FABRIZIO OTTOLENGHI Clinica Psichiatrica CSM San Giovanni Master universitario di 1° livello: Salute Mentale e Servizi Comunitari Organizzazione, Gestione e Lavoro terapeutico nei Servizi di salute Mentale EFFICACIA E LIMITI, CONOSCENZA ED IDEOLOGIA NELL’USO DEGLI PSICOFARMACI FABRIZIO OTTOLENGHI Clinica Psichiatrica CSM San Giovanni

Modelli epistemologici in Psichiatria

Psicofarmaci e ideologie Esiste una vera e propria ideologia del farmaco; essa è molto semplice: bisogna "sedare", "rendere tranquille le persone agitate"; questo peraltro risponde a due esigenze della nostra struttura sociale: il controllo ed il mercato. Entrambi hanno interesse a ridurre il disagio psichico a malattia organica. Questa semplificazione ideologica del dolore psichico rende ragione dell'ampia diffusione degli psicofarmaci, spesso prescritti con poca attenzione, talvolta addirittura autoprescritti con medico connivente. P. Cogorno - http://www.geagea.com/36indi/36_10.htm

Psicofarmaci e relazione Pensiamo che l’uso dei farmaci psicotropi sia giustificato solo in una dimensione relazionale improntata al massimo rispetto, che accetti il rischio della libertà dell’Altro, anche la libertà di opporre un rifiuto. Rocco Canosa, Emilio Lupo Convegno Internazionale “Farmaci e salute mentale”, Roma 14 maggio 2004 Psicofarmaci: le ragioni del piu’ forte

Psicofarmaci e organizzazione dei Servizi La qualità dell’organizzazione dei servizi incide profondamente sull’utilizzo degli psicofarmaci. Il nostro impegno di sempre è di costruire luoghi che siano catalizzatori di legami sociali: dove è possibile connettere, scambiare, progettare, dove sia possibile il riconoscimento dell'Altro e, dunque, l'ascolto e l'incontro scevro da pregiudizi, in cui l’Altro sia visto come persona e non come malato, dentro la sua condizione umana e non dentro la sua malattia. In tale contesto l’imperativo categorico di natura etica è informare gli utenti, le loro famiglie sulla natura del farmaco, sugli effetti terapeutici, sugli effetti collaterali, su quelli tossici a breve e a lungo termine.

Fattori che influenzano i pattern prescrittivi degli psicofarmaci

Quelli che s’innamoran di pratica sanza scienzia son come ’l nocchier ch’entra in navilio sanza timone o bussola, che mai ha certezza dove si vada Leonardo da Vinci

CONOSCENZA ED USO CORRETTO DEGLI PSICOFARMACI

Classificazione psicofarmaci ANSIOLITICI ANTIDEPRESSIVI ANTIPSICOTICI REGOLATORI DELL’UMORE

ANSIOLITICI

BENZODIAZEPINE Gli ansiolitici benzodiazepinici possono essere efficaci nell’alleviare gli stati d’ansia. Sebbene si tenda a prescrivere questi farmaci quasi a chiunque presenti sintomi legati a stress, infelicità o malattie fisiche minori, il loro uso è ingiustificato in molte situazioni. In particolare, non sono appropriati per il trattamento di depressione o psicosi croniche. In caso di lutto, l’adattamento psicologico può essere inibito dalle benzodiazepine.

Clorazepato (Transene) Lunga 80-100 1-1.5 (cpr) 0.45 (gtt) Clorazepato (Transene) Breve 4-6 1.5 Diazepam (Aliseum, Ansiolin, Diazemuls, Eridan, Noan, Tranquirit, Valium, Vatran) Rischio di accumulo 5-30 0.5-6 Clotiazepam (Rizen, Tienor) 50-120 1 Clordiazepossido (Librium, Relibran) 18-56 1-4 Clordemetil diazepam (En) 10-38 1-5 Clobazam (Frisium) Media 10-20 1-8 Bromazepam (lexotan, Compendium, Lexil) Alta lipofilia, veloce assorbimento 10-15 1-2 Alprazolam (Frontal,Mialin, Valeans, Xanax) Note Durata d’azione Emivita plasmatica (h) Picco plasmatico (h) Molecola

