BPCO stabile Broncodilatatori I broncodilatatori hanno un ruolo centrale nel trattamento della BPCO in quanto riducono i sintomi respiratori, aumentano la tolleranza allo sforzo, riducono le riacutizzazioni e migliorano la qualità di vita, ma non rallentano la progressione della malattia né riducono la mortalità (A) La via di somministrazione raccomandata è quella inalatoria II farmaci broncodilatatori a breve durata d’azione (salbutamolo, ipratropio bromuro e loro combinazione) sono i farmaci più efficaci per la riduzione al bisogno dei sintomi respiratori I beta2-agonisti a lunga durata d’azione , (salmeterolo, formoterolo) l’Ultra- beta2-agonista (indacaterolo) e gli anticolinergici (tiotropio) sono i broncodilatatori inalatori di prima scelta per il trattamento regolare (A) I broncodilatatori a lunga durata d’azione sono i farmaci più efficaci nel trattamento regolare (A) per controllare o migliorare i sintomi e lo stato di salute. Recenti studi mostrano che indacaterolo usato una volta al giorno è più efficace nel migliorare la funzionalità polmonare e i sintomi nei pazienti stabili rispetto ai broncodilatatori usati due volte al giorno (A) © 2010 PROGETTO LIBRA • www.goldcopd.it 1

Kornmann O et al European Rrespiratory Journal 2010 Studio CQAB149B2336 Studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllatoverso placebo, multicentrico della durata di 26 settimane per determinare il profilo di funzionalità polmonare ottenuto con indacaterolo (150 μg o.d.) in pazienti con BPCO da moderata a grave, utilizzando salmeterolo come controllo attivo (50 μg b.i.d.) Kornmann O et al European Rrespiratory Journal 2010

Kornmann O et al European Rrespiratory Journal 2010 B2336 Efficacia e sicurezza di indacaterolo verso placebo e salmeterolo dopo 26 settimane Pazienti Uomini o donne, età ≥ 40,BPCO da moderata a grave,fumatori ≥ 20 pacchetti all’anno Numero 1002 randomizzati; 998 trattati Device Single-dose dry-powder inhaler (SDDPI) Dose Indacaterolo 150 µg die Confronto Placebo; salmeterolo 50 µg b.i.d. Obiettivo primario Efficacia di Indacaterolo verso placebo e salmeterolo (FEV1 24 ore post-dose) dopo 12 settimane Study B2336 was a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel- group study in 1002 men and women of at least 40 years of age with moderate or severe COPD and a smoking history of at least 20 pack-years. Patients received indacaterol 150 µg once daily via single-dose dry powder inhalers, salmeterol 50 µg twice daily via proprietary dry powder inhaler or placebo. The primary objective was to compare the efficacy of indacaterol and placebo at Week 12 based on assessment of trough FEV1 (FEV1 at 24 hours after dosing). Additional efficacy assessments were made through Week 26. Reference Kornmann O et al. Once-daily indacaterol provides superior bronchodilation, health status and clinical outcomes compared with salmeterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a 26-week placebo- controlled study. ACCP 2009 (poster) Kornmann O et al European Rrespiratory Journal 2010 3

Kornmann O et al European Rrespiratory Journal 2010 B2336 Indacaterolo dimostra miglioramenti della funzionalità polmonare superiori rispetto a salmeterolo Indacaterolo 150 µg od (n=320) Salmeterolo 50 µg bid (n=317) Placebo (n=316) 1,50 Indacaterolo: + 60 ml vs salmeterolo P<0,001 Indacaterolo: + 70 ml vs salmeterolo P<0,001 + 1,45 + 1,43 1,45 + 1,39 1,40 + 1,36 1,35 Trough FEV1 (I) 1,30 1,28 1,25 1,25 N° pazienti 1002 Obiettivo efficacia e sicurezza vs. placebo e salmeterolo Disegno randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo, a gruppi paralleli Durata 6 mesi Farmaci indacaterolo 150 µg, salmeterolo 50 µg bid, placebo 1,20 1,15 Settimana 12 Settimana 26 Trough value= media dei valori a 23 h 10 min e 23 h 45 min post-dose. Dati espressi come MMQ. +P<0,001 vs placebo Kornmann O et al European Rrespiratory Journal 2010

