FACOLTA’ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE E NATURALI Corso di Laurea Triennale in Scienze Biologiche RISPOSTA AL DANNO AL DNA IN CELLULE STAMINALI TUMORALI E TESSUTO - SPECIFICHE Relatore: Prof. Stefano Biagioni Simona Palo Anno Accademico: 2014/2015

Caratteristiche distintive Autorinnovamento capacità di compiere un numero illimitato di cicli replicativi mantenendo il medesimo stadio differenziativo Potenza capacità di dare origine a una o più specie cellulari tramite il differenziamento LE CELLULE STAMINALI

Potenzialità totipotente pluripotente multipotente unipotente Sorgente di derivazione embrionali adulte amniotiche fetali Cellule staminali tumorali capacità anomale di differenziazione derivano dalla loro controparte normale mutazioni TIPI DI STAMINALI Cellule staminali pluripotenti indotte nessun rischio di rigetto immunologico nessun problema etico

Il genoma è costantemente esposto a: radicali liberi dell’ossigeno radiazioni solari sostanze chimiche genotossiche Lesioni al DNA: eliminazione basi azotate ossidazione basi di guanina e adenina rottura dello scheletro deossiribosio-fosfato Meccanismi di riparazione ricombinazione non omologa (NHEJ) ricombinazione omologa (HR) riparazione per escissione nucleotidica (NER) riparazione per escissione di basi (BER) mismatch repair (MMR) RUOLO p53 guardiano del genoma blocca la progressione in ciclo induce l’apoptosi RISPOSTA AL DANNO AL DNA SENSORI (DDRS) TRASDUTTORI (DDRT) EFFETTORI (DDRE)

RISPOSTA AL DANNO NELLE CELLULE STAMINALI TESSUTO - SPECIFICHE Cellule staminali ematopoietiche adulte Cellule staminali mammarie Wnt/beta catenina upregulation di survivina Cellule staminali ematopoietiche fetali Cellule staminali dei melanociti Cellule staminali del follicolo pilifero

RISPOSTA AL DANNO NELLE CELLULE STAMINALI TUMORALI Cellule staminali leucemiche stato quiescente nicchia ipossica meccanismi DDR BCR/ABL aumenta i livelli di ROS meccanismi di riparazione alterati inibisce l’apoptosi Cellule staminali tumorali mammarie accelerata attività di riparazione segnalazione WNT Cellule staminali del Glioblastoma maggiormente resistenti alla morte cellulare maggiore attivazione di ATM, Chk1 e Chk2 efficace riparazione del DNA

RESISTENZA ALLE TERAPIE ANTITUMORALI FARMACOLOGICA organi “santuario” scarso assorbimento dose bassa CELLULARE l’eterogeneità tumorale aumenta con il crescere della popolazione di cellule neoplastiche RESISTENZA PRIMARIA i tumori non rispondono ai farmaci fin dalla loro prima somministrazione RESISTENZA ACQUISITA compare nei tumori inizialmente sensibili al farmaco

CONTRIBUTO DELLE CELLULE STAMINALI TUMORALI ALLA RESISTENZA GLIOBLASTOMA sub-popolazioni CD133+ e CD133- uguale danno maggiore velocità riparazione in cellule CD133+ LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA recidiva frequente sopravvivenza cellule staminali residue tessuto tumorale residuale ricco di cellule CD34+ CD38- CARCINOMA MAMMARIO tumori Her2 negativi: cellule staminali estratte Her2 positive

COME MIGLIORARE L’EFFICACIA DELLA CHEMIOTERAPIA AUTORINNOVAMENTO Hedgeog trattamento con ciclopamina riduzione pool staminale CD138- CD19+ DIFFERENZIAZIONE leucemia promielocitica acuta induzione differenziamento blasti tramite trattamento con acido all trans retinoico alto tasso di guarigione

CONCLUSIONI Perché alcune cellule sopravvivono e altre tendono ad andare incontro all’apoptosi? La resistenza è correlata ai meccanismi di riparazione o ad una maggiore espressione dei fattori antiapoptoci? Le cellule staminali tumorali mantengono le proprietà di riparazione delle staminali del tessuto d’origine o acquistano caratteristiche simili durante la progressione del cancro? Affrontare tali questioni è molto importante, perché in questo modo verranno compresi al meglio: i meccanismi con cui le staminali tessuto specifiche rispondono al danno e mantengono l’integrità genomica come l’alterazione di questi meccanismi porta allo sviluppo del cancro e all’invecchiamento come le staminali tumorali rispondono alla terapia antitumorale

GRAZIE PER L’ ATTENZIONE