“I Nuovi Anticoagulanti Orali, Dalle Linee Guida alla Pratica Clinica” Centro Congressi La Bollina Serravalle Scrivia (AL) – 22 marzo 2014 NAO: utilizzo pratico nel mondo reale Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL)

Fibrillazione atriale (FA) FA è il più comune disturbo del ritmo cardiaco1 Si stima che 1 individuo su 4 di età ≥ 40 anni svilupperà FA1 Nel 2010 erano 6,3 milioni i pazienti di USA – Europa e 700.000 In Italia con una FA diagnosticata 2 A causa dell’invecchiamento della popolazione, si prevede che questo numero raddoppierà entro i prossimi 30 anni 3 Incidenza FA 3 per 1000 soggetti, in Italia 0,2% quindi 120.000 persone all’anno Fibrillazione atriale (FA) La fibrillazione atriale (FA) è una tachiaritmia sopraventricolare nella quale i segnali elettrici che stimolano la contrazione degli atri sono scoordinati, determinando il deterioramento della funzionalità atriale e dell’efficienza con la quale il cuore pompa il sangue circolante. FA è l’aritmia cardiaca più comune. Nella popolazione dello Studio Framingham, il rischio di sviluppare FA nell’arco di tutta la vita negli uomini e nelle donne di età ≥40 anni era di 1 su 4, sottolineando il gravoso impatto sulla salute dovuto da FA.1 FA rappresenta un pesante onere per i sistemi sanitari a livello mondiale. Si stima che nel 2007 vi erano più di 6 milioni di persone in USA, Giappone ed Europa con una diagnosi di FA.2 Dato che FA spesso non si manifesta con sintomi evidenti, è probabile che il numero totale di persone con FA  sia diagnosticata che non  sia notevolmente superiore. La prevalenza di FA aumenta nettamente con l’età. Con l’incremento della popolazione anziana a livello mondiale, si prevede che il numero di pazienti con FA raddoppi entro i prossimi 30 anni3, rendendo l’efficace gestione della FA una sfida clinica fondamentale. 1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

La prevalenza della FA aumenta con l’età 9 8 7 6 5 4 3 2 1 9,0% prevalenza di FA (%) La prevalenza della FA aumenta con l’età La prevalenza della FA aumenta notevolmente con l’avanzare dell’età e la FA è una patologia comune negli anziani.1 Questi dati provengono da uno studio trasversale su 1,89 milioni di adulti con età ≥20 anni arruolati in un ente per il mantenimento della salute in California, USA.1 La prevalenza globale della FA nella popolazione generale era dello 0,95%.1 La prevalenza della FA aumentava fino a circa il 4% nella popolazione di età ≥60 anni e fino al 9% in pazienti con età >80 anni.1 La elevata prevalenza della FA negli anziani è particolarmente preoccupante, dato l’invecchiamento della popolazione a livello mondiale 3,8% 0,95% Popolazione generale >60 anni >80 anni Età Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

Agosti S, Morelloni S. Investigators

FA Studi di fase 3: timeline Rivaroxaban Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban RE-LY Pubblicato 2009 ROCKET Pubblicato 2011 ENGAGE AF TIMI 48 Pubblicato 2013 2009 2010 2011 2012 2013 Apixaban (Bristol-Pfizer- Eliquis) 2.5 mgx2/die in commercio per prevenzione trombosi venosa post intervento al ginocchio e anca Rivaroxaban (Bayer Xarelto) 20 mg/die in commercio per prevenzione trombosi venosa post intervento al ginocchio e anca (non inferiorità vs TAO) AVERROES Pubblicato 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 Apixaban

Come comportarsi di fronte ad indicazione a NAO….. Ho provato ad immaginarmi il caso nostro di fronte ad un paziente che ha indicazione a pradaxa….

