Epatite:definizione Infiammazione : presenza nel fegato di un elevato numero di cellule infiammatorie ( leucociti ) richiamate da una noxa patogena. Questo afflusso è normalmente responsabile dell’ingrossamento dell’organo Necrosi : morte di una elevata quantità di epatociti come conseguenza di fenomeni infiammatori. La morte di queste cellule determina la fuoriuscita dei loro componenti tra cui le transaminasi,che possono essere dosate nel sangue

Le Epatiti virali

I Virus epatitici maggiori

Epatiti virali : la storia Trasmesse per via enterale “Infettive” A E Epatiti virali NANB Trasmesse per via parenterale “da siero” B D C F, G, TTV ? altri 2

Tipi di epatite A B C D E Sorgente del virus feci sangue/ sangue/ suoi derivati suoi derivati suoi derivati liquidi organici liquidi organici liquidi organici Modalità di trasmissione fecale-orale percutanea percutanea percutanea fecale-orale permucosa permucosa permucosa Infezione cronica no si si si no prevenzione immunizzazione immunizzazione screening immunizzazione garantire acqua potabile pre-post pre-post donatori pre-post esposizione esposizione esposizione Modifica dei comporamenti a rischio Modifica dei comportamenti a rischio 3

Distribuzione percentuale dei casi di epatite virale acuta in Italia 1989. n. casi 1807 1999. n. casi 2205 NANB A NI C NI A B B C NI B A SEIEVA ISS Agosto 2005 2004. n. casi 1880

Manifestazioni cliniche delle epatiti virali acute 2-15gg.prima dell’ittero: malessere, anoressia, astenia, nausea, vomito, mialgie 10% epatiti B: artralgie, urticaria, eruzioni maculopapulari (costituite dalla deposizione extraepatica di immunocomplessi HBsAg-HBsAb) Nella epatite C sono segnalate manifestazioni extraepatiche : la più frequente è la crioglobulinemia mista ( costituita da astenia, artrlgie, porpora cutanea ) Ittero: ipercromia urinaria e ipocolia fecale Prima della comparsa dell’ittero aumentano le transaminasi ALT, AST ( necrosi delle cellule epatiche e passaggio di enzimi in circolo ) Durante il periodo itterico aumenta la bilirubuna Il tempo di protrombina (PT) è spesso normale. Un suo incremento può suggerire una evoluzione iperacuta della epatite

L’epatite da virus A

Il Virus dell’epatite A Virus RNA famiglia dei Picornavirus Un unico sierotipo Provoca una malattia acuta o asintomatica la malattia non cronicizza mai Gli Ab prodotti in corso di infezione acuta conferiscono immunità permanente

Epatite A : manifestazioni cliniche Ittero per gruppi di età Complicanze rare Periodo di incubazione Sequele croniche < 6 aa. < 10% 6-14 aa. 40-50% > 14 aa 70-80% epatite fulminante epatite colestatica riacutizzazione media 30 gg. ( 15-50 gg. ) nessuna

Diagnosi sierologica di epatite da virus A L’infezione acuta è dimostrata dalla presenza di IgM anti HAV con metodica EIA La pregressa infezione è dimostrata dalla presenza di IgG anti HAV

Definizione di caso di epatite acuta A a fini di sorveglianza Criteri clinici Una malattia acuta con: ¤ Inizio con sintomi ( astenia, dolore addominale, perdita di appetito, nausea, vomito ) e ¤ Ittero o elevazione delle transaminasi nel siero Criteri laboratoristici ¤ Presenza di Ab IgM anti HAV Definizione di caso confermato ¤ Un caso che soddisfa i criteri clinici e laboratoristici o un caso che soddisfa i criteri clinici e si manifesta in una persona correlata epidemiologicamente con un soggetto affetto da epatite A confermata laboratoristicamente

