Catabolismo degli acidi grassi

CH3CO~SCoA citoplasma GLUCOSIO produzione di NADH e ATP ACIDI PIRUVATO GRASSI CORPI CHETONICI CICLO DI KREBS COLESTEROLO via malonilCoA ACIDI GRASSI mitocondrio produzione di NADH e ATP utilizzo di NADPH e ATP

lipasi ormone-sensibile STRYER ADIPOCITA glucagone, adrenalina albumina-acidi grassi lipasi ormone-sensibile  glucagone  insulina

CATABOLISMO degli ACIDI GRASSI ATTIVAZIONE (citoplasma) richiede - ATP - Coenzima A (CoASH) (vitamina: acido pantotenico) palmitato + ATP  palmitil ~ AMP + CoASH  palmitil~CoA TRASPORTO NEL MITOCONDRIO carnitina CH3 – N+ – CH2 – CH – CH2 – COO– CH3 OH esteri di acidi grassi acil~carnitina CH3 Da lisina, metionina -OSSIDAZIONE (matrice mitocondriale)

-ossidazione citoplasma CPT I. punto di controllo Carnitina Palmitil Transferasi I - CPT I membrana esterna interna palmitil~CoA CoASH -ossidazione matrice mitocondriale citoplasma carnitina palmitoilcarnitina CPT I. punto di controllo inibita da malonilCoA carnitina-palmitil translocasi Transferasi II - CPT II

* CH3-CH2-CH2-CO ~CoA CH3-CH=CH -CO ~CoA doppio legame trans OH CH3-C-CH2-CO ~CoA 2 CH3-CO ~CoA FAD acil ~CoA deidrogenasi + H2O trans enoil idratasi NAD+ -idrossiacil ~ CoA deidrogenasi CoA ~SH - chetotiolasi II O

NON funziona come pompa protonica (Eo’ = 0,029V) coinvolge flavoproteine ETF flavoproteina di trasferimento degli elettroni

PALMITATO attivazione -2 ATP GLUCOSIO  2 ATP 2 PIRUVATO 2 NADH 5 ATP 2 ACETIL-CoA 2 NADH 5 ATP 2 ATP NADH + H+ 1 FADH2 1 GTP 2 x 7,5 ATP 1,5 ATP 1 ATP 20 ATP TOT 32 ATP 10 ATP 1 ciclo di Krebs PALMITATO  8 ACETIL-CoA 8 cicli di Krebs 80 ATP attivazione -2 ATP 7 FADH x 1,5 ATP = 10,5 7 NADH x 2,5 ATP = 17,5 tot = 28 + 8 Ciclo di Krebs 80 ATP TOT 106 ATP

I GRASSI FORNISCONO - ENERGIA - CALORE - ACQUA METABOLICA Sopravvivenza per animali che non mangiano e bevono per lunghi periodi Es cammelli, orsi in letargo,..

-ossidazione perossisomiale non richiede carnitina Acil-CoA ossidasi utilizza O2  H2O2 (non produce energia) Acidi grassi C>20 Precursori degli acidi biliari (C 27C24) Controllo dell’utilizzo ed accumulo dei TRIGLICERIDI Peroxisome Proliferator–Activated Receptor PPAR PPAR RXR PPRE Peroxisome Proliferatore Response Element trascrizione Ligandi naturali Acidi grassi a lunga catena Ligandi sintetici Sostanze con attività farmacologica (sostanze acide lipofile) (farmaci ipolipidemici)

L’adattamento dell’organismo al digiuno costituisce uno degli esempi più tipici di adattamento metabolico. CORPI CHETONICI

+ - CH3CO~SCoA  glucosio  DIGIUNO  insulina  ossid. ACIDI PIRUVATO GRASSI CORPI CHETONICI CICLO DI KREBS Biosintesi COLESTEROLO Biosintesi ACIDI GRASSI mitocondrio produzione di NADH e ATP utilizzo di NADPH e ATP - +

CO2 BIOSINTESI GLUCOSIO piruvato principale via di entrata ossalacetato

CHETOGENESI e CORPI CHETONICI - composti acidi (pK~4) metaboliti idrosolubili degli acidi grassi ( non necessitano di trasportatori ematici) captazione indipendente dall’insulina ACETOACETATO CH3-CO-CH2-COO- -IDROSSIBITIRRATO CH3-CHOH-CH2-COO- maggior componente Interconvertibili ad opera di deidrogenasi decarbossilazione lenta e spontanea acetone CH3-CO-CH3

succinil~CoA 3chetoacido transferasi FORMAZIONE EPATICA (matrice mitocondriale) velocità di formazione direttamente proporzionale alla velocità della  -ossidazione UTILIZZO soltanto EXTRAEPATICO: ossidati a CO2 e H2O - sistema nervoso centrale - muscolo cardiaco - muscolo scheletrico il fegato manca dell’enzima succinil~CoA 3chetoacido transferasi per l’attivazione dell’acetoacetato ad acetoacetilCoA

LIVELLI EMATICI glucosio 5,5 mM a digiuno notturno 3,5 mM nel digiuno prolungato corpi chetonici 0,01 mM stato di alimentazione 0,1 mM dopo il digiuno notturno 2 mM dopo tre giorni di digiuno mM digiuno prolungato acidi grassi-albumina 0,5 mM 2 mM nel digiuno

Gli adattamento metabolici al digiuno sono continui ma si possono schematicamente suddividere in diversi periodi in base al tipo di substrato energetico maggiormente usato Digiuno fisiologico notturno Digiuno prolungato Prima fase inizia 10-12 ore dall’ultimo pasto ed occupa le due giornate dall’ultimo pasto Seconda fase dura circa 3 settimane Terza fase che si protrae fino ad esaurimento delle scorte lipidiche

Fasi del digiuno in base alle modalità di approvvigionamento di glucosio FASE DI ADATTAMENTO AL DIGIUNO

Formazione dei corpi chetonici DIGIUNO PROLUNGATO DIETA RICCA IN PROTEINE E/O GRASSI E PRIVA DI CARBOIDRATI (DIETA CHETOGENICA) ESERCIZIO PROLUNGATO STATO PATOLOGICO per Carenza di insulina Chetosi diabetica - diabete insulino-dipendente