Lunga 10-15 1 Pinazepam (Domar) Rischio di accumulo 30-120 2.5-75 Prazepam (Prazene) Coniugato con acido glucuronico Breve 5-12 3 Oxazepam (Limbial, Serpax) Coniugato con acido assorbibile anche im Breve glucuronico 10-20 2-6 Lorazepam (Control, Lorans, Tavor, Expidet, Lorazepam) 2 Ketazolam (Anseren) 6 1.5-4 Etizolam (Depas, Pasaden) Note Durata d’azione Emivita plasmatica (h) Picco plasmatico (h) Molecola Il rischio è inteso sempre per somministrazioni ripetute e prolungate o brevi ma ravvicinate nel tempo

I disturbi secondari da trattamento con BDZ sono in funzione del dosaggio utilizzato e della sensibilità individuale. Nei casi di iperdosaggio relativo i disturbi secondari si manifestano con una progressione più o meno rapida in funzione del dosaggio utilizzato dosaggio Atassia Amnesia anterograda Ipersonnia Sonnolenza diurna Riduzione della prestazione psicomotoria Ansiolisi Sedazione Ipnoinduzione tempo

ANTIDEPRESSIVI

ANTIDEPRESSIVI ASPETTI GENERALI Gli antidepressivi sono efficaci nel trattamento della depressione maggiore di grado moderato o grave, inclusa quella associata a malattie fisiche; sono efficaci anche nella distimia (depressione cronica di minore gravità). Non sono utili in genere nelle forme lievi di depressione acuta, ma si può tentare un ciclo di trattamento nei casi refrattari agli approcci psicologici.

Ipotesi aminergica della depressione: meccanismo d’azione degli antidepressivi (AD) La depressione sarebbe causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici – seratonina e/o noradrenalina (e/o dopamina?) Una deplezione chimica di neurotrasmettitori induce nell’animale una condizione assimilabile alla depressione Gli AD incrementano in acuto le concentrazioni di monoamine e determinano in cronico una modificazione a livello dei recettori postsinaptici ed il ripristino della neurotrasmissione della seratonina e/o noradrenalina. Determinano in tal modo l’effetto terapeutico. Vampini, 2002

Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica Regolazione espressione dei recettori Recettore Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico effettore Protein chinasi Controllo dell’espressione genica nucleo

Effetto del trattamento cronico con farmaci antidepressivi Tra i geni che sarebbero coinvolti nella risposta clinica al trattamento antidepressivo sembrano giocare un ruolo importante quelli che codificano per il fattore trofico BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) e per il suo recettore tirosino-chinasico trkB. La somministrazione cronica di diversi tipi di farmaci antidepressivi aumenta l'espressione di BDNF e TrkB a livello dell’ippocampo.

Ipotesi neurotrofica della depressione E’ stato osservato che una situazione di stress produce una drammatica riduzione dei livelli di BDNF e conseguente atrofia o addirittura morte di neuroni in particolari aree cerebrali come l’ippocampo; inoltre è stato osservato che in alcuni pazienti depressi si verifica una piccola diminuzione nel volume dell’area ippocampale. Una ridotta espressione del BDNF potrebbe contribuire all’atrofia dei neuroni ippocampali in risposta allo stress.

Altri danni neuronali: Normale Stress Antidepressivi Glucocorticoidi Serotonina e NA BDNF BDNF Glucocorticoidi Atrofia/morte neuronale Normale sopravvivenza e crescita Aumentata sopravvivenza e crescita Altri danni neuronali: Ipossia - Ischemia Ipoglicemia Neurotossine Virus Fattori Genetici

Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi 2 4 6 8 Settimane di trattamento con antidepressivi Effetti terapeutici 4 - 6 settimane Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni

NUMERO DI EPISODI E RISCHIO DI RECIDIVA Linee guida al trattamento antidepressivo P. Pancheri – R. Brugnoli; Vol. “La malattia depressiva”; 1999 IL MANTENIMENTO disturbi depressivi sono ricorrenti 90% 4° episodio 80% 3° episodio 70% 2° episodio 50% 1° episodio Rischio di ricaduta dopo 36 mesi NUMERO DI EPISODI E RISCHIO DI RECIDIVA in molti casi il trattamento va proseguito per anni a dosi ridotte eventualmente in associazione con stabilizzatori

