Effetti sistemici dell'infiammazione Produzione di proteine della fase acuta Attivazione della risposta allo stress Leucocitosi Induzione della febbre

Diminuzione di albumina e dei livelli di Ferro RISPOSTA DI FASE ACUTA Il-1 TNF IL-1 TNF IL-6 Diminuzione di albumina e dei livelli di Ferro Aumento di: Fibrinogeno Α1- antitripsina Pentrassine

Proteine della fase acuta Sono prodotte dal fegato La produzione è stimolata dalle citochine Proteina C reattiva SAA, precursore sierico dell’amiloide A SAP, proteina sierica P dell’amiloide Proteine del complemento Fattori della coagulazione

Attività delle proteine della fase acuta Amplificazione della risposta flogistica per aumento delle proteasi plasmatiche Proteina C reattiva, SAA e SAP si legano alla capsula batterica Opsonizzazione Attivazione del complemento

PCR Pentrassina Prodotta dal fegato I livelli sierici sono molto ridotti (5mg/L), aumenta e diminuisce rapidamente (monitoraggio di condizioni in rapida evoluzione monitoraggio del trattamento) Interagisce con la fosfatilcolina della parete dei batteri generando siti che vengono riconosciuti dal sistema del complemento (C1q) Lega detriti necrotici e alcune cellule batteriche favorendone l’eliminazione

L’innalzamento dei livelli di PCR è determinato in: Infezioni batteriche Traumi Decorso post operatorio Infarto del miocardio Infezioni virali gravi Infezioni croniche Artrite Reumatoide e Febbre Reumatica Lupus Eritematoso Sistemico Tumori maligni

VES Dipende dal processo di aggregazione degli eritrociti Il fibrinogeno si lega ai globuli rossi, si formano accumuli di eritrociti che sedimentano più velocemente The RBC's here have stacked together in long chains. This is known as "rouleaux formation" and it happens with increased serum proteins, particularly fibrinogen and globulins. Such long chains of RBC's sediment more readily. This is the mechanism for the sedimentation rate, which increases non-specifically with inflammation and increased "acute phase" serum proteins.

Si modifica in un tempo relativamente lungo (1-2g) VES Si modifica in un tempo relativamente lungo (1-2g)

mal del collageno, mal renali con ins renale, infezioni. VELOCITA' DI ERITROSEDIMENTAZIONE (VES) Misura la rapidità con cui le emazie sedimentano nel plasma in cui sono sospese Variazioni della VES - MALATTIE INFETTIVE ACUTE E CRONICHE (no infezioni virali) - MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE - MALATTIA ACCOMPAGNATE DA DANNO TESSUTALE (ustioni estese, traumi, necrosi ischemiche) - TUMORI MALIGNI (++ se accompagnati da metastasi) - INFARTO DEL MIOCARDIO - GRAVIDANZA (dal 3. mese) - USO DI ESTROPROGESTINICI - IPO E IPERTIROIDISMO - ANEMIE GRAVI I valori più elevati si rilevano nelle neoplasie specie metastatiche, mal ematologiche (mieloma), mal del collageno, mal renali con ins renale, infezioni. Nel 3% dei casi è aumentata in assenza di malattia rilevabile La VES non è indicata per monitorare modificazioni di breve durata del processo flogistico-necrotico, perché è influenzata da proteine plasmatiche che sono o proteine della fase acuta lente (fibrinogeno) o che non appartengono a questo gruppo (immunoglobuline). VALORI NORMALI DELLA VES - NEONATO: non oltre 2 mm/ora - SOGGETTI GIOVANI E ADULTI:maschi (fino a12 mm/ora) femmine( fino a 15 mm/ora - SOGGETTI ANZIANI (oltre 65 - 70 anni) fino a 38 mm/ora

