malattie linfoproliferative

SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti monoclonali Sono più frequentemente a fenotipo B che T

Malattie linfoproliferative croniche B - LINFOCITI LEUCEMIA LINFATICA CRONICA LEUCEMIA PROLINFOCITICA LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL) LINFOMA NON HODGKIN IN FASE LEUCEMICA T - LINFOCITI LEUCEMIA PROLINFOCITICA T LEUCEMIA A GRANDI LINFOCITI GRANULARI (LGL) SINDROME DI SEZARY E MICOSI FUNGOIDE

DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI B LEUCEMIE PRIMITIVE LINFOMI LEUCEMIZZATI LLC HCL L.PROLINFOCITICA B L.PLASMACELLULARE LINFOMA SPLENICO A LINFOCITI VILLOSI LINFOMA FOLLICOLRE LINFOMA MANTELLARE LINFOMA A GRANDI CELLULE LINFOMA LINFOPLASMOCITOIDE Bennet et al. J.Clin. Pathol. 1989

CENTRAL LYMPHOID TISSUE PERIPHERAL LYMPHOID TISSUE Precursor B-cells Peripheral (mature) B-cells Bone Marrow Interfollicular Area Follicular area Perifollicular area Long-lived Plasma cell Mantle cell Naïve B-cell Progenitor B-cells Pre B-cell Extrafollicular B-blast Centrocyte Memory B-cell Marginal zone Immature B-cell FDC Short-lived Plasma cell Centroblast Diagramma rappresentativo l’ontogenesi B e correlazione con l’origine dei linfomi (WHO 2009). Il linfocita B può quindi subire un’alterazione o aberrazione in ogni momento della sua maturazione. Ogni ML (linfoma) che ne deriva conserva le caratteristiche biologiche (a volte morfologiche ed immunofenotipiche) della cellule dalla quale derivano. Memory B-cell Marginal zone Apoptotic B-cell PRECURSOR B-CELL NEOPLASM B-lymphoblastic Leukemia / Lymphoma PRE-GC NEOPLASM Mantle cell Lymphoma CLL/SLL GC NEOPLASM Follicular lymphoma Burkitt lymphoma DLBCL Hodgkin lymphoma POST-GC NEOPLASM Marginal zone & MALT CLL/SLL Plasma cell myeloma Lymphoplasmacitic ly.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC) Forma linfoproliferativa di natura monoclonale ad andamento cronico o subacuto caratterizzata dall’espansione di un clone linfocitario relativamente differenziato Linfocitosi periferica Accumulo di linfociti nei linfonodi, nel midollo osseo

LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC) La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B

Aspirato midollare Biopsia ossea Periferico

LLC OMBRE DI GUMPRECHT

Llc prol.

Morfo mid. llc

EPIDEMIOLOGIA 25% di tutte le leucemie nella razza bianca La più frequente leucemia cronica L’incidenza aumenta con età (età media 63 anni) Nessuna correlazione eziologica con i principali fattori leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)

QUADRI CLINICI DELLA LLC Nel 30% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici di routine I principali quadri clinici sono caratterizzati da: Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni linfoghiandolari superficiali I linfonodi sono più frequentemente indolenti, mobili, di consistenza non dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione Splenomegalia Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi Scompenso mieloide: anemia e/o piastrinopenia Complicanze infettive

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (I) Esame emocromocitometrico: riscontro di linfocitosi (> 10.000/ mm3 ) Morfologia dei linfociti Possibile riscontro di anemia e/o piastrinopenia (15-20%)

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (II) Studio immunologico del fenotipo di membrana dei linfociti (immunofenotipo): Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23) CD5 a bassa intensità Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con restrizione monotipica per le catene leggere k/

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (III) Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare > 30% Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione midollare e dell’emopoiesi residua Analisi delle alterazioni cariotipiche dei linfociti (presenti in circa 50% dei casi)

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (IV) INDAGINI STRUMENTALI Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti presentano ipogammaglobulinemia) Ecografia addominale, Rx torace, TAC collo-torace-addome-pelvi

LLC - classificazione secondo RAI STADIO Linfocitosi B monoclonale con: I II III IV Isolata adenomegalie organomegalia anemia (Hb < 11 g/dL) piastrinopenia (Plts < 100.000/mm3)

IMMUNOFENOTIPO DELLE B-CLL E DIAGNOSI DIFFERENZIALE Coesprimono l’antigene CD5 e/o l’antigene CD23 (CLL/linfoma mantellare) Bassa intensità di espressione delle Ig di membrana Bassa intensità di espressione del CD20 Presenza/assenza dell’antigene CD38 (fattore prognostico) e della molecola ZAP-70 Sono comprese diverse forme linfoproliferative ad andamento cronico o subacuto, caratterizzate dall’espansione di un clone linfocitario relativamente differenziato. CLL. Disordine linfoproliferativo cronico acquisito, di natura monoclonale, caratterizzato dall’espansione di piccoli linfociti apparentemente maturi nel S.P., nel MID, negli organi linfatici. (FORMA CLASSICA: ombre di Gumprecht). Sindromi evolutive= SINDROME DI RICHTER CD23+/- CD5+/- di dimensioni medio grandi

