I farmaci biologici nei soggetti anziani con AR R. Gorla e M. Filippini Reumatologia Spedali Civili/ Università - Brescia L’esperienza della Reumatologia degli Spedali Civili di Brescia sull’impiego dei farmaci biologici nei soggetti con oltre 65 anni affetti da Artrite Reumatoide. Due domande fondamentali a cui rispondere: Sono efficaci? Sono ben tollerati?

Premessa (1) Circa un terzo dei pazienti hanno esordio di AR dopo i 60 anni, e la prevalenza incrementa con l’aumento dell’età nell’ottava decade L’artrite Reumatoide negli anziani, comparata con quella dei pazienti più giovani, sembra essere: più aggressiva con più severo decorso del danno anatomico radiologico con un maggiore declino della capacità funzionale Molti malati di Artrite Reumatoide (AR) sono anziani. L’AR esordisce dopo 60 anni in un terzo dei malati e, per la cronicità della malattia, divengono anziani molti malati con AR esordita in età adulta. Negli anziani l’AR è spesso più aggressiva e disabilitante.

Premessa (2) Negli anziani il dolore e la tumefazione articolare Riduce la mobilità e la performance delle attività di vita quotidiane risultando in difficoltà nel self-care Diminuendo l’indipendenza Riducendo il coinvolgimento in famiglia, nel lavoro, e nel ruolo sociale L’infiammazione articolare negli anziani provoca una maggiore disabilità che non nei giovani. Ne consegue importante riduzione dell’indipendenza. L’AR è la maggior causa di disabilità e ospedalizzazione nella popolazione anziana

Premessa (3) I pazienti anziani sono maggiormente portatori di malattie concomitanti, compresi tumori e malattie cardiovascolari … e sono maggiormente suscettibili a sviluppare infezioni e mortalità da infezione Negli anziani sono più frequenti altre patologie, quali le infezioni, i tumori, le malattie cardiache, ecc. Le infezioni possono essere gravi e complicate.

AR: la terapia nei pazienti anziani Nonostante l’elevata prevalenza dell’AR negli anziani, i pazienti con oltre 65 anni sono rappresentati in numero inadeguato nei trials clinici Una elevata percentuale di sospensioni, dovute a tossicità, è stata osservata nei pazienti con oltre 65 anni in una analisi retrospettiva con DMARDs (sali d’oro, D-penicillamina, azatioprina e methotrexate) L’effetto dei farmaci negli anziani è meno noto perché questi vengono spesso esclusi dalle sperimentazioni cliniche. E’ noto che gli anziani tollerano meno, e devono sospendere spesso, i farmaci anti reumatici.

Considerate le premesse i soggetti anziani non sembrerebbero essere i migliori candidati all’impiego di immunodepressori quali i biologici anti TNF Scarsi i dati dalla letteratura, ma ... Per quanto detto (specie per le infezioni) gli anziani non sembrano essere i migliori candidati alle terapie con farmaci biologici anti-TNF.

Non differenze nella risposta clinica J Rheum 2003; 30: 691-6 Non differenze nella risposta clinica Sono pochi i dati riportati in letteratura, tuttavia alcuni studi sembrano dimostrare che i farmaci biologici per l’AR sono egualmente sicuri e tollerati negli anziani e nei giovani. Non differenze nella sicurezza

Criteri di Inclusione: Efficacia e sicurezza di impiego dei farmaci biologici anti TNF in AR presso il Centro di Brescia Criteri di Inclusione: STUDIO ANTARES 1. AR accertata criteri ARA 1987 2. Malattia attiva (DAS > 3.7) 3. Fallimento precedenti terapie con DMARDs in associazione (MTX ≥ 15 mg/sett.) 4. Screening per TBC latente Farmaci: 1. Remicade 3 - 5 mg/Kg e.v. 0 - 15g - 45 g - ogni 2 mesi 2. Enbrel 25 mg x 2/sett. s.c. 3. Humira 40 mg/2 sett s.c. Parametri: Ogni 2 mesi: VASdol, VASpz, VASmed, GH, MS, DAS28, DAS44, SDAI, HAQ, laboratorio (VES - PCR - …) Monitoraggio sicurezza: costante Abbiamo analizzato la nostra intera casistica di soggetti affetti da AR e sottoposti ai farmaci biologici anti TNF negli ultimi 6 anni. Abbiamo curato con questi farmaci i soggetti con AR attiva e resistente ai convenzionali anti-reumatici. Abbiamo valutato ogni due mesi l’efficacia e la tollerabilità. Centro Artriti bresciareumatologia

CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE BASALI DEI PAZIENTI IN STUDIO Tutti (295) ETA’<65 (190) ETA’≥65 (105) M/F 56 / 239 40 / 150 16 / 89 ETA’ 58 (17-83) 51 (17 – 64) 72 (65 – 83) DURATA MALATTIA (anni) 10 (1 – 31) 9 (1 – 29) * 12 (1 – 31) * PRECEDENTI DMARDs 4 (1 – 7) 5 (3 – 6) DURATA TERAPIA (mesi) 27,5 25,8 * 30,5 * PAZIENTI IN INFLIXIMAB 137 (46,44%) 86 (45,26%) 51 (48,57%) PAZIENTI IN ETANERCEPT 95 (32,2%) 62 (32,64%) 33 (31,43%) PAZIENTI IN ADALIMUMAB 63 (21,36%) 42 (22,1%) 21 (20%) Abbiamo confrontato le caratteristiche dei pazienti con oltre 65 anni (105 pazienti) con quelle dei malati più giovani (190 soggetti). I 3 farmaci biologici sono stati impiegati in analoga proporzione nei due gruppi. Gli anziani presentavano una artrite di maggiore durata (12 anni in media) e hanno assunto questi farmaci per un periodo maggiore (30,5 mesi in media). * P < 0.05

CONFRONTO SUI PRINCIPALI PARAMETRI DI ATTIVITA’ DI MALATTIA AL TEMPO 0 16<ETA’<65 ETA’≥65 p DI STUDENT DAS28 BASALE 5,87 + 1,11 6,4 + 0,97 0,0000548 * DAS44 BASALE 4,01 + 0,91 4,42 + 0,88 0,000267 * SDAI BASALE 35,37 + 15,36 41,19 + 15,05 0,001893 * PCR BASALE (mg/dl) 24,73 + 32,1 32,6 + 30,95 0,043745 * HAQ BASALE 1,37 + 0,62 1,7 + 0,8 0,000274 * L’artrite, misurata con gli indici compositi DAS e SDAI, era significativamente più attiva nel gruppo degli anziani. L’infiammazione (PCR) era maggiore negli anziani. La disabilità (HAQ) significativamente maggiore negli anziani. * P < 0.05

SIEROPOSITIVITA’ AUTOANTICORPALE NEI DUE GRUPPI IN STUDIO   16<ETA’<65 ETA’≥65 2 FR + 129/190 (68%) 75/105 (71%) ns ANA + (>1:80) 51/190 (27%) 20/105 (19%) Ab anti-CL + 8/190 (4%) 4/105 (4%) La presenza nel siero del fattore reumatoide e di altri auto-anticorpi (ANA e anti-cardiolipina) non era differente nei due gruppi.

La tollerabilità E la tossicità di questi farmaci?

CAUSE DI SOSPENSIONE Inefficacia 12/105 (11,42%) 39/190 (20,52%) età≥65 16<età<65 2 Inefficacia 12/105 (11,42%) 39/190 (20,52%) 0,0691 Reazioni infusionali 8/105 (7,61%) 16/190 (8,42%) 0,9850 Autoimmunita’ 2/105 (1,90%) 4/190 (2,10%) 1 Neoplasie 4/105 (3,80%) 1/190 (0,52%) 0,1051 Infezioni 6/105 (5,71%) 7/190 (3,68%) 0,6050 TBC 0/105 (0%) 2/190 (1,05%) 0,7536 profilassi TBC 23/105 (21,9%) 44/190 (23,15%) 0,9197 Cardiopatia 0,2398 Rialzo transaminasi 0,6004 Sospensioni volontarie 1/105 (0,95%) I motivi di sospensione di questi farmaci (compresi effetti collaterali gravi) nel corso di questi 6 anni, non sono stati significativamente diversi tra anziani e giovani. Maggiori infezioni e neoplasie, non fatali, negli anziani e maggiori reazioni infusionali nei giovani. Tre malati sono deceduti: due per infezioni gravi (gruppo giovani). Decessi Cerebrite infettiva sepsi IMA

EFFETTI COLLATERALI MINORI 2 IVU RECIDIVANTI 10/105 (9,52%) 8/190 (4,21%) 0,0706 INFEZIONI ALTE VIE AEREE 11/105 (10,47%) 0,0641 INFEZIONI BASSE VIE AEREE 5/105 (4,76%) 9/190 (4,73%) 1 INFEZIONI DENTARIE 2/105 (1,9%) 2/190 (1.05%) 0,9361 PIELONEFRITE 1/190 (0,52%) COLANGITE 1/105 (0,95%) 0,7631 ORTICARIA/PRURITO/RASH LESIONI CUTANEE (IMPETIGINE, ERISIPELA, DERMATITE, ASCESSO) 6/105 (5,71%) 4/190 (2,1%) 0,1922 HSV LABIALE RECIDIVANTE 3/105 (2,85%) 0,2578 ZOSTER 2/190 (1,05%) ULCERE CUTANEE DECLIVI DISTURBI GASTROINTESTINALI 3/190 (1,57%) 0,1044 EDEMI 0,2428 FEBBRE POST-INFUSIONE 5/190 (2,63%) MALESSERE POST-INFUSIONE Effetti collaterali minori sono stati frequenti e non hanno condizionato la sospensione della terapia e non sono stati statisticamente diversi tra i due gruppi. Negli anziani le infezioni urinarie e bronchiali erano più frequenti.