Risposta allo stress Aumentata increzione della surrenale corticale: glucocorticoidi midollare: catecolamine Conseguenze metaboliche: gluconeogenesi e iperglicemia catabolismo delle proteine muscolari lipolisi, chetogenesi e acidosi dispepsia ritenzione idrica e ipertensione Aumento della: frequenza cardiaca e della pressione arteriosa Diminuzione della sudorazione, freddo, anoressia, sonnolenza e malessere probabilmente dovuto all’effetto delle citochine sulle cellule cerebrali

IL-1,TNF IL-6,G-MCSF, CSF, IL-5 Leucocitosi

Leucocitosi Mobilizzazione dal circolo e dal midollo Aumento della produzione midollare Neutrofilia nelle infezioni batteriche Eosinofilia nelle allergie e nelle infestazioni Linfocitosi e monocitosi nelle infezioni virali Linfo-Monocitosi nelle infezioni croniche

Febbre Aumento della temperatura corporea (iperpiressia) per alterazione della termoregolazione dovuta all’azione delle citochine proflogistiche

Sindrome infiammatoria sistemica SIRS Gli induttori della risposta infiammatoria sono presenti in circolo Attivano tutte le cellule monocitico-macrofagiche ed endoteliali Acidosi, tumori, Traumi, Dialisi, Ustioni Materiali bioincompatibili Monociti Macrofagi TNF, IL-1, IL-6 SIRS

E’ caratterizzata dalla presenza in circolo di agenti microbici SIRS E’ una risposta infiammatoria sistemica innescata da prodotti di degradazione tissutale Presente in gravi traumi, es. ustioni Sepsi E’ caratterizzata dalla presenza in circolo di agenti microbici Lo shock settico è la manifestazione più grave di una sindrome infiammatoria sistemica causata da agenti microbici

Definizione INFEZIONE: risposta infiammatoria alla presenza di un microrganismo o l’invasione di tessuti normalmente sterili da parte di microrganismi. SEPSI: risposta sistemica all’infezione che risponde ad almeno due dei seguenti requisiti: Temperatura >38˚C o <36˚C Frequenza cardiaca >90 battiti/min Frequenza respiratoria >20 atti/min o PaCO2<32 mmHg Leucociti >12000 o <4000 o forme immature >10% SHOCK SETTICO: sepsi con ipotensione che non risponde ai fluidi con segni di ipoperfusione, oliguria e improvvisa alterazione dello stato mentale.

Dati epidemiologici INCIDENZA: 3 casi/1000 individui 750 000 casi/anno Responsabile del: 30% di mortalità nei reparti di terapia intensiva 40% di mortalità nelle persone anziane 50% di mortalità nelle persone con shock settico

Fattori non infettivi INFEZIONE RISPOSTA INFIAMMATORIA SISTEMICA Entrata dei microrganismi: Polmoni Cavità addominale Sistema urinario Infezioni primitive del sangue Fattori non infettivi INFEZIONE RISPOSTA INFIAMMATORIA SISTEMICA Immunità innata Citochine, fattori attivanti,inibenti Immunità adattativa Espressione clinica

Strutture microbiche che interagiscono con il sistema immune innato vengono denominate PATHOGEN-ASSOCIATED MOLECULAR PATTERNS- PAMPS. I Gram – agiscono mediante l’LPS Struttura dell’ LPS Struttura della parete dei Gram -

Dopo il riconoscimento segue l’amplificazione del segnale L’amplificazione viene mediata da numerose citochine, TNF-α e IL-1 Sono citochine rilasciate nella fase precoce della sepsi Terapia anti TNF-α e IL-1 non riesce a bloccare l’evento sepsi perché si interviene troppo tardi in una fase dove agiscono altri fattori. HMGB1 (high mobility group B1) Prodotta dai macrofagi, proteina simil-citochine che compare in una fase più tardiva dopo la stimolazione da parte dell’ LPS. Aspetto istologico di tessuto polmonare dopo somministrazione di HMGB-1 Aspetto istologico di tessuto polmonare normale

Attivazione della cascata coagulativa La sepsi altera l’equilibrio tra i meccanismi procoagulanti e anticoagulanti Aumento della formazione di coaguli di fibrina nel microcircolo Alterata ossigenazione dei tessuti Danno cellulare.

