Target glicemici e del colesterolo nel paziente con Diabete Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche, Università degli Studi di Firenze Giornate Mediche Fiorentine 2013 Target glicemici e del colesterolo nel paziente con Diabete Firenze 6 Dicembre 2013 Carlo Maria Rotella

HbA1C < 7 (v.n. 4-6%) PA<130/80 mmHg LDL<100 mg/dl senza CVD LDL<70 mg/dl con CVD Glicemia a digiuno 70-130 mg/dl Glicemia postprandiale < 180 mg/dl

La maggior parte dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 rimane molto al di sopra degli obiettivi glicemici Il 10,1% ha un’HbA1C > 10% 4 10,0 Il 20,2% ha un’HbA1C > 9% 1 9,0 Il 37,2% ha un’HbA1C > 8% 1 8,0 Il 64,2% dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 ha un’HbA1C > 7,2% 1* 7,0 Target ADA (< 7%) 2 Benché l’evidenza mostri che una riduzione dell’HbA1C determina una riduzione del rischio di sviluppare numerose complicanze del diabete, molti pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 rimangono al di sopra dei target glicemici. In questa slide sono indicati i target glicemici attuali – l’ADA consiglia di tenere i livelli dell’HbA1c controllati sotto al 7%. L’AACE e l’ACE consigliano congiuntamente un target dell’HbA1c più basso, ovvero inferiore al 6,55%. Malgrado questi target e i trattamenti attuali, la maggior parte dei pazienti diabetici presenta ancora un’HbA1c superiore al 7,2%. Quasi il 40% dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 ha un’HbA1c superiore all’8%, e molti hanno un’HbA1c anche superiore, pari ad oltre il 9-10%. La prevalenza del diabete non controllato, nonostante i farmaci in commercio, è una problematica importante. Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335-342 Koro CE, et al. Diabetes Care. 2004;27:17-20 ADA. Diabetes Care. 2003;26:S33-S50 AACE/ACE. Endocr Prac. 2009;15:540-59 Oluwatowoju I, et al. Diabetic Medicine. 2010;27:354–359 Target AACE /ACE (≤ 6,5%) 3 6,0 HbA1C 1. Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335-342; 1*. Adattato da Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335-342; 2. ADA. Diabetes Care January 2011 34:S4-S10; 3. AACE/ACE. Endocr Prac. 2009;15:540-59; 4. Oluwatowoju I, et al. Diabetic Medicine. 2010;27:354–359

Gestione personalizzata dell’obiettivo glicemico Position statement ADA/EASD 2012

Peso corporeo e Automonitoraggio

Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55 -60 Simva 10 mg Simva 20 mg Simva 40 mg Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 20 mg Prima linea Atorvastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg Rosuvastatina 10 mg Rosuvastatina 20 mg Rosuvastatina 40 mg Simva + Eze 20 mg/10 mg Seconda linea Simva + Eze 40 mg/10 mg A. Catapano e A. Poli 2007

Annali AMD 2012 HbA1c BMI

Annali AMD 2012 HbA1c ≤ 7% HbA1c > 8%

Annali AMD 2012 Colesterolo totale Colesterolo LDL

Annali AMD 2012 Colesterolo LDL < 100 Colesterolo LDL ≥ 130

Novità dagli ultimi mega-trials?

UKPDS: Monitoraggio Post-Trial 880 Standard 2,118 Sulfonilurea/Insulina 279 Metformina 1997 2002 Clinica Questionario 2007 379 Standard 1,010 Sulfonilurea/Insulina 136 Metformina P Persi al follow-up 3.5% (146) Età media 62±8 anni

“Legacy Effect” di un precoce controllo glicemico Follow-up medio di 8.5 anni Endpoint aggregati 1997 2007 Endpoint diabete-correlati RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040 Complicanze microvascolari RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001 IMA RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014 Mortalità per tutte le cause RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007 RRR = Relative Risk Reduction

“Legacy Effect” di un precoce controllo glicemico con metformina Endpoint aggregati 1997 2007 Endpoint diabete-correlati RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013 Complicanze microvascolari RRR: 29% 16% P: 0.19 0.31 IMA RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005 Mortalità per tutte le cause RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002 RRR = Relative Risk Reduction

Trattamento intensivo del diabete : i grandi trial UKPDS ADVANCE ACCORD VADT d DM (aa) 8 10 11.5 FPG (mmol/l) 8.5 9.7 11.4 HbA1c (%) 7.1 7.5 8.3 9.4 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-53 ACCORD Study Group, NEJM 2008, 358:2545-2559. ADVANCE Collaborative Group, NEJM 2008, 358:2560-2572. Duckworth W et al; the VADT Study Investigators. NEJM. 2009;360(2):129-139 .