B2336 Miglioramento del punteggio della dispnea con indacaterolo rispetto al placebo OR = 2,79 (IC 95%: 1,92-4,06) p<0,001 OR = 1,31 (IC 95%: 0,92-1,87) *Miglioramento punteggio TDI clinicamente importante se ≥1 unità OR: odds ratio Kornmann O et al European Rrespiratory Journal 2010

Indacaterolo ha un buon profilo cardiovascolare dopo 26 settimane Indacaterolo 150 µg die (n=330) Salmeterolo 50 µg b.i.d. (n=333) Placebo (n=335) Variazione dell’ intervallo QTc* 17 (5.2) 6 (1.8) 11 (3.3) Intervallo QTc aumento >60 ms 1 (0.3)† 1 (0.3) Spostamento da normale a bassa potassemia <3.5mmol/L 4 (1.2) 5 (1.5) Spostamento da normale ad alta glicemia (>140 mg/dl) 53 (16.1) 62 (18.6) 53 (15.9) COMMENTO De Angelis In questo caso indacaterolo ha indotto una variazione dell’intervallo QTc maggiore rispetto al salmeterolo, ma l’aumento rispetto al basale considerato patologico, cioè > 60 msec, solo in un caso, come per salmeterolo, quindi nessuna differenza. Del resto, anche il placebo ha “indotto” una variazione del QTc superiore a salmeterolo, ma in nessun caso > 60 msec. Inoltre non vi è stata alcuna variazione statisticamente rispetto al placebo della potassiemia e della glicemia. BARE IN MIND: bassi valori di potassio allungano il QTc. Ecco perchè negli studi di safety viene valutato il potassio serico. The low potential for adverse cardiovascular effects in patients receiving indacaterol 150 µg was illustrated in the INLIGHT-2 study (B2346). New or worsening notable QTc intervals (>450 ms for males, >470 ms for females) occurred in 5.2% of indacaterol recipients, compared with 1.8% for salmeterol and 3.3% for placebo. One patient in the indacaterol group and one in the salmeterol group had an increase in QTc interval of more than 60 ms. The increase in the indacaterol-treated patient was due to adenocarcinoma and was not considered study drug-related. Shifts from normal to abnormal potassium and glucose occurred in similar percentages of patients across the three treatment groups. Reference Kornmann O et al. Once-daily indacaterol provides superior bronchodilation, health status and clinical outcomes compared with salmeterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a 26-week placebo- controlled study. ACCP 2009 (poster) I Valori sono numeri di patienti (%) *Fridericia’s formula (>450 ms uomini, >470 ms donne) † dovuto ad adenocarcinoma e non considerato legato allo studio del farmaco NB: dosi di Indacaterolo approvate in Europa: 150 e 300 μg via SDDPI Kornmann O et al European Respiratory Journal 2010 6

Studio CQAB149B2335S Studio di 26 sttimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, doppio dummy, controllato con placebo, con disegno adattativo, a gruppi paralleli. Valutazione di efficacia, sicurezza e tollerabilità di due dosi di indacaterolo (scelte tra 75, 150, 300 & 600 μg o.d.) in pazienti con BPCO utilizzando formoterolo in cieco (12 μg b.i.d) e tiotropio (18 μg o.d.) in aperto come controlli attivi. STUDIO INHANCE Donohue et al. Am J Respir Crit Care Med 2010

MASSIMA EFFICACIA E SICUREZZA Lo sviluppo di indacaterolo ha visto lo svolgimento di studi con innovativo disegno adattativo seamless Disegno adattativo: Per modificare ongoing la dose di farmaco, la popolazione target, la dimensione del campione, etc. senza compromettere la appropriatezza metodologica Disegno adattativo seamless: Per combinare in un solo trial la fase conoscitiva e confirmatoria (II e III) I pazienti accedono a terapie innovative RAPIDITA’ MASSIMA EFFICACIA E SICUREZZA ECONOMICITA’ -Metodologia del disegno adattativo discussa e condivisa con FDA e EMEA -Novartis ha utilizzato il disegno adattativo nei trials clinici di numerosi programmi di sviluppo. Seamless design􀂄A clinical trial design which combines into a single trial objectives which are traditionally addressed in separate trials Adaptive Seamless design􀂄A seamless trial in which the final analysis will use data from patients enrolled before and after the adaptation (inferentiallyseamless)