Patogenesi dello shock LPS e gli altri componenti microbici attivano contemporaneamente più cascate. La combinazione di difetti di contrazione miocardica, alterazione del tono vasale periferico, occlusione del microcircolo inducono ipoperfusione tissutale e inadeguata ossigenazione danno d’organo.

Ruolo della genetica Esiste una individualità estremamente variabile nella clinica della sepsi. Sono state ipotizzate delle variabilità genetiche dei geni codificanti i mediatori endogeni dell’infiammazione. TNF, IL-1, IL-10 e INF-γ Gli studi sulla genetica dei mediatori della risposta infiammatoria risultano utili nell’ individuare i soggetti a rischio di sviluppare un severo quadro clinico e definire il beneficio di una terapia specifica contro i mediatori della sepsi.

Febbre Segno sistemico più caratteristico dell’infiammazione Alterazione funzionale dei neuroni dei centri termoregolatori ipotalamici

Eziologia della febbre Infezioni e infestazioni Processi infiammatori Traumi Necrosi tessutali Malattie immunitarie Emorragie e trombosi Ustioni Tumori Gotta Emolisi intravasale

Hanno temperatura corporea simile a quella dell’ambiente Omeotermi Poichilotermi Hanno temperatura corporea simile a quella dell’ambiente Omeotermi Capaci di mantenere la temperatura entro livelli costanti (36°-38° C)

Termoregolazione Ipotalamo anteriore Centro termoregolatore Sangue circolante Terminazioni nervose Ipotalamo anteriore Centro termoregolatore Ipotalamo posteriore Centro vasomotorio Tiroide Nell’area preottica esistono quattro tipi di neuroni deputati alla termoregolazione W recettivi di variazioni termiche I insensibili W (maggiore 37°) w effettori della perdita di calore W (minore 37°) c effettori di produzione di calore Produzione di calore Metabolismo Attività muscolare Dispersione di calore Vasodilatazione cutanea Perspirazione e sudorazione

Temperatura normale:36.8+/-0.4°C mattina 37.2°C pomeriggio 37.7°C Variazione giornaliera 0.5-09

Patogenesi della febbre Il-1, TNF, IL-6, PGE2 stimolano il centro vasomotore che eccita il simpatico inducono l’increzione dell’ormone rilasciante il TSH Rialzo termico per: aumento del metabolismo tramite gli ormoni tiroidei vasocostrizione cutanea tramite il simpatico

PIROGENI ESOGENI endotossine dei batteri Gram-negatici tossine batteriche degli stafilococchi A e B gli attivatori della fagocitosi alcuni virus agenti farmacologici Molecole intracellulari liberate durante la necrosi

Endotossine dei batteri Gram-neg Sono di natura liposaccaridica Scarso potere antigenico Termostabile (100°C) Azione tossica aspecifica: Aumento della temperatura corporea Leucopoiesi Alterazione della funzionalità endocrina Lesioni vascolari e conseguenti disturbi circolatori Alterazione dei processi della coagulazione Importanza della ricerca dei Gram-neg nell’ambiente

Batteri Gram-pos Farmaci VIRUS Staphilococcus aureus Streptococco A e B Inducono fagocitosi Peptide muraminico (MDP) Batteri Gram-pos VIRUS Mixovirus steroidi, antiblastici e alcuni antibiotici, inibitori delle monoamminossidasi, antidepressivi triciclici, amfetamine LSD, ectasy e cocaina Farmaci

I pirogeni esogeni iniettati nel coniglio: richiedono un tempo di latenza per indurre febbre l’iniezione di endotossina batterica è inefficace se presente leucopenia l’inoculazione di siero di un coniglio con febbre induce febbre I pirogeni esogeni agiscono attraverso la liberazione di pirogeni endogeni

l'induzione della febbre Eventi richiesti per l'induzione della febbre Infezioni Mediatori dell’infiammazione Reazioni immunitarie Molecole intracellulari liberate in corso di necrosi Tossine microbiche Endotelio Ipotalamico PGE2 cAMP IL-1 TNF IFN IFNβ IFN IL-6 IL-2 IL-8 Monociti-macrofagi Neutrofili Cheratinociti Endoteliociti Miociti Cellule nervose circolazione Organum Vascolarum Laminae Terminalis (organi vascolari circumventrocolari)