Modalità di trasmissione Contatti personali stretti (contatti in ambito familiare,rapporti sessuali, all’interno di strutture residenziali per l’infanzia ) Cibo o acqua contaminati Esposizione a sangue infetto ( rara ) ( TD per via venosa, raramente trasfusioni di sangue

Prevenzione della Epatite A Igiene ( lavaggio delle mani, fonti di acqua pulite ) Vaccinazione Immunoglobuline specifiche

Il Vaccino per l’epatite A Altamente immunogeno il 97%-100% dei bambini, adolescenti e adulti vaccinati possiede un livello protettivo di anticorpi entro 1 mese dopo la somministrazione della prima dose. Sostanzialmente il 100% dei soggetti vaccinati possiede livelli protettivi dopo la seconda dose Altamente efficace negli studi pubblicati il 94%-100% dei bambini è protetto contro i ceppi clinici di virus A dopo la prima dose

Categorie per le quali è raccomandata la vaccinazione FORZE ARMATE specie se destinate ad operazioni in zone ad elevata endemia PAZIENTI AFFETTI DA EPATOPATIE CRONICHE VIRALI B, C, D, NANE specie se candidati al trapianto di fegato VIAGGIATORI DIRETTI VERSO ZONE AD ELEVATA ENDEMIA Asia, Africa, America centrale e meridionale, Europa orientale….. TOSSICODIPENDENTI OPERATORI ECOLOGICI L’OMOSESSUALITA’ deve essere considerata un rischio

Sicurezza del vaccino per l’epatite A Effetti collaterali più comuni Dolore/tensione nel punto di iniezione 50% Cefalea 15% Malessere 7% Non sono stati descritti effetti collaterali maggiori attribuibili al vaccino La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata definita Contro indicazioni: effetti collaterali gravi dopo la prima dose. Allergia ai componeneti del vaccino Non ci sono precauzioni speciali negli immunocompromessi

Durata della protezione del vaccino per l’epatite A Persistenza degli anticorpi almeno 5-8 anni Efficacia Non si sono verificati casi di epatite nei bambini vaccinati in 5-6 anni di follow-up Modelli matematici di declino del titolo anticorpale suggeriscono una efficacia per almeno 20 anni Altri meccanismi come la memoria cellulare possono contribuire alla lunga durata della efficacia

L’epatite da virus B

Il Virus dell’epatite B Virus a DNA appartenente alla famiglia degli Hepadnavirus Il genoma contiene 4 sequenze genetiche ( ORF ) GENE S (surface) codifica per le proteine dell’envelope ( HBsAg ) GENE C (core) codifica per le proteine del nucleocapside HbcAg-HBeAg GENE X codifica per la proteina x GENE P codifica per la DNA polimerasi

Patogenesi della epatite da virus B

Patogenesi della epatite da virus B

Epatite B aspetti clinici Periodo di incubazione Media 60-90 giorni Range 45-180 giorni Presenza di ittero <5 anni, <10% >5 anni, 30%-50% Forme fulminanti: 0.5%-1% Evoluzione verso la cronicità: <5 anni, 30%-90% >5anni, 2%-10% Morte prematura per malattia cronica di fegato: 15%-25% 29

Epatite B acuta.Infezione con guarigione Andamento sierologico tipico Settimane dopo il contagio Sintomi HBeAg anti-HBe anti-HBc totale IgM anti-HBc anti-HBs HBsAg 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 titolo [SLIDE 34] Acute Hepatitis B Virus Infection with Recovery: Typical Serologic Course Serologic markers of HBV infection vary depending on whether the infection is acute or chronic. The first serologic marker to appear following acute infection is HBsAg, which can be detected as early as 1 or 2 weeks and as late as 11 or 12 weeks (mode, 30‑60 days) after exposure to HBV. In persons who recover, HBsAg is no longer detectable in serum after an average period of about 3 months. HBeAg is generally detectable in patients with acute infection; the presence of HBeAg in serum correlates with higher titers of HBV and greater infectivity. A diagnosis of acute HBV infection can be made on the basis of the detection of IgM class antibody to hepatitis B core antigen (IgM anti‑HBc) in serum; IgM anti‑HBc is generally detectable at the time of clinical onset and declines to subdetectable levels within 6 months. IgG anti‑HBc persists indefinitely as a marker of past infection. Anti‑HBs becomes detectable during convalescence after the disappearance of HBsAg in patients who do not progress to chronic infection. The presence of anti‑HBs following acute infection generally indicates recovery and immunity from reinfection.

