“La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO” Fossano (CN), 22/23 novembre 2013 Palazzo Righini NAO: dalle Linee Guida alla pratica clinica A me l’ingrato compito di accompagnarvi al pranza, spero riusciate a resistere, vi ruberò solo pochi minuti e proprio per questo ho pensato di preparare una relazione dal taglio molto pratico, immaginando di disegnare il percorso che tutti noi dovremmo o abbiamo già intrapreso di fronte al paziente che tra poco ci troveremo sicuramente di fronte, che ha l’indicazione a dabigatran. Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL) www.docvadis.it/agostisergio agostisergio@virgilio.it

TAO e NAO nell’FA in Europa Warfarin: 1960 Dabigatran (Pradaxa): giugno 2013 Rivaroxaban (Xarelto): agosto 2013 Apixaban (Eliquis): 2014? Edoxaban (Lixiana): 2015?

A new era of anticoagulation? The king is dead WOULD WARFARIN BE APPROVED TODAY? Diener H-C et al. Int J of Stroke: Vol 7, February 2012, 139–141

Guidelines for AF management ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429; CCS guidelines: Skanes AC et al. Can J Cardiol 2012;28:125–136; You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S; http://www.nice.org.uk/ta249

ASA?? Yes Atrial fibrillation Valvular AF* <65 years and lone AF (including females) Assess risk of stroke CHA2DS2-VASc score Assess bleeding risk (HAS-BLED score) Consider patient values and preferences No antithrombotic therapy Oral anticoagulant therapy NOAC VKA 1 No (i.e. nonvalvular) No ≥2 ASA?? Camm AJ et al. Eur Heart J

Come comportarsi di fronte ad indicazione a PRADAXA….. Ho provato ad immaginarmi il caso nostro di fronte ad un paziente che ha indicazione a pradaxa….

A quali pazienti somministrare Dabigatran NB Trial RE_ALIGN per dabigatran su valvole è risultato fallimentare HOKUSAI-VTE edoxaban in VTE

RE-LY® – Criteri di inclusione FA non valvolare documentata e Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus: Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica LVEF <40% Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore Età ≥75 anni Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione RE-LY® – Criteri di inclusione I criteri di inclusione per RE-LY® erano i seguenti: FA documentata dall’elettrocardiogramma (ECG).1,2 In aggiunta alla FA documentata, i pazienti dovevano avere una delle caratteristiche elencate qui di seguito:1,2 Storia di ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (SSE) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40%, documentata dall’ ECG, angiografia con contrasto o radionuclidi negli ultimi 6 mesi Insufficienza cardiaca sintomatica, New York Heart Association (NYHA) di Classe II o superiore negli ultimi 6 mesi Età 75 anni Età 65 anni ed uno dei seguenti: Diabete mellito in trattamento Patologia coronarica documentata (uno qualsiasi di : infarto del miocardio pregresso, prova da sforzo positiva, studio di perfusione nucleare positivo, chirurgia con inserimento di bypass coronarico pregresso (CABG) o intervento coronarico percutaneo pregresso (PCI). Angiografia che evidenziava una stenosi 75% in una delle arterie coronarie principali Ipertensione che richiedeva terapia medica Età >18 anni all’inclusione. Consenso informato per iscritto. Bibliografia Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805–810. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Piano Terapeutico