A quali pazienti somministrare NAO NB Trial RE_ALIGN per dabigatran su valvole è risultato fallimentare HOKUSAI-VTE edoxaban in VTE

Selezione all’ingresso

Criteri di inclusione trials NAO FA non valvolare documentata e Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus: Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica LVEF <40% Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore Età ≥75 anni Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione RE-LY® – Criteri di inclusione I criteri di inclusione per RE-LY® erano i seguenti: FA documentata dall’elettrocardiogramma (ECG).1,2 In aggiunta alla FA documentata, i pazienti dovevano avere una delle caratteristiche elencate qui di seguito:1,2 Storia di ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (SSE) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40%, documentata dall’ ECG, angiografia con contrasto o radionuclidi negli ultimi 6 mesi Insufficienza cardiaca sintomatica, New York Heart Association (NYHA) di Classe II o superiore negli ultimi 6 mesi Età 75 anni Età 65 anni ed uno dei seguenti: Diabete mellito in trattamento Patologia coronarica documentata (uno qualsiasi di : infarto del miocardio pregresso, prova da sforzo positiva, studio di perfusione nucleare positivo, chirurgia con inserimento di bypass coronarico pregresso (CABG) o intervento coronarico percutaneo pregresso (PCI). Angiografia che evidenziava una stenosi 75% in una delle arterie coronarie principali Ipertensione che richiedeva terapia medica Età >18 anni all’inclusione. Consenso informato per iscritto. Bibliografia Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805–810. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151.

Piano Terapeutico

Criteri di inclusione trials NAO

Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato ai NAO

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti

“Stressare” l’importanza della compliance

QD per Xarelto ed Edoxaban BID per Eliquis e Pradaxa (durante i pasti)

RE-LY®: eventi avversi più comuni Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dispepsia* 11.8 11.3 5.8 Dispnea 9.3 9.5 9.7 Vertigini 8.1 8.3 9.4 Edemi periferici 7.9 7.8 Affaticabilità 6.6 6.2 Tosse 5.7 6.0 Dolore toracico 5.2 5.9 Artralgia 4.5 5.5 Mal di schiena 5.3 5.6 Rinofaringite 5.4 Diarrea 6.3 6.5 Infezione delle vie urinarie 4.8 Infezione delle vie aeree superiori 4.7 La dispepsia è stato l’unico evento avverso più presente nei bracci di trattamento dabigatran rispetto a warfarin. Tuttavia la dispepsia ha determinato bassi tassi di abbandono dallo studio Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51

How to manage dyspepsia Come gestire la dispepsia All‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il rischio di interruzione I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso sono transitori Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua Prendere in considerazione i PPI Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Pubmed search; marzo 2001-2011

Cosa fare in caso di dimenticanza

The 6-hour rule Time since missed dose Recommendation <6 hours The patient should take the ‘missed’ dose >6 hours The patient should wait until their next scheduled dose Regola delle 6 ore

Conoscere la funzione renale (clearance creatinina) ed epatica del paziente

NAO Funzione renale prima di iniziare la terapia 80% di Dabigatran escreto per via renale 30% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via renale

Formula di Cockcroft e Gault Peso (Kg) x (140 – età) GFR (ml/min): X 0.85 (donne) Creatininemia (mg/dl) x 72 Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderato 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min

GFR 28 ml/min Sesso: femmina Età: 89 anni Creatinina: 1 mg/dl Peso: 47 kg GFR 28 ml/min Peso (Kg) x (140 – età) GFR (ml/min): X 0.85 (donne) Creatininemia (mg/dl) x 72

NAO Funzione epatica prima di iniziare la terapia Dabigatran non ha metabolismo epatico 70% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via epatica

Decidere la dose giusta

Dosaggio NAO nell’IR DABIGATRAN RIVAROXABAN ClCr <15 ml/min non raccomandato ClCr 15-30 ml/min (75 mg BID in USA) ClCr 30-50 ml/min 110 mg BID ClCr 15-50 ml/min 15 mg/die ClCr >50ml/min 150 mg BID 20 mg/die

Dosaggio NAO nell’IR Se due di tre: età >80 anni APIXABAN Se due di tre: età >80 anni Creatinina > 1,5 mg/dl peso <60 Kg Utilizzare 2,5 mg BID Altrimenti 5 mg BID ClCr 15-29 ml/min Utilizzare 2,5 BID

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Gestione degli eventi intercorrenti