Progressione della epatite da virus B verso la cronicizzazione IgM anti-HBc Total anti-HBc HBsAg Acuta (6 mesi) HBeAg Cronica (anni) anti-HBe 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Settimane dopo l’infezione titolo [SLIDE 35] Progression to Chronic Hepatitis B Virus Infection: Typical Serologic Course In patients with chronic HBV infection, both HBsAg and IgG anti‑HBc remain persistently detectable, generally for life. HBeAg is variably present in these patients. The presence of HBsAg for 6 months or more is generally indicative of chronic infection. In addition, a negative test for IgM anti‑HBc together with a positive test for HBsAg in a single serum specimen usually indicates that an individual has chronic HBV infection.

Epatite da viruB Diagnosi di laboratorio L’ HBsAg è l’antigene di superficie la sua presenza è indicativa di infezione da virus B L’Ab anti HBs corrisponde alla scomparsa dell’antigene ed è indicativo di guarigione completa e clearence del virus L’HBeAg è un antigene del core virale, la sua presenza indica attiva moltiplicazione del virus e quindi elevata infettività L’Ab anti HBe indica un virus scarsamente replicante ( ecluso la variante pre-core ), ma una infezione ancora presente L’Ab anti HBc IgM è un marcatore di infezione acuta L’Ab anti HBc IgG si trova nelle infezioni guarite o nella malattia cronica L’HBV DNA dosabile mediante PCR indica la presenza di attiva moltiplicazione virale. Più specifico di HBeAg permette di identificare i mutanti pre-core. Il test viene utilizzato per monitorare l’efficacia della terapia

Evoluzione della infezione da virus B per età di infezione 100 Infezione sintomatica Infezione cronica Nasc. 1-6 mesi 7-12 mesi 1-4 anni Seconda infanzia e adulti 20 40 60 80 Infezione cronica ( % ) Infezione sintomatica ( % ) 34

Evoluzione della epatite da virus B

in vari liquidi biologici Concentrazione di HBV in vari liquidi biologici Bassa/Non Alta Moderata identificabile seme siero fluido vaginale sangue essudato di ferita saliva urine feci sudore lacrime latte materno 1 1 1

Epatite da virus B Modalità di trasmissione Sessuale : sono particolarmente a rischio le prostitute e gli omosessuali maschi Parenterale : inoculazione di sangue o derivati di sangue infetto ( uso di aghi, siringhe, strumenti contaminati. Trasfusioni di sangue o trapianto di organi infetti ). Sono particolarmente esposti i TD per via venosa e gli operatori sanitari Perinatale : le madri HBeAg positive hanno maggiori probabilità di trasmettere il virus al momento del parto

Epatite da virus B Modalità di trasmissione Strumenti chirurgici non ben sterilizzati: - dentista - agopuntura - ecc. Altri strumenti non ben sterilizzati - estetista - barbiere - tatuaggi, piercing - ecc. Oggetti da toilette taglienti o abrasivi (rasoi, lamette, spazzolini da denti) Via parenterale inapparente : penetrazione del virus proveniente da materiali biologici infetti ( sangue, saliva.. ) attraverso lesioni difficilmente individuabili della cute e delle mucose