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli Pz con PT INR non adeguatamente controllato Pazienti con elevato rischio ischemico Politrattati per rischio interferenze Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO PRIMARY OUTCOME Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Warfarin 0.06 0.06 cTTR <57.1% cTTR 57.1–65.5% 0.05 0.05 0.04 0.04 Cumulative hazard ratio 0.03 0.03 0.02 0.02 0.01 0.01 Number at risk 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatran 110 mg 1497 1450 1411 1144 649 274 1524 1477 1440 1169 783 379 Dabigatran 150 mg 1509 1469 1427 1164 699 283 1526 1493 1453 1192 801 394 Warfarin 1504 1445 1395 1094 640 242 1514 1476 1438 1175 752 351 0.06 0.06 cTTR 65.5–72.6% cTTR >72.6% 0.05 0.05 0.04 0.04 Cumulative hazard ratio 0.03 0.03 0.02 0.02 0.01 0.01 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Number at risk Follow-up (yrs) Follow-up (yrs) Dabigatran 110 mg 1474 1456 1420 1142 760 370 1482 1444 1405 1108 730 347 Dabigatran 150 mg 1484 1419 1419 1153 761 369 1514 1487 1437 1135 750 367 Warfarin 1487 1458 1436 1150 755 359 1509 1476 1440 1166 737 366 TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.

TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO MAJOR BLEEDING Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Warfarin Cumulative hazard ratio 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin Number at risk cTTR <57.1% 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1497 1509 1504 1443 1448 1430 1398 1399 1371 1135 1065 647 680 614 274 276 231 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 cTTR 57.1–65.5% 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1524 1526 1514 1465 1467 1460 1416 1403 1139 1160 1140 753 774 729 362 377 333 Cumulative hazard ratio Follow-up (yrs) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin Number at risk cTTR 65.5–72.6% 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1474 1445 1392 1108 736 364 1484 1415 1372 1105 715 343 1487 1398 1121 725 344 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (yrs) cTTR >72.6% 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1482 1438 1385 1087 706 336 1514 1455 1399 1109 716 350 1509 1452 1411 1129 714 354 TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.

TTR subgroup analysis: intracranial bleeding Reduced risk of intracranial bleeding with both doses vs warfarin, irrespective of centre-based INR control cTTR Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin Dabigatran 110 mg vs warfarin Dabigatran 150 mg vs warfarin Rate per 100 person-yrs HR (95% CI) P value* (interaction) HR (95% CI) <57.1% 0.28 0.34 0.64 0.43 (0.19–1.00) 0.53 (0.25–1.15) 57.1– 65.5% 0.30 0.42 0.93 0.31 (0.15–0.66) 0.45 (0.24–0.88) 65.5– 72.6% 0.13 0.24 0.67 0.20 (0.07–0.58) 0.35 (0.15–0.82) >72.6% 0.21 0.77 0.27 (0.11–0.66) 0.71 0.39 (0.18–0.84) 0.89 Non è stato ristretta indicazione perché su emorragia intracranica non c’è differenza per TTR *Interaction P value evaluated by a multivariate approach with centre-based TTR as a continuous variable cTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; INR = international normalized ratio; TTR = time in therapeutic range Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975–83

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli Pz con PT INR non adeguatamente controllato Pazienti con elevato rischio ischemico Politrattati per rischio interferenze Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

p<0,001 (non-inferiorità) Tasso di ictus RR 0,66 (IC al 95%: 0,53–0,82) p<0,001 (superiorità) RR 0,91 (IC al 95%: 0,74–1,11) p<0,001 (non-inferiorità) RRR 34% 1.8 1,69 1.5 1,53 1.2 1,11 Tasso annuale (%) 0.9 Unico NAO ad aver avuto superiorità su ictus come endpoint singolo 0.6 0.3 D150 mg BID D110 mg BID Warfarin 134 / 6,076 182 / 6,015 199 / 6,022 . Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

CHADS2: ANALISI DI SOTTOGRUPPO STROKE AND SYSTEMIC EMBOLISM Annual rate (%) CHADS2 score D 110 mg BID D 150 mg BID Warfarin 0–1 1.06 0.65 1.05 2 1.43 0.84 1.38 3–6 2.12 1.88 2.68 D 110 mg BID vs. warfarin D 150 mg BID vs. warfarin P=0.44 P=0.82 Premettendo che il beneficio clinico di Dabigatran è stato mantenuto in tutte le classi chads (indipendentemente dal punteggio), si può vedere come in realtà ne beneficiano di più i pz con chads alto. 0.5 1.0 1.5 2.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Dabigatran better Warfarin better Dabigatran better Warfarin better BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Oldgren J, et al. ACC 2010; abstr 0903-04.