L’efficacia Quanto sono efficaci questi farmaci?

VARIAZIONE DEI PRINCIPALI INDICI DI ATTIVITA’ DI MALATTIA DURANTE IL FOLLOW-UP NEI DUE GRUPPI IN STUDIO DAS 44 Una soddisfacente riduzione della artrite si è osservata in entrambi i gruppi confrontati. SDAI

EFFICACIA DELLA TERAPIA BIOLOGICA ANTI-TNF DOPO 2 ANNI 16<età<65 età≥65 p DI STUDENT DAS28 2° ANNO 3,55 + 1,57 3,71 + 1,31 0,561 DAS44 2° ANNO 2,18 + 1,18 2,4 + 0,95 0,273 SDAI 2° ANNO 11,66 + 11,89 13,94 + 11,56 0,293 PCR 2° ANNO (mg/dl) 6,67 + 9,3 14,41 + 19,16 0,0037 * HAQ 2° ANNO 0,66 + 0,54 1,207 + 0,79 0,00001216 * Dpo due anni di terapia il beneficio di questi farmaci veniva mantenuto. Abbiamo rilevato che la disabilità rimaneva maggiore negli anziani.

MINORE RIDUZIONE DEL GRADO DI DISABILITA’ NEGLI ANZIANI HAQ * P < .0001 * Mentre i soggetti giovani recuperavano capacità funzionale, gli anziani, nonostante notevole miglioramento dell’artrite, rimanevano significativamente più disabili. Ciò poteva essere spiegato da una maggiore disabilità e durata di malattia già presenti all’inizio della terapia? Ricordando… maggiore durata di malattia, maggiore disabilità basale, maggiore attività di malattia

Per comprendere meglio Gruppo A: 39 Pazienti Programma educazionale domiciliare con esercizi di rinforzo muscolare della mano e norme di economia articolare Gruppo B: 18 Pazienti Controllo Gruppo C: 16 Pazienti Continuazione del programma educazionale domiciliare Monitoraggio di 1 anno Monitoraggio di 6 mesi 57 Pazienti Infliximab Abbiamo quindi sottoposto alcuni pazienti a programmi educazionali di esercizio, svolto a domicilio, per il recupero di forza delle mani. Abbiamo confrontato il recupero della disabilità di questi con un gruppo di pazienti non sottoposti al programma di rinforzo. Gruppo D: 12 Pazienti Controllo

La disabilità maggior responsabile dei costi dell’AR - 0,75 - 0,25 Costi diretti ($) Costi diretti ($) Maggiore è la disabilità, maggiore sono i costi diretti ed indiretti che la società e il paziente devono sopportare. Dopo 6 mesi di esercizio domiciliare si osservava un maggiore recupero funzionale dei pazienti, con riduzione della disabilità (HAQ). Con i farmaci avevano recuperato 0.75 punti HAQ e con gli esercizi un ulteriore 0.25 punti. Fries JF. Ann Rheum Dis. 1999;58 (suppl 1):I86-I89

Conclusioni I pazienti anziani della nostra casistica presentavano, rispetto ai giovani, una AR di maggiore durata più attiva più disabilitante E l’esposizione ai farmaci biologici è stata di maggiore durata

Conclusioni La risposta clinica ai biologici anti-TNF è stata soddisfacente in entrambi i gruppi senza differenze sulla tollerabilità Negli anziani abbiamo osservato un minor recupero della capacità funzionale, ma programmi riabilitativi, anche educazionali svolti a domicilio, possono determinare un miglior recupero funzionale L’età non sembra rappresentare un elemento limitante alla terapia con anti-TNF Una accurata selezione dei malati da trattare e un attento monitoraggio al follow-up sono da perseguire Possiamo concludere che i farmaci anti-TNFa nei soggetti anziani sono parimenti efficaci e tollerati. Una volta raggiunta una soddisfacente riduzione dell’artrite è necessario applicare intensi programmi di fisiokinesiterapia e, se necessario, interventi di chirurgia ortopedica per la correzione e il recupero della disabilità.