Trattamento di stabilizzazione Fasi del trattamento Inizio Remissione sintomatologica Trattamento di stabilizzazione Sospensione graduale 2 mesi 4 mesi 1 mese 2 settimane

Effetti collaterali degli AD TRICICLICI Anticolinergica: stipsi, ritenzione urinaria, stati confusionali, ecc. Adrenolitica: ipotensione ortostatica, tachicardia, vertigini, disturbi della sfera sessuale, ecc. Antiistaminica: sonnolenza, aumento ponderale, riduzione della performance cognitiva anche a basse dosi. Chinidinosimile: alterazioni all’ECG, rischio di aritmie, ecc. La possibilità di insorgenza di aritmie ventricolari in un miocardio ischemico, rende ad alto rischio l’ impiego degli AD triciclici nei pazienti con disturbi cardiaci. Questi farmaci sono inoltre a rischio nei pazienti anziani, ipotesi, prostatici, epilettici, ed in quelli con problemi di stitichezza, glaucoma e ritenzione urinaria.

PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA E/O DELLA NORADRENALINA (SSRI e SNRI) SSRI SRI SNRI SRI PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI Legati all’attività dei recettori serotoninergici: - disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, perdita di peso); - cefalea; - disfunzione sessuale (anorgasmia, riduzione della libido); - ansia, tremore, nervosismo, agitazione - dipendenza fisica discontinuation syndrome Legati all’attività dei recettori noradrenergici: - ipertensione (ad alte dosi) NRI

Non esistono al momento evidenze forti che permettano Esistono differenze nell’efficacia terapeutica tra i diversi antidepressivi? Non esistono al momento evidenze forti che permettano di stabilire la superiorità di un AD rispetto ad un altro. Depression Guideline Panel, 1993; Anderson, 2000

Principali farmaci antidepressivi Inibitori MAO: iproniazide, isocarbossazide, fenelzina RIMA: moclobemide, toloxatone Antidepressivi triciclici: imipramina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, nortriptilina SSRI: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina SNRI: venlafaxina, milnacipran, duloxetina NRI: reboxetina NASSA: mianserina, mirtazapina Farmaci serotoninergici: trazodone, nefazodone Farmaci dopaminergici: amisulpride, bupropione

Fattori da valutare per la scelta del farmaco antidepressivo Efficacia antidepressiva Profilo effetti collaterali Tossicità da sovradosaggio Interazioni farmacologiche Caratteristiche cinetiche Comorbidità organica e psichiatrica

Effetti collaterali degli AD triciclici Anticolinergica: stipsi, ritenzione urinaria, stati confusionali, ecc. Adrenolitica: ipotensione ortostatica, tachicardia, vertigini, disturbi della sfera sessuale, ecc. Antistaminica: sonnolenza, aumento ponderale, riduzione della performance cognitiva anche a basse dosi Chinidinosimile: alterazioni dell’ECG, rischio di aritmie, ecc. Farmaci a rischio nei pazienti anziani con malattia organiche Vampini, 2002

Effetti collaterali degli SSRI 5-HT2: Insonnia, irritabilità, ansia, disturbi sessuali, perdita dell’appetito 5-HT3: Nausea, vomito, cefalea, diarrea, gastralgia Altri: Sindrome da inappropriata secrezione di ADH, alterazioni dell’aggregazione piastrinica Differenze tra i diversi SSRI: Disturbi sessuali > paroxetina, sertralina (+) Nausea e vomito > fluvoxamina (+) Ansia, insonnia, anoressia > fluoxetina (+) Diarrea o feci poco solide > sertralina (+) Vampini, 2002

Effetti collaterali degli altri AD Venlafaxina: nausea, vomito, vertigini, cefalea, insonnia, modici rialzi pressori Reboxetina: attività NAergica – insonnia, irritabilità, disturbi anticolinergici, tachicardia, sudorazione Mirtazapina: attività antistaminica – sedazione, sonnolenza, ipotensione, aumento dell’appetito, incremento ponderale Amisulpride: disturbi da iperprolattinemia – galattorrea, ginecomastia, alterazioni sessuali, extrapiramidali

