Istituto Nazionale Tumori Regina Elena IRCCS, Roma L’impiego di nab-paclitaxel nel trattamento terapeutico del carcinoma del pancreas metastatico Vanja Vaccaro Istituto Nazionale Tumori Regina Elena IRCCS, Roma

Completed clinical studies of nab-paclitaxel in advanced/metastatic pancreatic cancer Study design Treatment No. of pts Study endpoints Phase I/II study of paclitaxel albumin + gemcitabine as 1st-line treatment for patients with metastatic pancreatic cancer3 Phase I: gemcitabine 1000 mg/m2 followed by paclitaxel albumin 100, 125 or 150 mg/m2 QW 3/4 Phase II: treatment at MTD 67 Phase I: MTD + DLTs Phase II: Safety, efficacy Other: PET scan response, CA 19-9 and SPARC levels in relation to efficacy Phase II, open-label study in patients with advanced, unresectable or metastatic pancreatic cancer who failed first-line treatment with gemcitabine-based therapy1 Paclitaxel albumin 100 mg/m2 QW 3/4 19 Primary: OS rate at 6 mo Secondary: RR, PFS, safety Other: SPARC expression on pretreatment samples, CA 19-9 at baselines and every 2 cycles Phase I dose escalation study in patients with advanced, unresectable or metastatic pancreatic cancer2 Cohort A: paclitaxel albumin 100 mg/m2 QW 3/4 + vandetanib 100-300 mg QD Cohort B: paclitaxel albumin 260 mg/m2 Q3W + vandetanib 100,-300 mg QD 29 Primary: MTD of vandetanib in combination with paclitaxel albumin Secondary: Safety, preliminary antitumour activity Hosein et al. AmJClinOncol, 2012; 2. El-Khoueiry et al. ASCO 2011 (abstract 4124); 3. Von Hoff et al. J Clin Oncol 2011.

Hosein et al. AmJClinOncol, 2012 A Phase II Trial of nab‐Paclitaxel in Patients With Advanced Pancreatic Cancer Who Have Progressed on Gemcitabine‐Based Therapy Study Design / Eligibility Criteria Single-institution phase II open-label trial Treatment: nab-P 100 mg/m2 IV over 30 minutes on days 1, 8 and 15 of a 28-day cycle Contrast CT at baseline and every 2 cycles Age > 18 Locally advanced, unresectable or metastatic pancreatic ductal carcinoma ECOG PS 0-2 Good organ function Progressed within 6 months of gemcitabine Endpoints 6-month overall survival rate Response rate by RECIST criteria / Progression-free survival Safety and tolerability CA19-9 at baseline and every 2 cycles /SPARC immunohistochemistry (IHC) on available pre-treatment tumor specimens performed at a reference lab Hosein et al. AmJClinOncol, 2012

Paclitaxel albumin in patients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer: efficacy Timepoint, mo PFS, % (95% CI) OS, % (95% CI) 3 31.6 (12.9-52.2) 73.7 (47.9-88.1) 6 15.8 (3.9-34.9) 57.9 (33.2-76.3) 9 5.3 (0.4-21.4) 47.4 (24.4-67.3) 12 36.8 (16.5-57.5) Median 1.6 (1.5-3.4) 7.3 (2.8-15.8) Best response (RECIST) n (%) 95% CI PR 1 (5.3) 0.1-26 SD 6 (31.6) 12.6-56.6 Clinical benefit rate (PR+SD) 7 (36.8) 16.3-61.6 PD 12 (63.2) 38.4-83.7 Hosein et al. AmJClinOncol, 2012 37% of patients derived clinical benefit and 21% remained on therapy for 6 months, suggesting paclitaxel albumin is active in this setting

Paclitaxel albumin in patients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer: safety Event Grade 1/2, n (%) Grade 3/4, n (%) Haematological Neutropenia 8 (42.1) 5 (26.3) Anaemia 11 (57.9) 1 (10.5) Thrombocytopenia 1 (5.2) Neutropenic fever 2 (10.5) Non-haematological Fatigue 12 (63.1) Nausea Alopecia - Anorexia 9 (47.4) Hypocalcaemia 7 (36.8) Vomitting Neuropathy 3 (15.8) Hosein et al. AmJClinOncol, 2012 Paclitaxel albumin was well tolerated in this group of patients

Casistica IFO - Oncologia Medica A 5 pazienti adenocarcinoma del pancreas metastatico Pretrattati con Gemcitabina o Folfirinox Candidati a ricevere Abraxane in linee successive alla seconda M. Milella