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli Pz con PT INR non adeguatamente controllato Pazienti con elevato rischio ischemico Politrattati per rischio interferenze Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

Interazioni Warfarin-farmaci CYP 450

Dabigatran etexilato P-gp Dabigatran Lume Gastrointestinale Cellule intestinali P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna Metab Dabigatran I farmaci nel lume dell’intestino (esagoni) entrano nell’enterocita attraverso la membrana supericiale e sono soggetti alla glicoproteina P che ne permette il ritorno indietro nel lume intestinale, il metabolismo intestinale o l’assorbimento nel circolo sanguigno. Biodisponibilità del Dabigatran è del 6-8%. Questo meccanismo insieme al primo passaggio mediato dal CYP P 450 (il dabigatran non è soggetto a tale metabolismo) è responsabile della biodisponibilità del farmaco stesso J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Livelli plasmatici di Dabigatran Dabigatran etexilato Cellule intestinali Dabigatran Metab Livelli plasmatici di Dabigatran P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna High concentrations of a strong P-gp inhibitor in the gut at the time dabigatran is ingested can lead to increased systemic delivery of dabigatran as the P-gp-mediated efflux of dabigatran back into the gut is blocked J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran etexilate e glicoproteine-P UTILIZZO CON CAUTELA Verapamil (forte P-gp inibitore) Amiodarone (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore) DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Dec 2011 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.

Dabigatran etexilato KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS DRONEDARONE CONTROINDICAZIONE KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS DRONEDARONE Ketoconazolo per via sistemica (è un antifungino di solito usato per via topica) Ciclosporina e tacrolimus sono controindicati perché in vitro hanno analoghe interazioni con dabigatran (però non sono mai stati testati in vivo) Tacrolimus immunosoppressore usato nei trap d’organo Ciclosporina immunospoppressore usato in diverse malattie autoimmuni (es psoriasi, LES, vasculiti)

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli Pz con PT INR non adeguatamente controllato Pazienti con elevato rischio ischemico Politrattati per rischio interferenze Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli Pz con PT INR non adeguatamente controllato Pazienti con elevato rischio ischemico Politrattati per rischio interferenze Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

Ictus emorragico RR 0,26 (IC al 95%: 0,14–0,49) p<0,001 (superiorità) RR 0,31 (IC al 95%: 0,17–0,56) p<0,001 (superiorità) RRR 74% 50 RRR 69% 45 0,38% 40 30 Numero di eventi 20 14 0,12% 12 0,10% 10 D150 mg BID D110 mg BID Warfarin 6.015 6.076 6.022 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Ictus emorragico Emorragie cerebrali Proteine vitamina K dipendenti proteina Matrix GLA (o MGP) GLA acido gamma carbossiglutamico. Un altro modo in cui la vitamina K è cardio protettiva è attraverso la proteina Matrix GLA (o MGP), la proteina responsabile della protezione dei vasi sanguigni dalla calcificazione. Quando i tessuti molli del corpo sono danneggiati rispondono con un processo infiammatorio che può portare a deposizione di calcio nel tessuto danneggiato. Quando questo succede in vasi sanguigni le arterie coronarie, si forma la placca, che può portare ad attacco cardiaco.La vitamina K e la vitamina D agiscono insieme per aumentare la MGP, che, nelle arterie sane, circonda le fibre elastiche della tunica media proteggendole dalla formazione di cristalli di calcio. Emorragie cerebrali

Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato a Dabigatran

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti

“Stressare” l’importanza della doppia somministrazione/die, durante i pasti

RE-LY®: eventi avversi più comuni Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dispepsia* 11.8 11.3 5.8 Dispnea 9.3 9.5 9.7 Vertigini 8.1 8.3 9.4 Edemi periferici 7.9 7.8 Affaticabilità 6.6 6.2 Tosse 5.7 6.0 Dolore toracico 5.2 5.9 Artralgia 4.5 5.5 Mal di schiena 5.3 5.6 Rinofaringite 5.4 Diarrea 6.3 6.5 Infezione delle vie urinarie 4.8 Infezione delle vie aeree superiori 4.7 La dispepsia è stato l’unico evento avverso più presente nei bracci di trattamento dabigatran rispetto a warfarin. Tuttavia la dispepsia ha determinato bassi tassi di abbandono dallo studio Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51

How to manage dyspepsia Come gestire la dispepsia All‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il rischio di interruzione I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso sono transitori Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua Prendere in considerazione i PPI Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Dabigatran etexilato Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295

RE-LY® – Sicurezza

Cosa fare in caso di dimenticanza

The 6-hour rule Time since missed dose Recommendation <6 hours The patient should take the ‘missed’ dose >6 hours The patient should wait until their next scheduled dose Regola delle 6 ore

Conoscere la funzione renale del paziente (clearance creatinina)

Dabigatran etexilato Funzione renale prima di iniziare la terapia 80% di Dabigatran escreto per via renale

Dabigatran: valutazione della funzionalità renale del paziente prima di iniziare il trattamento La funzionalità renale deve essere valutata calcolando la Clearance della Creatinina* prima di iniziare il trattamento - Per escludere i pazienti con insufficienza renale severa (CrCl <30 mL/min) - Dabigatran 110 mg BID dovrebbe essere considerato in pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50 mL/min) associata ad un elevato rischio di sanguinamento La scheda tecnica di dabigatran etexilato consente che il dosaggio raccomandato di 150mg BID sia utilizzato su tutti i pazienti indipendentemente dalla funzionalità renale purché la ClCR sia >30ml/min. *Stimata con la formula di Cockcroft–Gault http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf

Formula di Cockcroft e Gault Peso (Kg) x (140 – età) GFR (ml/min): X 0.85 (donne) Creatininemia (mg/dl) x 72 Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderato 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min

Decidere la dose giusta

Patient has risk factors for stroke Risk factors include: Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism Left ventricular ejection fraction ≤40 Symptomatic heart failure ≥ NYHA class 2 Age ≥75 years Age ≥65 years and with one of the following: diabetes mellitus, coronary artery disease, or hypertension Recommended dose Dose can be considered Patient has risk factors for stroke Estimated CrCl <30 mL/min 30–50 mL/min >50 mL/min Interazioni con alcuni farmaci High bleeding risk Age <75 years Age 75–80 years Age >80 years Contraindicated in the EU (<75 mg BID dose in USA if CrCL 30–50 mL/min) High bleeding risk 110 mg BID 150 mg BID 150 mg BID 110 mg BID 150 mg BID 110 mg BID BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart Association Adapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Dosaggio NAO nell’IR DABIGATRAN RIVAROXABAN ClCr <15 ml/min non raccomandato ClCr 15-30 ml/min (75 mg BID in USA) ClCr 30-50 ml/min 110 mg BID ClCr 15-50 ml/min 15 mg/die ClCr >50ml/min 150 mg BID 20 mg/die

Dosaggio NAO nell’IR Se due di tre: età >80 anni APIAXBAN Se due di tre: età >80 anni Creatinina > 1,5 mg/dl peso <60 Kg Utilizzare 2,5 mg BID Altrimenti 5 mg BID

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Gestione degli eventi intercorrenti

Controlli clinici: QUANTI? Terapia concomitante Fx renale compliance

Global Registry on Long-Term Oral Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in AF Patients Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome events in a real-world setting Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists, neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private practice up to 56 000 patients 2200 sites up to 50 countries

Controlli clinici: COSA CHIEDERE? Terapia concomitante Diatesi emorragica Compliance (BID)

Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere Controlli clinici: Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere

Dabigatran etexilato NO Monitoraggio - SI Misurazione Utile in alcune sistuazioni: sospetto overdose, situazioni d’emergenza, fasi perioperatorie, sanguinamenti maggiori, progressiva insuff renale. Non esiste un test quantitativo (KNR non è affidabile) esistono due test qualitativi (aptt che misura la via intrinseca della coagulazione, l’INR misura invece la via estrinseca vit K dipendente, e ilTT). Per dose di 150 l’aptt aumenta del doppio circa (VN 28-40 sec), sopra 80 sec indica rischio emorragico elevato. Tempo di trombina vn 25-35 sec, ha correlazione diretta con concentraz dabigatran NO Monitoraggio - SI Misurazione

Dabigatran etexilato Funzione renale almeno una volta all’anno 80% di Dabigatran escreto per via renale

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti

Come gestire lo switch

Infusione continua dabigatran Warfarin Dabigatran Stop warfarin Attendere che INR scenda <2 Start dabigatran LMWH dabigatran Infusione continua dabigatran Se INR< 2.0 il trattamento con dabigatran può essere iniziato immmediatamente2; Se 2.0<INR<3.0 il trattamento con dabigatran può essere iniziato nei due giorni successivi (Raccomandazione degli Autori) 2 Se INR> 3.0 un ulteriore controllo del INR dovrebbe essere effettuato dopo due giorni e il trattamento con dabigatran iniiziato non appena INR<2.02 Start dabigatran 0-2 ore prima della prevista somministrazione di LMWH Start dabigatran al momento della sospensione INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Warfarin NAO INR<2 per Dabigatran e Apixaban Coordinare la down titration per salvaguardare la continuità: INR<2 per Dabigatran e Apixaban INR<3 per Rivaroxaban o unificare tutti a INR<2?

O unificare tutti a INR<2? ROCKET AF ha mostrato un eccesso di sanguinamenti maggiori e minori, durante i primi 7 giorni di trattamenti con NAO nei pazienti TAO-experienced (1,54% rivaroxaban, 0,2% TAO)1 nessun aumento di sanguinamento negli stessi pazienti del RELY e ARISTOTELE2 1 Ann Inter Med 2013; 158; 861-868 2 Circulation 2010; 122: 2246-53

possono essere necessari 5-10 giorni per ottenere INR>2 Dabigatran Warfarin Funzione renale (ClCr) possono essere necessari 5-10 giorni per ottenere INR>2 inibitori fattore X alterano INR - necessità di controllare INR 24 ore dopo ultima dose NAO ClCr > 50 ml/min ClCr 30-50 ml/min Start Warfarin 3 gg prima della sospensione di dabigatran Start Warfarin 2 gg prima della sospensione di dabigatran NB Poiché Dabigatran può determinare un INR elevato, il test di INR non deve essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Dabigatran

Switching tra i NAO problemi GI con il Pradaxa Mancanza di efficacia (Apixaban non è superiore per lo stroke ischemico) allergie

Cardioversione

CARDIOVERSIONE ELETTRICA: STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM 1.8 P=0.71 1.5 1.2 P=0.40 Stroke/systemic embolism (%) 0.9 0.8 0.6 0.6 Metà dei pazienti in questo sottogruppo hanno fatto transesofageo. RE-LY® – Cardioversion subgroup analysis In patients who underwent cardioversion during the study, the rate of post-cardioversion stroke or systemic embolism was not significantly different with either dose of dabigatran versus warfarin.1 Reference 1. Koti MJ et al. ACC 2010; abstr 1078-124. 0.3 0.3 Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin n: 647 672 664 BID = twice daily. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.

CARDIOVERSIONE ELETTRICA: STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM WITH/WITHOUT TEE 1.8 1.5 1.2 TEE NO TEE Stroke/systemic embolism (%) 0.9 0.62 0.6 0.45 0.30 RE-LY® – Cardioversion subgroup analysis Rates of post-cardioversion stroke or systemic embolism were similar regardless of whether patients underwent transoesophageal echocardiography prior to cardioversion.1 Reference 1. Koti MJ et al. ACC 2010; abstr 1078-124. 0.3 0.15 0.15 Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin BID = twice daily. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.