Controlli clinici: QUANTI? Terapia concomitante Fx renale compliance

Global Registry on Long-Term Oral Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in AF Patients Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome events in a real-world setting Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists, neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private practice up to 56 000 patients 2200 sites up to 50 countries

Controlli clinici: COSA CHIEDERE? Terapia concomitante Diatesi emorragica Compliance (BID)

Paziente Fragile

Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere Controlli clinici: Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere

Dabigatran etexilato APTT: qualitativo TT e ECT: quantitativi Utile in alcune sistuazioni: sospetto overdose, situazioni d’emergenza, fasi perioperatorie, sanguinamenti maggiori, progressiva insuff renale. Non esiste un test quantitativo (KNR non è affidabile) esistono due test qualitativi (aptt che misura la via intrinseca della coagulazione, l’INR misura invece la via estrinseca vit K dipendente, e ilTT). Per dose di 150 l’aptt aumenta del doppio circa (VN 28-40 sec), sopra 80 sec indica rischio emorragico elevato. Tempo di trombina vn 25-35 sec, ha correlazione diretta con concentraz dabigatran NO Monitoraggio - SI Misurazione

Apixaban e Rivaroxaban PT (tempo di protrombina): qualitativo Test anti-Fxa: quantitativo

NAO: controlli clinici -Dabigatran -Apixaban -Rivaroxaban -Apixaban -Rivaroxaban

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti

Come gestire lo switch

Infusione continua NAO Warfarin NAO Stop warfarin Attendere che INR scenda <2 Start NAO LMWH NAO Infusione continua NAO Se INR< 2.0 il trattamento con dabigatran può essere iniziato immmediatamente2; Se 2.0<INR<3.0 il trattamento con dabigatran può essere iniziato nei due giorni successivi (Raccomandazione degli Autori) 2 Se INR> 3.0 un ulteriore controllo del INR dovrebbe essere effettuato dopo due giorni e il trattamento con dabigatran iniiziato non appena INR<2.02 Start NAO 0-2 ore prima della prevista somministrazione di LMWH Start NAO al momento della sospensione INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Coordinare la down titration per salvaguardare la continuità: Warfarin NAO Coordinare la down titration per salvaguardare la continuità: INR<2 per Dabigatran e Apixaban INR<3 per Rivaroxaban o unificare tutti a INR<2?

O unificare tutti a INR<2? ROCKET AF ha mostrato un eccesso di sanguinamenti maggiori e minori, durante i primi 7 giorni di trattamenti con NAO nei pazienti TAO-experienced (1,54% rivaroxaban, 0,2% TAO)1 nessun aumento di sanguinamento negli stessi pazienti del RELY e ARISTOTELE2 1 Ann Inter Med 2013; 158; 861-868 2 Circulation 2010; 122: 2246-53

NAO Warfarin Funzione renale (ClCr) ClCr > 50 ml/min ClCr 30-50 ml/min Start Warfarin 3 gg prima della sospensione di NAO Start Warfarin 2 gg prima della sospensione di NAO NB Poiché NAO possono determinare un INR elevato, il test di INR non deve essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione dei NAO

Switching tra i NAO dispepsia con il Pradaxa mancanza di efficacia (Apixaban e Rivaroxaban non sono superiori per lo Ischemico) scarsa compliace (da BID a QOD) allergie

Cardioversione

CARDIOVERSIONE ELETTRICA: STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM 1.8 P=0.71 1.5 1.2 P=0.40 Stroke/systemic embolism (%) 0.9 0.8 0.6 0.6 Metà dei pazienti in questo sottogruppo hanno fatto transesofageo. RE-LY® – Cardioversion subgroup analysis In patients who underwent cardioversion during the study, the rate of post-cardioversion stroke or systemic embolism was not significantly different with either dose of dabigatran versus warfarin.1 Reference 1. Koti MJ et al. ACC 2010; abstr 1078-124. 0.3 0.3 Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin n: 647 672 664 BID = twice daily. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.