Efficacia e sicurezza a 26 settimane Disegno adattativo seamless B2335S Efficacia e sicurezza a 26 settimane Disegno adattativo seamless Selezione della dose Stage 1 Stage 2 Indacaterolo 75 µg o.d. (n=115) Indacaterolo 150 µg o.d. (n=111) Indacaterolo 150 µg (n=420) Indacaterolo 300 µg o.d. (n=114) Indacaterolo 300 µg (n=418) Indacaterolo 600 µg o.d. (n=111) Placebo (n=119) Placebo (n=425) Formoterolo 12 μg b.i.d. (n=112) Tiotropio* 18 μg o.d. (n=119) Tiotropio* 18 μg (n=420) This study was a multicenter, double-blind, randomized, placebo and active controlled, adaptive and seamless, parallel-group study design consisting of 2 stages: the first was a 14-day dose selection stage (n=2059) including 4 indacaterol doses (75, 150, 300 and 600 µg od), formoterol 12 μg b.i.d, tiotropium 18 μg o.d. and placebo.1 After approximately 770 patients were exposed to at least 2 weeks of treatment, an independent external Data Monitoring Committee (DMC) selected two indacaterol doses (150 and 300 µg) based on pre-determined efficacy and safety criteria and the other indacaterol doses (75 and 600 µg) and the formoterol arm were stopped. Novartis employees remained blinded to these data until the stage 2 database was locked. In Stage 2, indacaterol 150 and 300 µg were compared with placebo and open-label tiotropium during the remainder of the 26-week study (n=1683).2 The primary objective was to compare the efficacy of indacaterol with that of placebo based on measurement of trough FEV1 (defined as the average of the 23 h 10 min and the 23 h 45 min post-dose values) at week 12. Patients were male or female, age ≥40 years, with moderate-to-severe COPD (FEV1 <80% and ≥30% predicted; FEV1/FVC <70% post-bronchodilator) The device was single-dose dry-powder inhaler (SDDPI). INHANCE (B2335S) is a Phase III study. References Barnes PJ, Pocock S, Magnussen H et al. Integrating indacaterol dose selection in a clinical study in COPD using an adaptive seamless design. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A4543. (+ Poster) Fogarty C, Worth H, Hébert J, et al. Sustained 24-h bronchodilation with indacaterol once-daily in COPD: a 26- week efficacy and safety study. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A4547. (+ Poster) Dose ranging 2 settimane Efficacia e sicurezza 26 settimane *Open-label Tutti i i farmaci inalati via SDDPI (single-dose dry powder inhaler) 9

Demografia al basale 1665 pazienti con BPCO moderata o grave B2335S Demografia al basale 1665 pazienti con BPCO moderata o grave Ind 150 ug N=416 Ind 300 ug N=416 Tio N=415 Pbo N=418 Totale N=1665 Età (anni) n 416 415 418 1665 Media 63.4 63.3 64.0 63.6 DS 9.40 9.32 8.77 8.92 9.10 Sesso, n (%) Uomo 259 (62.3) 263 (63.2) 269 (64.8) 255 (61.0) 1046 (62.8) Donna 157 (37.7) 153 (36.8) 146 (35.2) 163 (39.0) 619 (37.2) Gravità BPCO (GOLD 2005), n (%) A rischio 0 ( 0.0) 3 ( 0.7) 3 ( 0.2) Lieve 18 ( 4.3) 19 ( 4.6) 20 ( 4.8) 16 ( 3.8) 73 ( 4.4) Moderato 239 (57.5) 240 (57.7) 213 (51.3) 236 (56.5) 928 (55.7) Grave 156 (37.5) 176 (42.4) 165 (39.5) 654 (39.3) Molto grave 2 ( 0.5) 1 ( 0.2) 7 ( 0.4) Uso ICS, n (%) No 257 (61.8) 261 (62.7) 270 (65.1) 253 (60.5) 1041 (62.5) SI 159 (38.2) 155 (37.3) 145 (34.9) 624 (37.5) Anamnesi per il fumo, n (%) Ex-fumatore 229 (55.0) 227 (54.6) 230 (55.4) 227 (54.3) 913 (54.8) Fumatore 187 (45.0) 189 (45.4) 185 (44.6) 191 (45.7) 752 (45.2) FEV1, % predetto* 56.1 56.3 53.9 55.6 14.47 14.50 15.56 14.27 14.73 FEV1/FVC, %* 53.0 52.6 52.7 53.4 52.9 9.97 10.07 10.14 10.11