Epatite da virus B La immunoprofilassi

Immunoprofilassi della epatite da virus B Immunoglobuline iperimmuni specifiche anti-epatite B: sono preparate da plasma di donatori selezionati che possiedono alti titoli di anticorpi anti-HBs Vaccino anti-epatite B : oggi il vaccino è costitutito da HBsAg recombinante INDICAZIONI ALLA IMMUNOPROFILASSI PASSIVA : Esposizione accidentale per puntura di ago od altro strumento utilizzato su pazienti HBsAg positivi o a forte rischio di essere portatori di HBsAg, insieme al vaccino Neonato da madre con epatite B nell’ultimo trimestre di gravidanza o HBsAg positiva al momento del parto,insieme al vaccino

Vaccino per l’epatite B Registrato nel 1982; attualmente disponibile in forma recombinante 3 dosi, tipiche modalità di somministrazione ( 0, 1-2, 4-6 mesi - no tempo massimo tra le dosi (no necessità di ricominciare il ciclo in caso di dose saltata) Protezione ~30-50% dose 1; 75% - 2; 96% - 3; protezioni più basse negli anziani,immunodepressi (es., HIV, malattie croniche di fegato, diabete), obesi, fumatori Vaccine advisory groups that have endorsed this strategy include the Immunization Practices Advisory Committee to the U.S. Public Health Service (ACIP), the American Academy of Pediatrics (AAP), the American Academy of Family Physicians (AAFP), and the American College of Physicians (ACP).

Sicurezza del vaccino Somministrato ad oltre 12 milioni di bambini e adolescenti negli USA. Milioni di bambini in Europa e in Italia – Effetti collaterali sono rari Si stima la probabilità di una reazione anafilattica 1/600,000 doses somministrate Non esistono dati scintifici che colleghino il vaccino per l’epatite B con la sclerosi multipla (MS), altre malattie autoimmuni, autismo Vaccine advisory groups that have endorsed this strategy include the Immunization Practices Advisory Committee to the U.S. Public Health Service (ACIP), the American Academy of Pediatrics (AAP), the American Academy of Family Physicians (AAFP), and the American College of Physicians (ACP).

Vaccinazione per l’epatiteB in Italia ( legge N.165 del 1991 ) Di routine nei nuovi nati entro il 1° anno Profilassi post-esposizione insieme alle immunoglobuline specifiche Oltre i 18 anni in chi presenta fattori di rischio rischio occupazionale (operatori sanitari,addetti ai rifiuti) emodializzati,politrasfusi,emofilici Personale di polizia, agenti di custodia, vigili del fuoco,vigili urbani Conviventi con persone HBsAg positive TD per via venosa,detenuti, omosessuali maschi, soggetti dediti alla prostituzione personale ed ospiti di istituti che accolgono persone con disabilità comportamentale test postvaccinale– 1-2 mesi dopo l’ultima dose se necessario stabilire la risposta (OS)

RISCHIO OCCUPAZIONALE DI TRASMISSIONE DI HBV PREVALENZA: FINO AGLI ANNI ‘70 IL TASSO DI PREVALENZA DI HBV TRA GLI OS ERA 10 VOLTE QUELLO DELLA POPOLAZIONE GENERALE

EFFICIENZA TRASMISSIONE DEL VIRUS CON L’ATTIVITA’ LAVORATIVA

RIVOLUZIONE CON L’INTRODUZIONE DELLA VACCINAZIONE E DELLA PPE

HBV MODALITA’ DI TRASMISSIONE LA PUNTURA PERCUTANEA RAPPRESENTEREBBE IL MODELLO PIU’ EFFICIENTE MA LA MAGGIOR PARTE DEGLI OS NON RIFERISCE L’EVENTO

HBV SOPRAVVIVE FINO A 7 GIORNI IN SANGUE SECCO A TEMPERATURA DI 22 °C TRASMISSIONE NOSOCOMIALE

HBV LIQUIDI BIOLOGICI NEL SANGUE ESISTE LA MAGGIOR CONCENTRAZIONE DI HBV. NEGLI ALTRI FLUIDI BIOLOGICI SONO TALMENTE BASSE DA RENDERNE INEFFICIENTE LA TRASMISSIONE