Precoce, termoconservazione L’aumento della temperatura è dovuto: Precoce, termoconservazione Lento, termogenesi

Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide Aumento di T3 e T4 I recettori per gli ormoni tiroidei sono presenti in molti tessuti Attivazione del metabolismo glicidico e lipidico Aumentato consumo di ossigeno Aumentata produzione di ATP Attivazione dei geni delle ATP-asi ioniche (pompa Na/K e pompa Ca) Elevata produzione di ATP calore Termogenine dal tessuto adiposo azione disaccoppiante Enzimi del metabolismo energetico lipolitico Aumentano il consumo di Ossigeno

Aspetti clinici della febbre Rialzo termico  Termodispersione Vasocostrizione  Termoproduzione Brivido Stasi o fastigio  Termoproduzione  Metabolismo Defervescenza per lisi(lenta) o per crisi (brusca)  Termodispersione Vasodilatazione Sudorazione

Febbricola + 1°C v.n. Media +1-2°C Alta +2-3°C Altissima, oltre 41,5°C

Il valore della temperatura corporea supera i 41.5°C IPERPIRESSIA Il valore della temperatura corporea supera i 41.5°C Le cause più frequenti sono: Ipertermia Patologie endocraniche Infezioni severe Oltre i 43°C si verifica il colpo di calore Attenzione produzione di HPS

Tipi di febbre Febbricola: aumento di 1°C si associa a processi con scarsa carica batterica (tonsilliti, granuloma dentario, colecestiti, sinusiti) Erratica: picco febbrile medio-alto: si registra nel corso della giornata e scompare (caratterizza la cistite) Continua: temp elevata (40-41°C) con variazioni quotidiane di circa 1°C) (Polmonite,Tifo) Remittente: varia di oltre 1°C senza scendere al di sotto dei 37°C febbre di tipo settico (streptococco), endocardite batterica Intermittente: periodi di rialzo termico e periodi di apiressia, si presenta con diverse varianti Es: malaria 2-4 giorni, rickettsiosi (5), e lehismania (biquotidiana) Ricorrente: rialzo termico e defervescenza durano alcuni giorni, es Borrelia e avvengono bruscamente Ondulante: defervescenza e rialzo termico avvengono lentamente (brucellosi, linfomi)

Alterazioni metaboliche da febbre Ormoni tiroidei aumento del consumo di ossigeno tachicardia (70-90 aumento 8) e tachipnea (16-20) Rapporto frequenza respiratoria e frequenza polso, 1/4 Ormoni surrenalici gluconeogenesi e iperglicemia catabolismo delle proteine muscolari lipolisi, chetogenesi e acidosi dispepsia ritenzione idrica e ipertensione

Alterazioni metaboliche -Aumento processi ossidativi metabolismo basale -Carboidrati iperglicemia -Mobilizzazione acidi grassi dai depositi: chetonemia. chetonuria -Negativizzazione metabolismo proteico -Eliminazione con le urine di azoto e creatinina -Metabolismo idro-salino: oliguria, ritenzione di cloruri, eccessiva eliminazione K e fosfati Apparato circolatorio tachicardia Apparato respiratorio polipnea Apparato digerente anoressia, nausea e vomito Sistema nervoso delirio

Ipertermia Febbre

Non è mediata da citochine infiammatorie Febbre ipotalamica Ipertiroidismo primitivo Ipertermia maligna: neotermogenesi sostenuta da una rallentata chiusura dei canali del Calcio Sindromi ereditarie : febbre periodica familiare Associate a mutazione del recettore per TNF Associata a elevati livelli di IgD