AD e alterazioni delle performance psicomotoria e cognitiva AD che peggiorano la performance anche a basse dosi: Amitriptilina (25 mg) Mianserina (30 mg) Trazodone (50 mg) AD che non alterano in modo rilevante la performance anche ad alte dosi: SSRI Reboxetina

Tossicità da sovradosaggio degli AD Indice tossicità letale Triciclici + + + + IMAO + + + Mianserina + + Trazodone + + Venlafaxina + + Mirtazapina + + SSRI + Dati dal 1987-1991 in Gran Bretagna, Henry et al., 1995

ANTIPSICOTICI

Farmaci antipsicotici Aspetti generali Farmaci antipsicotici sono conosciuti anche come «neurolettici» e (in modo improprio) come «tranquillanti maggiori». Di solito tranquillizzano senza alterare la coscienza e senza causare eccitamento paradosso, ma non devono essere considerati alla stregua di tranquillanti. Nel breve termine, essi sono impiegati per calmare i pazienti disturbati qualsiasi sia la psicopatologia che ha scatenato l’attacco e che può essere la schizofrenia, un danno cerebrale, la mania, un delirium su base tossica o una depressione agitata.

IL SIGNIFICATO DI « PSICOSI » LA TRASFORMAZIONE DELLA REALTA’ (sintomi positivi) DELIRI ALLUCINAZIONE LA DISORGANIZZAZIONE L’IMPOVERIMENTO LA PERDITA DI INSIGHT ALTERAZIONI COGNITIVE – DESTRUTTURAZIONE IDEATIVA E COMPORTAMENTALE APATIA – ABULIA - ALOGIA DECADIMENTO DELLA CRITICA – MANCANZA DELLA COSCIENZA DI MALATTIA

META-ANALISI DI 820 STUDI SUGLI ESITI DELLA SCHIZOFRENIA 60 50 40 Miglioramento percentuale al follow-up 30 20 10 <1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 Coma insulinico E C T Hegarty et al., 1994 Farmacoterapia “Kraepelin” “Bleuler” DSM-III

ANTIPSICOTICI TIPICI Neurolettici Clorpromazina ( Largactil) Levomepromazina,( Nozinan) Promazina, (Talofen) Flufenazina (Moditen) Perfenazina,(Trilafon) Periciazina (Neuleptil) Tioridazina, (Melleril) Aloperidolo, (Serenase, Haldol) Bromperidolo,(Impromen) Clopentixolo, (Sordinol) Zuclopentixolo, (Clopixol) Pimozide, (Orap) Levosulpiride, (Levopraid) Tiapride, (Sereprile) Amisulpiride,(Solian) Clotiapina (Entumin)

EFFETTI INDESIDERATI DEI FARMACI NEUROLETTICI • sintomi parkinsoniani (che includono il tremore), più comuni in adulti e anziani, che possono insorgere gradualmente; • distonia (movimenti anomali del viso e del corpo) e discinesia, più comuni nei bambini e nei giovani adulti, possono comparire già dopo poche dosi; • acatisia (irrequietezza motoria) che di norma compare dopo una dose iniziale alta e che può somigliare all’esacerbazione della malattia che si sta trattando; • discinesia tardiva (movimenti ritmici involontari della lingua, della faccia e della mandibola) che di solito si sviluppa con terapie a lungo termine o con alte dosi, ma che può comparire con dosi basse a breve termine - una discinesia tardiva di breve durata può comparire dopo la sospensione del trattamento.

ANTIPSICOTICI ATIPICI Definizione Tendenza diminita o assetne a produrre effetti EPS a dosaggi antipsicotici Nessun aumento della prolattina o molto limitato Riduzione significativa dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia

ANTIPSICOTICI ATIPICI Definizione farmacologica Bloccano i recettori dopaminergici ( D2)nel sistema meso-limbico>>che in quello nigro-striatale Bloccano i recettori della serotonina (5-HT2)

