Approccio diagnostico- terapeutico nelle Immunodeficienze Primitive Salerno, 27 novembre 2010 Approccio diagnostico- terapeutico nelle Immunodeficienze Primitive Annarosa Soresina Unità di Immunologia e Reumatologia pediatrica Clinica Pediatrica, Ospedale dei Bambini Università degli Studi di Brescia+. soresina@med.unibs.it 030/3995700

congenite rare croniche Alberto G. Ugazio

Approfondimento diagnostico nei Difetti dell’immunità umorale Esame emocromocitometrico Immunoglobuline sieriche  Sottopopolazioni linfocitarie  Ab anti-Tetano, Ab anti-epatite

Assenti / bassi livelli di Ig sieriche Agamma/ipogamma con T+ e B- (<2%) Agamma/ipogamma con T+ e B+ Ipogammaglobulinemia Agamma X-recessiva Agamma Autos. recessiva Risposta agli stimoli antigenici Difettiva Normale Immunodeficienza Comune Variabile Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia Deficit selettivo di IgA

Mantenere sempre alto il sospetto singola infezione respiratoria grave nei primi mesi di vita bronchioliti ricorrenti diarrea protratta/cronica arresto di crescita patogeni opportunisti Validare il sospetto emocromo completo con formula (linfociti <1500/mL) sottopopolazioni linfocitarie immunoglobuline (A/M) [IgG materne!] test funzionali test enzimatici (ADA, PNP) test genetico molecolari

Emocromo + F migliaia /mm3 %  linfopenia

SCID – diagnosi di laboratorio in 104 casi seguiti alla Clinica Pediatrica, Università di Brescia % diagnosi 100 80 60 40 20 + + + linf. <1,500/mm3 + - + + CD3 <500 /mm3 - - + def. risposta PHA

Assenti / bassi livelli di Ig sieriche LINFOPENIA Esordio precoce Infezioni da germi opportunisti N. Linfociti NORMALI Esordio dopo 6-8 mesi di vita Infezioni da batteri capsulati Immunodeficienze umorali Immunodeficienze combinate Agamma/ipogamma con T+ e B- Agamma/ipogamma con T+ e B+ T- B- T- B+ Agamma X-recessiva Agamma Autos. recessiva Immunodeficienza Comune Variabile Deficit selettivo di Iga Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia

Valori normali delle Immunoglobuline in rapporto all’età IgG (mg/dl) IgA (mg/dl) IgM (mg/dl) Cordone ombelicale 1112 (862-1434) Non dosabili 9 (5-14) 1 - 3 mesi 468 (231-495) 24 (8-74) 74 (26-210) 4 - 6 mesi 434 (222-846) 20 (6-60) 62 (28-39) 7 - 12 mesi 569 (351-919) 29 (10-85) 89 (38-204) 13 - 24 mesi 801 (264-1509) 54 (17-178) 128 (48-337) 2 - 3 anni 889 (462-1710) 68 (27-173) 126 (62-257) 4 - 5 anni 1117 (528-1959) 98 (37-257) 119 (49-292) 6 - 8 anni 1164 (633-1016) 113 (41-315) 121 (56-261) 9 - 11 anni 1164 (707-1919) 127 (60-270) 129 (61-276) 12 - 16 anni 1105 (604-1909) 136 (61-301) 132 (59-297)

Oltre l’età neonatale (%) Valori di normalità delle Sottopopolazioni linfocitarie Sottopopolazioni Neonato (%) Oltre l’età neonatale (%) CD3 Linfociti T 58 +/- 7 75 +/- 7 CD4 44 +/- 11 45 +/- 10 CD8 21 +/- 9 25 + /- 9 CD19 /CD20 Linfociti B 15 +/- 5 10 +/- 5

Eterogeneità clinica e genetica Tipo Ereditarietà Difetto genetico Clinica HIGM1 XL CD40L infezioni batteriche, da opportunisti, infezioni fungine, neutropenia, interessamento epaticocolangite sclerosante HIGM2 AR AID infez. batteriche, iperplasia linfonodi e tonsille HIGM3 AR CD40 infezioni batteriche, da opportunisti infezioni fungine, neutropenia, interessamento epaticocolangite sclerosante HIGM 6/7 XL IKKg (NEMO) infezioni batteriche, da opportunisti, neutropenia, interessamento epatico, displasia anidrotica ectodermica HIGM5 AR UNG infez. batteriche iperplasia linfonodi e tonsille 11

Malattia granulomatosa cronica (CGD) • test di ossidazione della DHR 123 controllo paziente

Sindrome da Iper-IgE da difetto di STAT3: caratteristiche cliniche fondamentali ● Polmoniti recidivanti ● Eczema/ rush in età neonatale ● Fratture ossee patologiche ● Facies caratteristica ● ”Cathedral palate” (J Allergy Clin Immunol 2010;125:424-32.)

Infezioni ricorrenti basse vie respiratorie: approfondimento diagnostico  Esame emocromocitometrico  Immunoglobuline sieriche Sottopopolazioni linfocitarie Ab anti-Tetano, Ab anti-epatite Ig E totali DHR 123 Prick test Test del sudore Analisi delle ciglia

Atassia-Telangectasia: diagnosi Alfa-fetoproteina sierica (AFP): valori elevati. Cariogramma: rotture cromosomiche multiple, traslocazioni e inversioni a carico dei cromosomi 7 e 14. Test di radiosensibilità: aumentato tasso di rotture spontanee. Analisi semiquantitativa della proteina ATM tramite Western Blot: ridotta o assente. Analisi molecolare del gene ATM: alterata.

Test diagnostico Cariotipo con FISH: microdelezione regione q11 del cromosoma 22.