LLC Definizione di malattia attiva Si definisce malattia attiva quando è presente almeno uno dei seguenti sintomi: perdita del 10% del peso negli ultimi 6 mesi. Profonda astenia. Febbre > 38°C che dura da almeno 15 giorni in assenza di infezione evidente o sospetta, di altra malattia neoplastica o autoimmune. Sudorazione notturna profusa in assenza di altra patologia che la giustifichi. Progressiva insufficienza midollare dimostrata da comparsa o peggioramento di anemia e/o trombocitopenia. Anemia e/o trombocitopenia autoimmune resistente al trattamento con corticosteroidi. Splenomegalia progressiva o superiore a 6 cm dall'arco costale alla diagnosi. Linfoadenomegalie progressive o massive alla diagnosi (> 10 cm di diametro). Linfocitosi progressiva con aumento > del 50% in meno di 2 mesi o raddoppiamento della linfocitosi periferica in meno di 6.

LEUCEMIA PROLINFOCITICA Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dalla LLC Caratteristicamente più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia (80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre, astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie Frequente scompenso mieloide Alta percentuale di esordio in stadio clinico avanzato. Malattia sempre evolutiva. La terapia è basata sulla splenectomia e sulla chemioterapia convenzionale, con eventuale aggiunta di anticorpi monoclonali Istituto “Seragnoli”-Bologna

LEUCEMIA PROLINFOCITICA I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidente nucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nel midollo in proporzione > al 50% Istituto “Seragnoli”-Bologna

ASPETTI IMMUNOFENOTIPICI B-LLC LLC/PLL LLC atip. CD5 + - CD19 CD22 CD23 SmIgK CD25 CD11c CD10 CD43 CD38

LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL LEUKEMIA) Malattia linfoproliferativa cronica caratterizzata dall’accumulo nel sangue periferico, nel midollo, nella milza e nel fegato di linfociti dotati di proiezioni filamentose richiamanti l’aspetto di un capello

Leucemia a cellule capellute

Leucemia a cellule capellute

Leucemia a cellule capellute

HAIRY CELL LEUKEMIA Diagnosi differenziale tra HCL e linfoma splenico a linfociti villosi periferici HCL Ly VILLOSO CD19++ CD20++ CD25+ CD11c+ CD19+ CD20+ CD25+/- CD200/OX-2 S.P., MIDOLLO, MILZA, FEGATO sono presenti tipiche proiezioni capellute del citoplasma. CD200 glicoproteina di membrana (tirosin chinasi) immunoregolatoria, gioca un ruolo nell’attenuazione della risposta infiammatoria. Fattore prognostico negativo nel MM e nelle LAM. Iperespresso nelle LLC. CD103- CD103+

LINFOMI NEOPLASIE LINFOIDI CHE INTERESSANO I LINFONODI E GLI ORGANI RICCHI DI TESSUTO LINFATICO COMPRESO IL MIDOLLO OSSEO. MENO FREQUENTEMENTE LE CELLULE NEOPLASTICHE CIRCOLANO IN PERIFERIA ( LINFOMA LEUCEMIZZATO )

LINFOMI L. DI HODGKIN L. NON HODGKIN

LINFOMA DI HODGKIN LINFOMA MALIGNO CONTRASSEGNATO DALLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE ( C. DI RED-STENBERG) ASSOCIATE AD UNA COMPONENTE LINFATICA DI TIPO REATTIVO

LH – CELLULE DI RED STENBERG

LINFOMI NON HODGKIN GRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE SOLIDE DI DERIVAZIONE LINFOCITARIA MOLTO ETEROGENEE DAL PUNTO DI VISTA ISTOPATOLOGICO, IMMUNOFENOTIPICO E CLINICO

lnh normale

MIELOMA MULTIPLO NEOPLASIA AD ELETTIVA LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE CARATTERIZZATA DALLA PROLIFERAZIONE DI UN SINGOLO CLONE DI PLASMACELLULE PRODUCENTE ELEVATE QUANTITA’ DI IMMUNOGLOBULINE RILEVABILI AL QPE

CRITERI DECISIONALI NEL MIELOMA MULTIPLO: IPERCALCEMIA INSUFFICIENZA RENALE ANEMIA LESIONI OSSEE

MGUS (Monoclonal Gammopathy of Uncertain Significance) Decorso asintomatico ( no anemia, no lesioni litiche ossee, no bence-jones proteinuria ) Bassa percentuale (10%) evolve in MM Plasmocitosi midollare < 10% Componente M < 3gr