Quale gestione in ambito chirurgico

Dabigatran: chirurgia elettiva un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di due anni ARISTOTELE: 11417 procedure su 18201 pazienti NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi altro farmaco spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali (cardiologo, chirurgo, anestesista…)

Dabigatran: chirurgia elettiva Quando sospendere Dabigatran: Funzionalità renale (CrCl in mL/min) Rischio standard di sanguinamento Elevato rischio di sanguinamento* ≥80 24h prima 2 giorni prima ≥50 to <80 1–2 giorni prima 2–3 giorni prima ≥30 to <50 2–3 giorni prima (>48h) 4 giorni prima A seguito dell’intervento, il trattamento con Dabigatran può essere ripreso non appena si sia ristabilita un’emostasi normale Per la sua rapida insorgenza d’azione e di cessazione, nella maggior parte degli interventi non è necessaria una bridging therapy *Le tipologie di chirurgia associata ad alto rischio di sanguinamento includono ma non sono limitate a: chirurgia cardiaca, neurochirurgia, chirurgia addominale, chirurgia relativa ad una organo maggiore

Quando ricominciare i NAO dopo intervento chirurgico Emostasi immediata e completa, anestesia epidurale o puntura lombare Riprendere a 6-8 ore dall’intervento Procedure associate ad immobilizzazione Iniziare un dosaggio ridotto profilattico per TVP o una dose intermedia di LMWH 6-8 ore dopo. Riprendere I NAO 48-72 ore dopo l’intervento se l’emostasi è raggiunta Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51

Dabigatran: chirurgia d’urgenza In caso di chirurgia d’urgenza, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’intervento deve essere rimandato almeno per 12 ore dopo l’ultima dose assunta Se non è possibile rimandare, deve essere valutato il maggior rischio di sanguinamento rispetto all’urgenza dell’intervento stesso

Sospensione NAO: pre intervento

Sospensione NAO: pre intervento IN SINTESI sospendere Rivaroxaban e Apixaban due giorni prima per il Dabigatran necessità di valutare la sospensione sulla base della clearance della creatinina

Quale gestione sugli impianti di PM e ICD (HRD)

Dabigatran: impianto PM e ICD (HRD) Studio su 25 pazienti Impianto o sostituzione HRD senza embricazione con LWMH Utilizzato Dabigatran 150 mg o 75 mg Ultima dose pre impianto 16 15 ore (range 1-48 h) Prima dose post impianto 17 16 ore (range 2-48)  11 pazienti non hanno interrotto il Dabigatran Nessuna complicanza seria emorragica o tromboembolica Inserire nota bibliografica Am J Cardiol. 2013 Apr 15;111(8):1165-8

Pazienti con SCA

RE-LY®: analisi di sottogruppo per uso concomitante di antiaggreganti Dabigatran: SCA RE-LY®: analisi di sottogruppo per uso concomitante di antiaggreganti Nello studio RE-LY®:3,4 Il 38.4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con ASA oppure clopidogrel durante lo studio Il 4.5% dei pazienti sono stati trattati con ASA+clopidogrel L’utilizzo concomitante di antiaggreganti aumenta il rischio di sanguinamento maggiore di 1.6 volte in tutti i gruppi di trattamento Il rischio assoluto è più basso con Dabigatran 110mg BID I risultati del RE-LY con due dosaggi efficaci e sicuri consentono ai medici di personalizzare la terapia nei singoli pazienti in rapporto ai loro fattori di rischio ed alle loro preferenze RE-LY® è attualmente l’unico studio sui nuovi anticoagulanti orali in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che possa contare su evidenze consistenti per l’utilizzo concomitante del doppio trattamento antiaggregante 1. Douketis JD et al. Thromb Res 2011;127:513–7; 2. Johnson SG et al. Chest 2007;131:1500–7; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139–51; 4. Dans AL et al. Circulation 2013;127:634–40

Gestione dei pazienti con SCA in NAO In caso di STEMI: PCI primaria (approccio radiale) Non raccomandata UFH o LWMH fino alla scomparsa dell’effetto dei NAO In caso di NSTEMI: Se non è urgente, posticipare coronarografia fino ad una riduzione dell’effetto dei NAO Scoagulazione periprocedurale (UFH o bivalirudina) Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51

DABIGATRAN E IMA….???

