should be attained by the end nodes in a chain Of all graphs with n nodes, the maximal centrality should be attained by the hub of a star Removing and edge should decrease (or at least, not increase) the centrality of both nodes incident on that edge Any measure of centrality should be symmetric, i.e. if p is a permutation of N which preserves the graph, then a node i should have the same centrality as node p(i)

Esempio Se (N,v) è tale che v(S)=1 per ogni S sottoinsieme non vuoto di N, vΓ (S)=| | 1 2 3 4 ({1,2,3,4},E)

S v {1} 1 {2} {3} {4} {1,2} {1,3} {1,4} {2,3} {2,4} {3,4} {1,2,3} {2,3,4} {1,3,4} {1,2,4} {1,2,3,4} vΓ (v) (vΓ ) 1 ¼ ½ -½ 2 3  ¼ -3/4 1 2 3 4 ({1,2,3,4},E)

Biologia e network Diversi modelli basati su network sono utilizzati in biologia molecolare, protein interaction networks gene regulatory networks gene co-expression networks … La struttura di un network può essere rappresentata in maniera formale attraverso un grafo G = (V,E) L’insieme dei nodi contiene I geni: V = {xgene, ygene, zgene,…} L’insieme dei lati contiene interazioni. xgene ygene zgene

Co-expression network games Un livello di indagine dell’interazione tra geni più accurato , in quanto il modello tiene conto delle interazioni tra coppie di geni e non dei livelli di espressione dei singoli geni, come nell’approccio con I microarray games. Integrazione all’interno del modello della conoscenza a priori di alcuni geni che rivestono un ruolo chiave all’interno di un certo processo biologico in esame.

Steps for constructing a co-expression network Overview: gene co-expression network analysis Steps for constructing a co-expression network Dati di espressione genica da microarray Misure di concordanza dell’espressione genica mediante correlazione di Pearson Matrice di correlazione di Pearson La matrice di correlazione di Pearson può essere dicotomizzata per giungere a una matrice delle adiacenze  grafo non pesato

Genes interaction and centrality Classical centrality measures are appropriate under the assumption that nodes failures occur independently... …and the system is sensible to the failure of each single node. On the contrary, in biological complex networks, assuming that the failure of the nodes (genes/ proteins) is independent is not realistic and the consequence on the system can be appreciated only if many nodes fail.

Co-expression network games Use a co-expression network (N,E) as a communication network The set N of players is the set of genes studied Links in E are co-expression relations What is an a priori game (N,v)?

a priori game (N,v): the worth v(S) of a coalition of genes in S is the number of key genes that S correlate, independently* from genes in N-S. 1 2 3 Genes-players S v {1} 1 {2} {3} {1,2} {1,3} 3 {2,3} {1,2,3} (v) 1.5 Key genes * Means that v(S) is the number of key genes connected to S and not connected to gene-players out of S

Communication network: a co-expression network from experimental data ({1,2,3},E) Genes-players A priori game Graph-restricted game S v {1} 1 {2} {3} {1,2} {1,3} 3 {2,3} {1,2,3} (v) 1.5 S vΓ {1} 1 {2} {3} {1,2} {1,3} 2 {2,3} {1,2,3} 3 (vΓ ) 4/3 1/3  -1/6 1/3

Esercizio: Calcolare la degree centrality e la misura di centralità  dei nodi nel network in figura, dove a,b e c sono i geni chiave.

Grazie per l’attenzione!