Quale gestione in ambito chirurgico

NAO: chirurgia elettiva un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di 2 anni ARISTOTELE: 11417 procedure su 18201 pazienti NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi altro farmaco spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali (cardiologo, chirurgo, anestesista…)

Sospensione NAO: pre intervento

Sospensione NAO: pre intervento IN SINTESI sospendere Rivaroxaban e Apixaban 1-2 giorni prima per il Dabigatran necessità di valutare la sospensione sulla base della clearance della creatinina

Quale gestione sugli impianti di PM e ICD (HRD)

Dabigatran: impianto PM e ICD (HRD) Studio su 25 pazienti Impianto o sostituzione HRD senza embricazione con LWMH Utilizzato Dabigatran 150 mg o 75 mg Ultima dose pre impianto 16 ore in media (range 1-48 h) Prima dose post impianto 17 ore in media (range 2-48)  11 pazienti non hanno interrotto il Dabigatran Nessuna complicanza seria emorragica o tromboembolica Inserire nota bibliografica Am J Cardiol. 2013 Apr 15;111(8):1165-8

Pazienti con SCA

RE-LY®: analisi di sottogruppo per uso concomitante di antiaggreganti Dabigatran: SCA RE-LY®: analisi di sottogruppo per uso concomitante di antiaggreganti Nello studio RE-LY®:3,4 Il 38.4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con ASA oppure clopidogrel durante lo studio Il 4.5% dei pazienti sono stati trattati con ASA+clopidogrel L’utilizzo concomitante di antiaggreganti aumenta il rischio di sanguinamento maggiore di 1.6 volte in tutti i gruppi di trattamento Il rischio assoluto è più basso con Dabigatran 110mg BID I risultati del RE-LY con due dosaggi efficaci e sicuri consentono ai medici di personalizzare la terapia nei singoli pazienti in rapporto ai loro fattori di rischio ed alle loro preferenze RE-LY® è attualmente l’unico studio sui nuovi anticoagulanti orali in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che possa contare su evidenze consistenti per l’utilizzo concomitante del doppio trattamento antiaggregante 1. Douketis JD et al. Thromb Res 2011;127:513–7; 2. Johnson SG et al. Chest 2007;131:1500–7; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139–51; 4. Dans AL et al. Circulation 2013;127:634–40

Gestione dei pazienti con SCA in NAO In caso di STEMI: PCI primaria (approccio radiale) Non raccomandata UFH o LWMH fino alla scomparsa dell’effetto dei NAO In caso di NSTEMI: Se non è urgente, posticipare coronarografia fino ad una riduzione dell’effetto dei NAO Scoagulazione periprocedurale (UFH o bivalirudina) Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51

Interazioni farmacologiche

Interazioni Warfarin-farmaci CYP 450

Dabigatran etexilato P-gp Dabigatran Lume Gastrointestinale Cellule intestinali P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna Metab Dabigatran I farmaci nel lume dell’intestino (esagoni) entrano nell’enterocita attraverso la membrana supericiale e sono soggetti alla glicoproteina P che ne permette il ritorno indietro nel lume intestinale, il metabolismo intestinale o l’assorbimento nel circolo sanguigno. Biodisponibilità del Dabigatran è del 6-8%. Questo meccanismo insieme al primo passaggio mediato dal CYP P 450 (il dabigatran non è soggetto a tale metabolismo) è responsabile della biodisponibilità del farmaco stesso J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Livelli plasmatici di Dabigatran Dabigatran etexilato Cellule intestinali Dabigatran Metab Livelli plasmatici di Dabigatran P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna High concentrations of a strong P-gp inhibitor in the gut at the time dabigatran is ingested can lead to increased systemic delivery of dabigatran as the P-gp-mediated efflux of dabigatran back into the gut is blocked J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran etexilate e glicoproteine-P UTILIZZO CON CAUTELA Verapamil (forte P-gp inibitore) Amiodarone (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore) DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Dec 2011 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.

Dabigatran etexilato KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS DRONEDARONE CONTROINDICAZIONE KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS DRONEDARONE Ketoconazolo per via sistemica (è un antifungino di solito usato per via topica) Ciclosporina e tacrolimus sono controindicati perché in vitro hanno analoghe interazioni con dabigatran (però non sono mai stati testati in vivo) Tacrolimus immunosoppressore usato nei trap d’organo Ciclosporina immunospoppressore usato in diverse malattie autoimmuni (es psoriasi, LES, vasculiti)

Rivaroxaban e Apixaban Drug Interactions CYP3A4 and P-GP inhibitors -May ↑ the serum concentration of rivaroxaban and apixaban (Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir) CYP3A4 and P-GP inducers -May ↓ the serum concentration of rivaroxaban and apixaban Anticoagulants -↑ risk of bleeding NSAIDs and platelet aggregation inhibitors

Protesi meccaniche?