Dabigatran e IMA Rates of myocardial infarction were also found to be lower with warfarin in the ACTIVE W study, which compared warfarin with dual antiplatelet therapy with clopidogrel plus Aspirin for stroke prevention AF.3 NON c’è differenza di IMA tra pz con pregresso IMA e non

Dabigatran e IMA ACTIVE-W trial Coumadin vs ASA + clopidogrel

Protesi meccaniche?

Tre dosaggi in base a cl cr 150x2, 220x2, 300x2 fino a raggiungere dosaggio ematico di dabigatran pari a 50 ng (dosaggio efficace nel rely). Due gruppi: popolazione A ha iniziato D entro una sett dall’intervento, popol B ha iniziato D a 3 mesi dall’intervento. Gli eventi ischemici cerebrali e le emorragie maggiori (emopericardio) sono stati nella popolaz A. Anche se TIA e sanguinam minori sono stati maggiori nella popolaz B vs Warfarin Fitri

Cosa fare in caso di complicanza emorragica

Pazienti con emorragia Algoritmo per la gestione dei sanguinamenti Pazienti con emorragia Emorragia lieve Emorragia moderata o severa Emorragia grave con pericolo di vita Posticipare la successiva somministrazione o interrompere il trattamento Trattamento sintomatico Compressione meccanica Emostasi chirurgica Reintegrazione dei liquidi e supporto emodinamico Trasfusione di emoderivati Assunzione orale di carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima) Emodialisi Considerare rFVlla o PCC* Filtrazione su carbone* Dabigatran etexilato è l’unico nuovo anticoagulante orale che, grazie al suo basso legame con le proteine plasmatiche (35%), può essere dializzato femorale E l’antidoto…? *Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti. PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127

Esiste un antidoto?

AHA Congress Fase II (145 volontari sani) ben tollerato Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB) Ha conformazione simile alla trombina Elevatissima affinità (350 vv vs trombina) Non interagisce con l’attività coagulativa spontanea Ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata (1 minuto) dell’anticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti AHA Congress 19/11/2013 Fase II (145 volontari sani) ben tollerato immediato, completo e mantenuto blocco dell’anticoagulazione Anticorpo monoclonale contro dabigatran. Dabi-fab ha conformazione simile a quella della trombina. Estremamente affini, il Dabigatran ha affinità per l’anticorpo 350 vv superiore a quella per la trombina. Il Dabi-FAB ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata dell’anticoagulazione mediata da dibigatran (sui ratti). Dabi-Fab non induce attività coagulativa. Rapidissima attività (neutralizza in 1 minuto completamente l’attività del Dabig). Blood. 2013 May 2;121(18):3554-62.

Antidoto Fattore X Andexanet alfa Fase II (volontari sani), su apixaban Bolo e infusione ev per 2 h Inibizione rapida e quasi completa dell’effeto anicoagulante Nessun effetto procoagulante

Sanguinamenti intracranici

In base ai valori utili della coagulazione ti dice quali sono le probabili concentrazioni di dabigatran