ANTIPSICOTICI ATIPICI L’utilizzo degli antipsicotici atipici ha ridiretto gli obiettivi del trattamento antipsicotico rispetto all’era dei neurolettici: alcuni bisogni non corrisposti possono infatti, almeno in parte, essere soddisfatti (come maggiori possibilità di riabilitazione, la prevenzione del deterioramento cognitivo, una migliore adesione al trattamento grazie a ridotti effetti collaterali) e alcuni sintomi bersaglio, come ad esempio i sintomi negativi, quali il ritiro sociale, l’anergia, o l’ostilità (compresa l’ideazione suicidaria che spesso rende infausto l’esito) possono essere trattati più adeguatamente che in passato. A.C.Altamura, 2006

ANTIPSICOTICI ATIPICI Aripiprazolo (Abilify) Clozapina, (Leponex) Olanzapina, (Zyprexa) Quetiapina (Seroquel) Risperidone, (Risperdal, Belivon)

Azioni Antipsicotici Atipici

Vantaggi degli antipsicotici atipici Clozapina: non induce EPS, utile nella schizofrenia resistente, può dare leucopenia/agranulocitosi Risperidone: può indurre EPS a dosaggi medio-alti (6-12mg/die), azione relativamente “attivante” (componente depressiva) Quetiapina: utile nelle forme “negative”, non induce EPS Olanzapina: azione sedativa inferiore alla clozapina, azione timostenica, buona efficacia nelle forme resistenti ed in quelle a prevalente sintomatologia negativa Aripiprazolo: efficace nelle forme “positive” e “negative “ delle psicosi, agonista parziale sui recettori D2 e 5HT1A ( DSS: dopamine system stabilizer)

Effetti collaterali associati all’uso degli antipsicotici atipici Neurologici Disturbi del movimento Metabolici Obesità Dislipidemia Iperglicemia/diabete Endocrini Diabete Iperprolattinemia Cardiovascolari Prolungamento del tratto Q-T Ipotensione ortostatica Altri Ematologici Anticolinergici Sedazione Oculari Epatici

MANTENIMENTO Remissione di un primo episodio senza sintomi negativi residui con sintomi negativi residui Protrarre il trattamento per 3-6 mesi prima di ridurre gradualmente le dosi (20% ogni 6 mesi) fino a portarle a zero dopo un minimo di 2 anni di trattamento Valutare la possibilità di un cambiamento di farmaco dopo la stabilizzazione del quadro clinico protratta per 6 mesi L’eventuale dose fissa di mantenimento va continuata per un periodo di 2-5 anni o, in alcuni casi, per un tempo indefinito Nel caso di riacutizzazioni i tempi della terapia di mantenimento vanno prolungati Se la remissione è stata ottenuta con un tipico bloccante D2 e se la dose minima di mantenimento risulta elevata o tale da indurre una SNN, il mantenimento va effettuato con un atipico bloccante 5HT2/D2 Linee guida SOPSI

Assunzione irregolare LA SCARSA COMPLIANCE Assunzione irregolare della terapia Scarso o assente insight (David, 1990) Comparsa di EPS (Van putten, 1974) Solo il 40-50% dei pazienti che potrebbero ricevere beneficio da una terapia di profilassi delle ricadute segue effettivamente il trattamento Per i pazienti al primo episodio la mancata compliance sale fino al 75% (Gaebel e Pietzcker, 1985; Kane et al., 1985)

Stabilizzatori dell’umore · Si tratta di una categoria di farmaci impiegati nel trattamento a lungo termine di pazienti affetti da disturbi ricorrenti dell’umore, in particolare nel disturbo bipolare. Trovano ulteriore impiego nelle forme schizoaffettive. · Accanto al Litio, farmaco di riferimento, utilizzato nella pratica terapeutica da più decenni, trovano collocazione ufficiale in questo gruppo il valproato di sodio e la carbamazepina. · Successivamente si è proposto l’uso della oxcarbazepina, meno gravata di effetti collaterali della molecola originaria. · Più di recente è stato suggerito l’uso della lamotrigina, specie per il trattamento della fase depressiva del disturbo bipolare. · Va infine tenuta presente la possibilità di utilizzare alcuni antipsicotici atipici da soli o in aggiunta ad uno stabilizzatore tradizionale.