HBV: STATO SIEROLOGICO DEL PAZIENTE FONTE HbsAg+ HbeAg+ PER SINGOLA ESPOSIZIONE RISCHIO DI EPATITE CLINICAMENTE EVIDENTE 22-31% EVIDENZA SIEROLOGICA 37-62% HbsAg+ HbeAg- RISCHIO CLINICO 1-6% EVIDENZA SIEROLOGICA DI CONTATTO 23-37%

PPE HBV LA PERCENTUALE DI OPERATORI SANITARI OS CHE SI SOTTOPONGONO A VACCINAZIONE E’ DEL 65 % VALUTA LO STATO SIEROLOGICO DEL PAZIENTE FONTE E DI OS UTILIZZA Ig antiHBV SPECIFICHE E SCHEDULE VACCINALI ACCELERATE.

L’epatite da virus C

Il Virus della epatite C Il virus della epatite C (HCV) è un virus a RNA con involucro lipoproteico HCV è un virus instabile che muta frequentemente Sono stati identificati 6 genotipi principali ( 1-6 ) Ogni genotipo comprende un numero variabile di sottotipi (a,b,c…..) Le varianti possono causare reinfezioni in soggetti precedentemente infetti L’elevata instabilità del virus è uno dei problemi per l’allestimento dei vaccini La determinazione del genotipo è importante nel predire la risposta alla terapia in caso di epatite cronica

L’epatite da HCV considerazioni generali L’infezione da virus C è presente in tutto il mondo Colpisce persone di tutte le età anche se la più alta incidenza ( dati USA ) di epatiti acute si ha nei maschi tra i 20-39 aa. Si calcola che nel mondo vi siano circa 200 milioni di persone con infezione da HCV di cui 4 milioni in USA e 1.5 milioni in Italia Il periodo di incubazione è mediamente 6-7 sett. (Range 2-26) L’ittero durante l’episodio acuto è molto raro (< 20%) L’episodio acuto spesso non viene riconosciuto La mortalità per epatite acuta è irrilevante

L’epatite da HCV vie di trasmissione Le modalità di trasmissione di HCV sono analoghe a quelle di HBV Via parenterale (parenterale inapparente) Via sessuale Materno-fetale Le categorie più esposte alla infezione: TD per via venosa Persone che ricevono trasfusioni o trapianti da donatori infetti Operatori sanitari soprattutto attraverso gli aghi Nati da madre portatrice di infezione da HCV Persone con partner sessuale con infezione da HCV o con numerosi partners

Consumo di droghe ev e trasmissione di HCV Molto efficiente Contaminazione degli aghi,delle siringhe e delle sostanze stesse Acquisita rapidamente dopo l’iniziazione prevalenza del 30% dopo 3 anni > 50% dopo 5 anni Quattro volte più comune di HIV in questa popolazione

Trasmissione dell’epatite C mediante trasfusioni di sangue 1985-1990: Riduzione dei casi di trasmissione post- trasfusionale grazie allo screening dei donatori per l'HIV. 1990: screening dei donatori per l'HCV. Rischio ridotto allo 0,02% per unità di sangue. 1993: test più sensibili e rischio ridotto allo 0,001% per unità di sangue. Attualmente i CDC riportano un rischio di 1 su 100.000 unità si sangue trasfuso.