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

Pazienti con ictus ischemico acuto Può essere considerato l’utilizzo di agenti fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, un ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore dei valori normali. Dopo un ictus ischemico acuto, i pazienti possono ragionevolmente assumere Dabigatran seguendo una tempistica che varia in rapporto alla gravità dell’ictus.1 Severità dell’ictus Ripresa di Dabigatran TIA Non appena la diagnostica per immagini abbia escluso un’emorragia cerebrale Ictus lieve 3–5 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi Ictus moderato 5–7 giorni dopo l’esordio di ictus Ictus severo 2 settimane dopo l’esordio di ictus In caso di ictus o TIA la terapia dell’ictus ischemico ed il ripristino della terapia con Pradaxa post evento sono gestibili clinicamente È possibile gestire la terapia fibrinolitica in caso di ictus acuto in paziente in terapia con Pradaxa e, dopo l’ictus o il TIA, la tempistica di ripristino della terapia con Pradaxa varia in rapporto alla gravità dell’evento 1. Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012;107 (5):838-47

Emergenza e sovradosaggio (Test della coagulazione) Di norma Dabigatran etexilato non richiede un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione. In casi di sospetto sovradosaggio o di pazienti trattati con Dabigatran etexilato che giungono al Pronto Soccorso, può essere consigliabile verificare il loro livello di coagulazione. dTT è rappresentato dal test della coagulazione standardizzato per Dabigatran etexilato

Dabigatran: SCA Se i pazienti sono candidati alla trombolisi, i test aPTT, TT ed ECT sono raccomandati nel caso di elevato rischio di sanguinamento ACT può essere utilizzato, sebbene elevati valori non sono stati testati su questo setting PCI: Dabigatran dovrebbe essere interrotto prima della procedura PCI e sostituito da anticoagulanti alternativi L’utilizzo concomitante di antiaggreganti non influenza l’efficacia e la sicurezza di dabigatran; pertanto può rappresentare un’alternativa più sicura di warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che richiedono terapia antiaggregante Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012;107 (5):838-47; Dans AL et al. Circulation. 2013;127:634-640

TAO e NAO nell’FA in USA Warfarin: 1960 Dabigatran (Pradaxa): settembre 2010 Rivaroxaban (Xarelto): novembre 2011 Apixaban (Eliquis): dicembre 2012 Edoxaban (Lixiana): 2015?

stretta finestra terapeutica monitoraggio lento onset/offset VANTAGGI SVANTAGGI WARFARIN grossa esperienza una volta al giorno antidoto stretta finestra terapeutica monitoraggio lento onset/offset interazione con farmaci e alimenti NAOs effetto clinico prevedibile, dose-correlato rapido onset/offset costo-efficacia no monitoraggio basse emorragie IC accumulo in IR mancanza di antidoto difficile valutazione ematochimica di efficacia Quaque die Modificata da Journal of Atrial Fibrillation 2013; 6:90

la più lunga esperienza tra i NAO effetti collaterali GI BID VANTAGGI SVANTAGGI DABIGATRAN la più lunga esperienza tra i NAO effetti collaterali GI BID aumento IMA RIVAROXABAN una volta al giorno ITT non inferiore aumentato R sanguinamenti GI APIXABAN beneficio sulla mortalità non superiorità per stroke ischemico minore esperienza Modificata da Journal of Atrial Fibrillation 2013; 6:90

Sospensione NAO: è necessario? Non lo è! cataratta, procedure dentali, procedura in corso di NAO o saltare una dose Breve sospensione: basso R sanguinamento, colonscopia, procedura in corso di NAO o saltare una dose Sospensione senza indicazione a priori sulla ripresa: chirugia generale ed ortopedica Bridge therapy

Sospensione NAO: considerazioni tipo di chirurgia (basso o alto rischio) rischio nella sospensione TAO (CHADSVAC) insufficienza renale età altri farmaci storia di sangionamento

Ritorno a VKA peggioramento funzione renale scarsa compliance

Ritorno a VKA possono essere necessari 5-10 giorni per ottenere INR>2 inibitori fattore X alterano INR - necessità di controllare INR 24 ore dopo ultima dose NAO

CONCLUSIONI Noi siamo anora in un periodo di di apprendimento (per noi stessi) e di educazione (per i colleghi interessati) Le differenze tra i NAO ci possono permettere comunque un accorpamento gestionale in alcuni frangenti