Tre dosaggi in base a cl cr 150x2, 220x2, 300x2 fino a raggiungere dosaggio ematico di dabigatran pari a 50 ng (dosaggio efficace nel rely). Due gruppi: popolazione A ha iniziato D entro una sett dall’intervento, popol B ha iniziato D a 3 mesi dall’intervento. Gli eventi ischemici cerebrali e le emorragie maggiori (emopericardio) sono stati nella popolaz A. Anche se TIA e sanguinam minori sono stati maggiori nella popolaz B vs Warfarin Fitri

Cosa fare in caso di complicanza emorragica

Pazienti con emorragia Algoritmo per la gestione dei sanguinamenti Pazienti con emorragia Emorragia lieve Emorragia moderata o severa Emorragia grave con pericolo di vita Posticipare la successiva somministrazione o interrompere il trattamento Trattamento sintomatico Compressione meccanica Emostasi chirurgica Reintegrazione dei liquidi e supporto emodinamico Trasfusione di emoderivati Assunzione orale di carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima) Emodialisi Considerare rFVlla o PCC* Filtrazione su carbone* Dabigatran etexilato è l’unico nuovo anticoagulante orale che, grazie al suo basso legame con le proteine plasmatiche (35%), può essere dializzato femorale. Il PCC sembra funzionare meglio gli inibitori del fattore X E l’antidoto…? *Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti. PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127

Esiste un antidoto?

AHA Congress Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB) Ha conformazione simile alla trombina Elevatissima affinità (350 vv vs trombina) Non interagisce con l’attività coagulativa spontanea Ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata (1 minuto) dell’anticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti AHA Congress 19/11/2013 Fase II (145 volontari sani) ben tollerato immediato, completo e mantenuto blocco dell’anticoagulazione nessun effetto procoagulante Anticorpo monoclonale contro dabigatran. Dabi-fab ha conformazione simile a quella della trombina. Estremamente affini, il Dabigatran ha affinità per l’anticorpo 350 vv superiore a quella per la trombina. Il Dabi-FAB ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata dell’anticoagulazione mediata da dibigatran (sui ratti). Dabi-Fab non induce attività coagulativa. Rapidissima attività (neutralizza in 1 minuto completamente l’attività del Dabig). Blood. 2013 May 2;121(18):3554-62.

Antidoto Fattore X Andexanet alfa Fase II (volontari sani), su inibitori Fattore X Bolo e infusione ev per 2 h Inibizione rapida e quasi completa dell’effeto anicoagulante Nessun effetto procoagulante

Sanguinamenti intracranici

Ictus emorragico Emorragie cerebrali Proteine vitamina K dipendenti proteina Matrix GLA (o MGP) GLA acido gamma carbossiglutamico. Un altro modo in cui la vitamina K è cardio protettiva è attraverso la proteina Matrix GLA (o MGP), la proteina responsabile della protezione dei vasi sanguigni dalla calcificazione. Quando i tessuti molli del corpo sono danneggiati rispondono con un processo infiammatorio che può portare a deposizione di calcio nel tessuto danneggiato. Quando questo succede in vasi sanguigni le arterie coronarie, si forma la placca, che può portare ad attacco cardiaco.La vitamina K e la vitamina D agiscono insieme per aumentare la MGP, che, nelle arterie sane, circonda le fibre elastiche della tunica media proteggendole dalla formazione di cristalli di calcio. Emorragie cerebrali

Managing xarelto

In base ai valori utili della coagulazione ti dice quali sono le probabili concentrazioni di dabigatran

GRAZIE PER L’ATTENZIONE http://www.docvadis.it/agostisergio/index.html Mail: agostisergio@virgilio.it

Dosage Monitoring Interactions Drug reversal