Indacaterolo migliora il trough FEV1 a 26 settimane B2335S Indacaterolo migliora il trough FEV1 a 26 settimane 1.55 1.50 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25 1.20 *** ††† *** †† *** †† *** † *** *** *** *** *** Trough FEV1 (L) B2335S CSR Tables 11–6 and 11–9 References Fogarty C, Worth H, Hébert J et al. Sustained 24-h bronchodilation with indacaterol once-daily in COPD: a 26- week efficacy and safety study. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A4547. Fogarty C, Hebert J, Iqbal A, Owen R, Higgins M, Kramer B. Indacaterol once-daily provides effective 24-h bronchodilation in COPD patients: a 26-week evaluation vs placebo and tiotropium. Abstract to be presented at ERS 2009 Giorno 2 Settimana 12 Settimana 26 Endpoint primario Trough = media dei valori post dose 23 h 10 min and 23 h 45 min. Media dei minimi quadrati (LSM) ***p<0.001 vs placebo; †p<0.05, ††p<0.01, †††p<0.001 vs tiotropio Donohue et al. Am J Respir Crit Care Med 2010 11

B2335S Il trattamento con indacaterolo ha dimostrato un progressivo miglioramento del TDI (Transitional dyspnoea index) 3.0 2.0 1.0 † *** *** *** *** *** *** 1 punto 1 punto TDI focal score B2335S CSR Table 11–14 Reference Mahler DA, Palange P, Iqbal A, Owen R, Higgins M, Kramer B. Indacaterol once-daily improves dyspnoea in COPD patients: a 26-week placebo-controlled study with open-label tiotropium comparison. Abstract to be presented at ERS 2009. Settimana 12 Settimana 26 Media dei minimi quadrati (LSM).. ***p<0.001 vs placebo; +p<0.05 vs tiotropio Differenza ≥1 = miglioramento clinicamente significativo del TDI score Donohue et al. Am J Respir Crit Care Med 2010 12

TDI score: % di pazienti con miglioramento clinicamente significativo B2335S TDI score: % di pazienti con miglioramento clinicamente significativo †† *** 80 60 40 20 †† *** *** *** ** *** Pazienti con ³1 unità di miglioramento del TDI (%) B2335S CSR Table 11–15 Reference Mahler DA, Palange P, Iqbal A, Owen R, Higgins M, Kramer B. Indacaterol once-daily improves dyspnoea in COPD patients: a 26-week placebo-controlled study with open-label tiotropium comparison. Abstract to be presented at ERS 2009. Settimana 12 Settimana 26 Media dei minimi quadrati (LSM).. ***p<0.001; **p<0.01 vs placebo; ††p≤0.01 vs tiotropio Differenza ≥1 = miglioramento clinicamente significativo del TDI score Donohue et al. Am J Respir Crit Care Med 2010 13

Pecentuale dei giorni di scarso controllo della BPCO a 26 settimane B2335S Pecentuale dei giorni di scarso controllo della BPCO a 26 settimane 35 34 33 32 31 30 Miglioramento Giorni (%) 26 settimane Media dei minimi quadrati (LSM). p=ns per il confronto fra trattamenti Giorni di scarso controllo della BPCO = giorni con un punteggio ≥ 2 per almeno 2 su 5 sintomi (tosse, sibili, produzione di espettorato, colore dell’espettorato, dispnea) Donohue et al. Am J Respir Crit Care Med 2010 14

Giorni senza uso di rescue medication (%) B2335S Indacaterolo è correlato a un maggior numero di giorni senza uso di rescue medication vs tiotropio e placebo 80 60 40 20 *** ††† *** ††† miglioramento 36% Giorni senza uso di rescue medication (%) B2335S CSR Table 11–17 Reference Lotvall J, Cosio BG, Iqbal A et al. Indacaterol once-daily improves day and night-time symptom control in COPD patients: a 26-week study versus placebo and tiotropium. Abstract to be presented at ERS 2009. 26 settimane Media dei minimi quadrati (LSM). ***p<0.001 vs placebo; †††p<0.001 vs tiotropio Donohue et al. Am J Respir Crit Care Med 2010 15