Storia naturale del DMT2 100 % Funzione beta cellulare % obesità IGT/IFG Iperglicemia postprandiale Diabete mellito tipo 2 Diabete mellito tipo 2 Diabete mellito tipo 2 -12 -10 -6 –2 0 2 6 10 14 Anni dalla diagnosi

Caratteristiche finali degli studi ACCORD/ADVANCE/VADT Intensivo vs Standard HbA1C finale (%) 6.5 vs 7.2 6.4 vs 7.5 6.9 vs 8.4 Durata media dello studio (aa) 5.0 3.4 5.6 Trattamento a fine studio (%) Insulina 41 vs 24 77 vs 55 90 vs 74 Metformina 74 vs 67 95 vs 87 75 vs 71 Secretagoghi (sulfonilurea o glinide) 94 vs 62 87 vs 74 55 vs 45 TZD 17 vs 11 92 vs 58 85 vs 78 Incretine Not reported 18 vs 5 Statina 46 vs 48 88 vs 88 86 vs 83 Antipertensivi 89 vs 88 91 vs 92 ACE inibitori 70 vs 72 Aspirina 57 vs 55 76 vs 76 94 vs 91 ACCORD Study Group, NEJM 2008, 358:2545-2559. ADVANCE Collaborative Group, NEJM 2008, 358:2560-2572. Duckworth W et al; the VADT Study Investigators. NEJM. 2009;360(2):129-139

Trattamento intensivo del diabete & complicanze micro e macrovascolari UKPDS ADVANCE ACCORD VADT d DM (aa) 8 10 11.5 FPG (mmol/l) 8.5 9.7 11.4 Hba1c (%) 7.1 7.5 8.3 9.4 Complicanze microvasc. ? = Complicanze macrovasc. Sullo studio advance non ho messo alcun effetto sul macrovascolare perché la riduzione osservata è imputabile alla riduzione dell’albuminuria. Nello studio vengono infatti presentati gli outcome combinati micro e macro come significativi, ma imputabili soltanto alla riduzione dei micro.

Risultati degli studi ACCORD/ADVANCE Outcome (intensivo vs standard) HbA1C a fine studio (%) 6.5 vs 7.2* 6.4 vs 7.5* Mortalità totale (%) 8.9 vs 9.6 5.0 vs 4.0* Morte per eventi CV (%) 4.5 vs 5.2 2.6 vs 1.8* IM non fatale (%) 2.7 vs 2.8 3.6 vs 4.6* Stroke non fatale(%) 3.8 vs 3.8 1.3 vs 1.2 Ipoglicemie maggiori/severe (%/aa) 0.7 vs 0.4 3.1 vs 1.0* Incremento ponderale (kg) 0.0 vs -1.0* 3.5 vs 0.4 Abitudine tabagica (%) 8 vs 8 10 vs 10

Eventi avversi Intensivo vs Std ADVANCE ACCORD VADT Ipoglicemia severa (% /aa) 0.7 vs 0.4 3.1 vs 1.0 - Ipoglicemia con bisogno di assistenza (% /aa) 1.8 vs 0.6 4.6 vs 1.5 2.3 vs 1.1 Incremento ponderale > 10Kg (%) 0.0 vs -1.0 27.8 vs 14.1 Incremento ponderale (Kg) medio nel gruppo intensivo 0.7 3.5 4.0 In terms of Adverse outcomes. Hypoglycemia was 3x more common in the intensive group. Intensive Therapy was associated with Wt gain in the ACOORD and VADT, but not the advance

Terapia antidiabetica, efficacia & rischio ipoglicemie Decremento HbA1C % Metformina 1.5 TZDs 0.8-1.0 Sulfaniluree Glinidi 1-1.5 Inibitori α-glucosidasi 0.5-0.8 Analoghi del GLP-1 1 Inibitori DPPIV 0.6-1 Insulina 1.5-2.5

CRITERI DI FENOTIPIZZAZIONE Età Durata della malattia Peso corporeo Glicemie domiciliari HbA1c Terapia già iniziata Presenza di complicanze Patologie concomitanti

Target di HbA1c dopo la fenotipizazione ≤ 7 % Target standard per la maggior parte dei pazienti. ≤ 6,5 % Target per pazienti con più recente insorgenza della malattia, non a rischio di ipoglicemie ed assenza di complicanze. ≤ 7,5 % Target per pazienti con più lunga durata della malattia, a rischio di ipoglicemie frequenti e/o gravi, e con presenza di più complicanze.

Take-home messages Personalizzare l’obiettivo terapeutico. Personalizzare l’approccio terapeutico. Raggiungere gli obiettivi terapeutici.