Trasmissione perinatale di HCV Possibile solo con donne infette ( HCV-RNA ) positive al momento del parto ¤ Probabilità media di infezione del neonato 6% ¤ Probabilità più alta in donne con coinfezione da HIV ( 17% ) ¤ Ruolo della carica virale di HCV non definito Nessuna associazione con ¤ Modalità del parto ¤ Allattamento al seno I bambini infettati hanno una buona prognosi ¤ Una epatite severa è molto rara

Trasmissione sessuale di HCV Avviene ma ha una bassa efficienza ¤ L’elevato numero di soggetti infetti ¤ L’elevatissima % di soggetti sessualmente attiva ¤ La grande ripetitività di tali atti nel tempo La via di trasmissione sessuale contribuisce in maniera decisiva al numero totale di casi di infezione da HCV nel mondo

Trasmissione sessuale di HCV Il rischio è più basso ( 0-0.6% per anno ) nei partners di eterosessuali monogami Il rischio è più elevato in soggetti promiscui ( 0.4-1.8 % per anno ) Non usare il condom, rapporti traumatici, rapporti durante il ciclo mestruale possono facilitare la trasmissione ( rischio pressochè nullo nei partners di emofilici ) Gli omosessuali maschi non hanno più rischi degli eterosessuali La trasmissione uomo donna è più efficiente

Trasmissione di HCV in ambito familiare Rara ma non assente Può avvenire per esposizione inapparente percutanea o mucosa al sangue ¤ Attrezzature contaminate utilizzate per terapie domiciliari i.m o e.v ¤ Teoricamente scambio di effetti personali contaminati ( rasoi, spazzolini da denti, forbici…..)

Altre potenziali modalità di esposizione al sangue Non ci sono sufficienti dati che indichino un incremento del rischio con uso di cocaina per via nasale, tatuaggi, piercing, agopuntura, servizio militare Queste modalità di trasmissione sono biologicamente plausibili,ma una correlazione chiara o una relazione causale non è stata stabilita

Rischio occupazionale di trasmissione di HCV La trasmissione attraverso esposizione occupazionale è poco efficiente La prevalenza di infezione da HCV tra gli operatori sanitari è 1-2% praticamente sovrapponibile a quella della popolazione generale in Italia

Rischio occupazionale di trasmissione di HCV La probabilità di trasmissione dopo puntura con ago infetto è 0.3-1,8% Segnalazioni anedottiche di contagio per esposizione delle congiuntive Una segnalazione di contagio attraverso cute non integra

Rischio occupazionale di trasmissione di HCV. Lo studio SIROH 50.000 ESPOSIZIONI 1986-2002 UNA SOLA TRASMISSIONE DI HBV PER FALLIMENTO PROFILASSI SU 4403 ESPOSIZIONI A FONTE HCV POSITIVA IL TASSO DI TRASMISSIONE E’ STATO DI 0,31% CON 14 SIEROCONVERSIONI PER HCV

Storia naturale della epatite da HCV Guarigione Epatite acuta Exitus ( rarissimo ) Epatite cronica ( 60-80% ) Cirrosi Epatocarcinoma 20-40% Dopo 6 mesi dalla infezione acuta Abuso di alcol, episodio acuto> 40 anni, HIV, HBV accelerano l’evoluzione Dopo 10-30 anni nel 25% dei soggetti con epatite cronica Ogni anno nel 4-6% dei soggetti con cirrosi

Diagnosi della epatite da HCV Metodiche sierologiche Ricercano anticorpi anti HCV La presenza di questi indica spesso presenza del virus Il test più comunemente utilizzato è il test immunoenzimatico ( ELISA III ) Immunoblotting ( RIBA ) viene usato come test di conferma Ricerca diretta del genoma virale ( HCV RNA ) mediante PCR Determinazione qualitativa ( positivo-negativo ) Determinazione quantitativa ( espressione della carica virale )

Diagnosi della epatite da HCV HCV RNA è riscontrabile nel siero 1-2 sett. dopo l’infezione. 1 mese prima del rialzo delle transaminasi Gli anticorpi anti HCV sono rilevabili con i test di 3° generazione 6-8 sett. dopo l’infezione

Prevalenza della infezione da HCV in Italia e nel mondo Stimati circa 150 Milioni di portatori Stimati circa 2 Milioni di portatori. L'HCV è responsabile di circa il 70% di tutte le epatiti croniche.