Differenze vs placebo media punteggio globaleSGRQ B2335S Indacaterolo migliora la qualità di vita (punteggio globale SGRQ) vs placebo Set 4 Set 8 Set 12 Set 26 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -4.0 -0.2 -0.9 -1.0 -1.1 Miglioramento Differenze vs placebo media punteggio globaleSGRQ -2.4 -2.5 -2.7 ** -2.8 -2.9 ** -3.0 ** †† *** † B2335 CSR table 14.2–10.1 Reference Yorgancioglu A, Mahler DA, Iqbal A, Owen R, Higgins M, Kramer B. Indacaterol once-daily improves health-related quality of life in COPD patients: a 26-week comparison with placebo and tiotropium. Abstract presented at ERS 2009 *** †† *** ††† -3.3 -3.5 *** †† *** †† Media dei minimi quadrati (LSM). ***p≤0.001, **p<0.01, *p<0.05 vs placebo; †††p<0.001, ††p≤0.01, †p<0.05 vs tiotropio Una variazione di 4 unità nel punteggio globase SGRQ è considerata di rilievo clinico Donohue et al. Am J Respir Crit Care Med 2010 16

Indacaterolo aumenta il tempo alla prima riacutizzazione rispetto al placebo B2335S Indacaterolo 150 μg od Indacaterolo 300 μg od Tiotropio 18 μg od Placebo 100 80 Pazienti senza riacutizzazioni (%) 60 40 1 2 3 4 5 6 7 Tempo alla prima riacutizzazione (mesi) Indacaterolo 150 μg Indacaterolo 300 μg Tiotropio 18 μg Rapporto di rischio rispetto al placebo (IC 95%) 0,69 (0,51-0,94) 0,74 (0,55-1,05) 0,76 (0,56-1,03) Donohue et al. Am J Respir Crit Care Med 2010 17

B2335S Gli eventi avversi sono risultati sovrapponibili tra i gruppi trattati (Safety population) Ind 150 ug N=416 n (%) Ind 300 ug N=416 n (%) Tio N=415 n (%) Pbo N=418 n (%) Pazienti con qualsiasi EA(s) 35 ( 8.4) 32 ( 7.7) 34 ( 8.2) Primary system organ class Blood and lymphatic system disorders 1 ( 0.2) 0 ( 0.0) Cardiac disorders 9 ( 2.2) 5 ( 1.2) 8 ( 1.9) 6 ( 1.4) Congenital, familial and genetic disorders Ear and labyrinth disorders Eye disorders Gastrointestinal disorders 3 ( 0.7) 4 ( 1.0) General disorders and administration site conditions 2 ( 0.5) Hepatobiliary disorders Infections and infestations 13 ( 3.1) Injury, poisoning and procedural complications Investigations Metabolism and nutrition disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) Nervous system disorders Psychiatric disorders Renal and urinary disorders Reproductive system and breast disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 11 ( 2.6) 7 ( 1.7) 10 ( 2.4) Skin and subcutaneous tissue disorders Surgical and medical procedures Vascular disorders

Valutazione QTc (Safety population) B2335S Valutazione QTc (Safety population) Ind 150 ug N=416 n (%) Ind 300 ug N=416 n (%) Tio N=415 n (%) Pbo N=418 n (%) QTc notevole (Bazett) 48 (11.5) 44 (10.6) 54 (13.0) 51 (12.2) QTc notevole (Fridericia) 14 ( 3.4) 12 ( 2.9) 21 ( 5.1) 23 ( 5.5) QTc (Bazett) >500 ms 1 ( 0.2) 4 ( 1.0) 3 ( 0.7) QTc (Fridericia) >500 ms 0 ( 0.0) Aumento massimo vs basale 30 - 60 ms (Bazett) 65 ( 15.7) 68 ( 16.5) 62 ( 15.1) 49 ( 11.8) >60 ms (Bazett) 1 ( 0.2) 3 ( 0.7) 7 ( 1.7) 8 ( 1.9) 30 - 60 ms (Fridericia) 40 ( 9.7) 41 ( 10.0) 39 ( 9.5) 44 ( 10.6) >60 ms (Fridericia) 2 ( 0.5) QTc notevole = >450 ms per gli uomini e >470 ms per le donne Donohue et al. Am J Respir Crit Care Med 2010