Il carbonato di Litio E’ il farmaco più usato nel trattamento del disturbo bipolare. E’ utile nella fase maniacale e nella prevenzione delle ricadute depressive. E’ necessario eseguire una serie di esami del sangue per valutare la funzionalità renale (dosaggio della creatinina) e tiroidea (dosaggio degli ormoni tiroidei: TSH, FT3, FT4) prima di cominciare la terapia con il carbonato di litio e ripeterli inizialmente ogni 2-3 mesi, poi ogni 6 mesi durante un trattamento di lunga durata. Va monitorata inoltre la funzionalità cardiaca (con l’elettrocardiogramma) nelle persone sopra i 65 anni ed in particolari situazioni. Il carbonato di litio è controindicato in gravidanza ed allattamento, nell’insufficienza renale, nell’ipotiroidismo, in patologie cardiache. Può essere utile associare il litio ad altri farmaci (farmaci antipsicotici, BDZ) nella mania acuta mentre è preferibile usarlo da solo nella terapia di mantenimento. Non deve essere associato a particolari farmaci diuretici, antinfiammatori, antibiotici. Gli effetti indesiderati che si possono presentare in corso di terapia con litio sono: nausea, vomito, diarrea, tremori alle mani, aumento di peso, alterazioni della funzionalità tiroidea (ipotiroidismo) e renale, polidipsia e poliuria (aumento della sete e bisogno frequente di urinare).

Il Carbonato di Litio LA LITIEMIA, CIOÈ IL DOSAGGIO DEL LITIO NEL SANGUE, VA ESEGUITA ALMENO UNA VOLTA ALLA SETTIMANA NEL PRIMO MESE DI TRATTAMENTO E SUCCESSIVAMENTE ALMENO UNA VOLTA OGNI TRE MESI PERCHÉ: L’efficacia del litio è in relazione alla sua concentrazione nel sangue che dovrebbe essere: in fase acuta 0,8-1,2 mEq/l; in fase di mantenimento (nella prevenzione delle ricadute): 0,5-0,8 mEq/l.  Se la concentrazione del litio raggiunge valori di 1,5-2 mEq/l oppure valori ancora più alti possono manifestarsi effetti tossici.

L’Acido Valproico (DEPAKIN) Molto utilizzato nel disturbo bipolare, si è dimostrato utile soprattutto negli stati misti (in cui sono presenti contemporaneamente sintomi depressivi e maniacali) e nelle situazioni in cui c’è un rapido passaggio dalla depressione alla mania. Spesso è associato ad altri farmaci: il litio, gli antipsicotici e le BDZ. E’ importante, prima di cominciare la terapia con questo farmaco, fare gli esami del sangue generali e monitorare in particolare la funzionalità epatica e ripetere tali esami ogni 6-12 mesi durante il trattamento. I possibili effetti indesiderati sono: nausea, vomito, perdita dell’appetito, sedazione, tremore, alterazioni della funzionalità epatica e delle cellule del sangue (riduzione delle piastrine, riduzione dei globuli bianchi).

La Carbamazepina (TEGRETOL) E’ utilizzata meno frequentemente del litio e dell’acido valproico perché interagisce con tanti farmaci modificandone le concentrazioni nel sangue e quindi l’efficacia ed a causa dei suoi possibili effetti indesiderati che comprendono: sedazione, visione offuscata, nausea, vertigini, cefalea, alterazioni ematologiche, della funzionalità epatica e pancreatica ed effetti cutanei compresa una reazione cutanea rara e potenzialmente grave. Per tali motivi in corso di terapia con la carbamazepina è importante eseguire gli esami del sangue ed il dosaggio del farmaco nel sangue ogni settimana nei primi mesi di trattamento, poi ogni 3 mesi

La Lamotrigina (LAMICTAL) Ha dimostrato di essere efficace come stabilizzatore del tono dell’umore e di prevenire le ricadute degli episodi depressivi del disturbo bipolare. Il trattamento con la lamotrigina va iniziato a dosi molto basse ed aumentato lentamente fino a raggiungere la dose terapeutica, al fine di ridurre al minimo il rischio di comparsa di effetti indesiderati che possono essere: eruzioni cutanee, sonnolenza, cefalea, disturbi gastrointestinali

PRONTUARIO TERAPEUTICO AZIENDALE IN CORSO