Caso clinico -1 Donna, anni 60, no comorbidità Agosto 2010: diagnosi di adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato con infiltrazione vascolare Dal 18/09/10 trattata con Gemcitabina+Capecitabina; trattamento proseguito dal 24/09/10 solo con Gem per scarsa tollerabilità Dal 15/10/10 aggiunto Oxaliplatino, sospeso dopo 2 cicli, per scarsa tollerabilità prosegue solo con Gem TC t.b. del 19/11/10: SD

Caso clinico -1 Dicembre 2010: termoablazione della lesione pancreatica →buona risposta radiologica e riduzione del CA 19-9 Da marzo 2011 Folfiri, per ulteriore progressione; primo ciclo gravato da astenia e neutropenia G3 Aprile 2011 giunge alla nostra osservazione

Caso clinico -1 TC t.b. (7/04/11): neoformazione cefalopancreatica, diametro 5 cm, infiltrazione vascolare, ispessimento del tessuto adiposo peripancreatico, linfoadenopatie peripancreatiche, formazione ipodensa di 3 cm nell’VIII segmento epatico e piccola focalità satellite di 10 mm. CA 19-9 (aprile 2011): 1740 U/ml Ulteriori 2 cicli con dosi ridotte al 75% per pregressa tossicità

Caso clinico -1 TC t.b. (23/05/11): modesto versamento pleurico bilaterale con minima atelectasia basale polmonare, abbondante versamento ascitico, aumento volumetrico della formazione cefalopancreatica, linfoadenopatie peripancreatici, ilo epatico, radice del mesentere, persistenza della lesione focale epatica del VIII segmento. ECOG PS 2 CA 19-9= 2763 U/ml In considerazione della PD inizia Abraxane off- label, 100 mg/m2, giorni 1-8-15 q28. PD

Caso clinico -1 Primo ciclo → neutropenia G4 febbrile, leucopenia G3 → antibioticoterapia + G-CSF Scadimento condizioni generali (PS 3) Prosegue Abraxane trisettimale con dosi ridotte al 66% (170 mg/m2 q21) Astenia G2, anemia G3, neutropenia G2 TC (6/08/11) (incremento dell’ascite → paracentesi evacuativa:3600 cc) SD

Caso clinico -1 Prosegue Abraxane settimanale (gg 1-8-15 q28) al 75% della dose totale con G-CSF 1 fl/settimana Nessuna tossicità clinicamente rilevante Graduale miglioramento delle condizioni generali fino a PS 0 Da novembre 2011 due ulteriori somministrazioni senza G-CSF

Caso clinico -1 RP TC t.b.(22/11/11): mese CA 19-9 (U/ml) Agosto 2011 1227 Ottobre 2011 278 Novembre 2011 263 TC t.b.(22/11/11): Prosegue Abraxane con la stessa schedula, tuttora in corso e ben tollerato In data 12/01/11 ha iniziato VIII ciclo RP

Caso clinico -1 RP TC t.b.(22/11/11): mese CA 19-9 (U/ml) Agosto 2011 1227 Ottobre 2011 278 Novembre 2011 263 TC t.b.(22/11/11): Prosegue Abraxane con la stessa schedula, tuttora in corso e ben tollerato In data 12/01/11 ha iniziato VIII ciclo RP

Risposta a livello del tumore primitivo TC basale – maggio 2011 TC di restaging – novembre 2011

Risposta delle metastasi epatiche TC basale – maggio 2011 TC di restaging – novembre 2011

Riduzione del vesamento ascitico TC basale – maggio 2011 TC di restaging – novembre 2011

Riduzione del vesamento ascitico TC basale – maggio 2011 TC di restaging – novembre 2011

Caso clinico -2 Uomo, 57 anni adenocarcinoma del corpo-coda pancreas con metastasi epatiche diffuse sincrone Trattato in I linea secondo regime Folfirinox per 12 cicli con supporto di G-CSF; SD Trattamento con Sunitinib di mantenimento secondo protocollo PACT-12 da giugno 2011 Agosto 2011: PD Gemcitabina fino ad ottobre 2011 → PD epatica e pancreatica; CA 19-9 = 6177 U/ml

Caso clinico -2 Da novembre 2011 trattamento con Abraxane off- label 100 mg/m2 gg 1-8-15 q28 Anemia G2 Terapia attualmente in corso, ben tollerata In attesa di restaging

Conclusioni Farmaco attivo sia in combinazione che in monoterapia Ben tollerato Tossicità gestibili L’uso di Abraxane nel carcinoma pancreatico potrebbe avere ampi spazi di applicazione in setting diversi da quelli degli studi clinici in corso

Grazie!