Nessuna differenza sui parametri cardiaci tra indacaterolo e placebo B2335S Nessuna differenza sui parametri cardiaci tra indacaterolo e placebo Placebo (n=418) Tiotropio 18 μg o.d. (n=415) Indacaterolo 150 μg o.d. (n=416) Indacaterolo 300 μg o.d. (n=416) 15 10 5 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.7 10.6 Pazienti con valori clinicamenterilevanti (%) Pazienti con valori clinicamenterilevanti (%) 10.0 0.5 9.5 9.7 0.2 0.2 INHANCE (B2335S) showed that indacaterol had an acceptable cardiovascular tolerability profile and was not generally associated with adverse changes in QTc interval. Similar proportions of patients in all groups had increases in QTc interval of 30-60ms and >60 ms. INHANCE (B2335S) is a Phase III study. Reference Worth H et al. Safety and tolerability of indacaterol once-daily in COPD patients versus placebo and tiotropium: a 26-week study. Abstract to be presented at ERS 2009. [CSR Table 12–3 and 12–12] [Table of cardiac/cerebral AEs Table 12–13]. intervallo QTc 30–60 ms intervallo QTc >60 ms Varaizioni massime vs basale. QTc calcolato con la formula di Fridericia Donohue et al. Am J Respir Crit Care Med 2010 20

Studio CQAB149B2334 Studio di 52 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, doppio dummy, controllato verso placebo, a gruppi paralleli per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di indacaterolo (300 & 600 µg o.d.) in pazienti con BPCO, utilizzando formoterolo (12 µg b.i.d.) come controllo attivo Dahl et al. Thorax 65; 473-479 ,2010

Disegno dello studio B2334 Periodo Pre-screen Screen/ Run-in Trattamento randomizzato- 52 settimane Visite 1* e 2 3-17 Giorno/Sett Giorno -14 a 1 1-52 Pazienti randomizzati (1:1:1:1) a uno dei quattro trattaementi in cieco: Indacaterolo 300 µg o.d. via Breezhaler® e placebo di Formoterolo 12 µg b.i.d. via Aerolizer®, o Indacaterolo 600 µg o.d. via Breezhaler® e placebo di Formoterolo via Aerolizer®, o Formoterolo 12 µg b.i.d. via Aerolizer® e placebo di Indacaterolo via Breezhaler®, o Placebo di Indacaterolo via Breezhaler® e placebo di Formoterolo via Aerolizer® ICS monoterapia stabile nel corso dello studio. Salbutamolo diponibile come rescue medication nel corso dello studio. * LABA e FDC interrotti almeno 48 ore prima della visita 1 Dahl et al. Thorax 65; 473-479 ,2010

Endpoints primari e secondari B2334 Endpoints primari e secondari Obiettivo primario Valutare la superiorità di indacaterolo (300 & 600 µg o.d. via BreezhaIer®) in pazienti con BPCO vs formoterolo sul FEV1 24 h post-dose (trough) dopo 12 settimane di trattamento Obiettivo secondario principale Valutare l’effetto di indacaterolo (300 & 600 µg o.d.) sulla percentuale di giorni di scarso controllo della malattia registrati nel corso delle 52 settimane di trattamento. Dahl et al. Thorax 65; 473-479 ,2010

B2334 Indacaterol ha mostrato un significativo miglioramento del trough FEV1 a 52 settimane, superiore a formoterolo *** ††† † *** ††† 1.55 1.50 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25 1.20 1.15 1.48 *** *** 1.45 1.43 1.43 *** 1.38 1.38 1.31 * 1.32 Trough FEV1 (L) 1.31 1.28 The primary efficacy analysis in the INVOLVE study (B2334) showed that treatment with indacaterol 300 or 600 µg once daily resulted in trough FEV1 values at week 12 that were significantly higher (1.48 L, p<0.001 in both groups) than in the placebo group (1.31 L). Secondary analyses also showed that trough FEV1 values were significantly higher in indacaterol recipients than in patients receiving formoterol and that the benefits were apparent as early as Day 2 and were sustained through 52 weeks. Reference Magnussen H, Paggiaro P, Jack D, Owen R, Higgins M, Kramer B. Bronchodilator treatment with indacaterol once-daily vs formoterol twice-daily in COPD: a 52-week study. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A6184 (+ Poster [Paggiaro et al]) Dahl R, Kolman P, Jack D, Owen R, Kramer B, Higgins M. Indacaterol once-daily provides sustained 24-hour bronchodilation over 52 weeks of treatment in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A4545. [CSR Table 11–5, Table 11–12] Giorno 2 Settimana 12 Settimana 52 Endpoint primario Trough = media dei valori a 23 h 10 min e 23 h 45 min post-dose. Media dei minimi quadrati (LSM) . *p<0.05, ***p<0.001 vs placebo; †p<0.05, †††p<0.001 vs formoterolo Dahl et al. Thorax 65; 473-479 ,2010 24

B2334 Il trattamento con indacaterolo ha dimostrato un progressivo miglioramento del TDI Indacaterolo 300 µg Formoterolo Placebo 3,0 † † *** † *** *** *** † *** † *** 2,58 2,57 ** 2,28 2,39 *** 1,93 *** 1,95 1 punto 2,0 1 punto 1 punto 1,57 Punteggio TDI focale 1,22 1,26 1,0 N° pazienti 1732 Obiettivo efficacia e sicurezza vs. placebo e formoterolo Disegno randomizzato in doppio cieco a gruppi paralleli Durata 3 mesi Farmaci indacaterolo 300 µg e 600 µg, formoterolo 12 µg bid, placebo Reference Buhl R et al. Indacaterol once-daily improves dyspnoea and BODE index in COPD patients: a 52-week study. Abstract presented at ERS 2009. 12 24 52 Settimane Il TDI indica la variazione dal basale a ogni visita. Variazione di ≥1punto del punteggio TDI = miglioramento clinicamente significativo Media dei minimi quadrati (MMQ). ***p<0,001, **p<0,01 vs placebo; †p<0,05, ††p<0,01 vs formoterolo TDI: Transitional Dyspnoea Index Dahl et al. Thorax 65; 473-479 ,2010 25

Giorni senza uso di rescue medication (%) B2334 Indacaterolo è correlato a un maggior numero di giorni senza uso di rescue medication vs formoterolo e placebo, a 52 settimane Placebo (n=364) Formoterolo 12 μg b.i.d. (n=373) Indacaterolo 300 μg o.d. (n=383) *** †† 70 60 50 40 30 20 10 *** 58.3% 52.1% miglioramento 68% Giorni senza uso di rescue medication (%) 34.8% In the INVOLVE study (B2334), patients receiving indacaterol 300 or 600 µg had more days with no rescue medication use (58.3% and 61.4%), compared with placebo (34.8%; p<0.001 for both comparisons). Indacaterol recipients also had significantly more days with no rescue medication (both doses) than formoterol recipients. Formoterol was more effective than placebo for this measurement. Reference Nonikov V, Verkindre C, Jack D, Owen R, Higgins M, Kramer B. Indacaterol once-daily reduces days of poor control in COPD over 52 weeks of treatment. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A6190 (+ Poster). [Slide uses n values from mITT population as shown on p109 of the CSR] [CSR Table 11–15 and 11–16] 52 settimane Media dei minimi quadrati (LSM). ***p<0.001 vs placebo; †††p<0.001, ††p=0.007 vs formoterolo Dahl et al. Thorax 65; 473-479 ,2010 26

Differenze vs placebo media punteggio globaleSGRQ Indacaterolo migliora la qualità di vita (punteggio globale SGRQ) vs placebo Formoterolo 12 μg b.i.d. Indacaterolo 300 μg o.d. Sett 4 Sett 8 Sett 24 Sett 44 Sett 52 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -4.0 -4.5 -5.0 Miglioramento Differenze vs placebo media punteggio globaleSGRQ -2.2 Improving ** -2.8 -3.0 ** -3.3 ** -3.4 *** *** B2335 CSR table 14.2-10.1 Reference Magnussen H et al. Indacaterol once-daily improves health-related quality of life in COPD patients: a 52-week study. Abstract presented at ERS 2009. -4.0 -4.4 *** -4.5 -4.6 *** -4.7 *** *** *** Media dei minimi quadrati (LSM). ***p≤0.001, **p<0.01 vs placebo Una variazione di 4 unità nel punteggio globase SGRQ è considerata di rilievo clinico Dahl et al. Thorax 65; 473-479 ,2010 27

Pecentuale dei giorni di scarso controllo della BPCO a 52 settimane 50 40 30 20 10 * * Miglioramento Days (%) 52 settimane Media dei minimi quadrati (LSM). *p<0.05, ***p<0.001 vs placebo Giorni di scarso controllo della BPCO = giorni con un punteggio ≥ 2 per almeno 2 su 5 sintomi (tosse, sibili, produzione di espettorato, colore dell’espettorato, dispnea) Dahl et al. Thorax 65; 473-479 ,2010 28

B2334 Gli eventi avversi si sono rivelati sovrapponibili tra i gruppi trattati (Safety population) Indacaterolo 300 µg od N=437 n (%) 600 µg od N=425 n (%) Formoterolo 12 µg bid N=434 n (%) Placebo N=432 n (%) Pazienti con qualsiasi EAS(s) 63 (14.4) 51 (12.0) 69 (15.9) 48 (11.1) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 22 (5.0) 13 (3.1) 34 (7.8) 23 (5.3) Infections and infestations 14 (3.2) 8 (1.9) 22 (5.1) 12 (2.8) Cardiac disorders 12 (2.7) 6 (1.4) Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) 8 (1.8) 7 (1.6) Injury, poisoning and procedural complications 5 (1.1) 5 (1.2) 2 (0.5) Nervous system disorders 4 (0.9) 3 (0.7) Hepatobiliary disorders 0 (0.0) 1 (0.2) Gastrointestinal disorders Vascular disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders General disorders and administration site conditions Psychiatric disorders Eye disorders Investigations Renal and urinary disorders Reproductive system and breast disorders Dati riportati sel’incidenza dei singoli preferred term è ≥ 0.5% nei gruppi di trattamento

Valutazione QTc (Safety population) B2334 Indacaterolo 300 µg od N=437 n (%) Indacaterolo 600 µg od N=425 n (%) Formoterolo 12 µg bid N=434 n (%) Placebo N=432 n (%) Notable QTc (Bazett) 86 (19.7) 72 (17.1) 91 (21.1) 78 (18.1) Notable QTc (Fridericia) 35 (8.0) 22 ( 5.2) 31 (7.2) 20 (4.7) QTc (Bazett) >500 ms 2 (0.5) 1 (0.2) 3 (0.7) 1 (0.2) QTc (Fridericia) >500 ms 0 (0.0) 0 (0.0) Aumento massimo vs basale 30 – 60 ms (Bazett) 70 (16.7) 90 (22.1) 63 (15.3) 65 (15.6) >60 ms (Bazett) 3 (0.7) 4 (1.0) 5 (1.2) 2 (0.5) 30 – 60 ms (Fridericia) 47 (11.2) 47 (11.5) 47 (11.4) 37 (8.9) >60 ms (Fridericia) 1 (0.2) 1 ( 0.2) Notable QTc = >450 ms per gli uomini e >470 ms per le donne Dahl et al. Thorax 65; 473-479 ,2010

Non si sono riscontrate differenze sui parametri cardiaci tra il gruppo trattato con indacaterolo e con placebo B2334 Placebo (n=432) Formoterolo 12 μg b.i.d. (n=434) Indacaterolo 300 μg o.d. (n=437) 15 10 5 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 11.4 11.2 Pazienti con valori clinicamenterilevanti (%) Pazienti con valori clinicamenterilevanti (%) 8.9 0.2 0.2 INVOLVE (B2334) showed that indacaterol had an acceptable cardiovascular tolerability profile and was not generally associated with adverse changes in QTc interval. The incidence of notable increases in QTc interval was very low (0.2%) and non-dose-related, suggesting that indacaterol has a very low potential for cardiac arrhythmogenicity. No patient had an absolute value >500 ms during the study. INVOLVE (B2334) is a Phase III study. Reference Chung KF, Kornmann O, Jack D, Owen R, Kramer B, Higgins M. Safety and tolerability of indacaterol over 52 weeks of treatment in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A4546. (+ Poster) [CSR Table 12–3 and 12–12] [Table of cardiac/cerebral AEs Table 12–13]. Intervallo QTc 30–60 ms Intervallo QTc >60 ms Varaizioni massime vs basale. QTc calcolato con la formula di Fridericia Dahl et al. Thorax 65; 473-479 ,2010 31

Indacaterol, a novel inhaled ultra-LABA, has recently been approved in Europe for the treatment of COPD and is the first ultra-LABA to be launched in this region Indacaterol 150 μg once daily significantly improved trough FEV1 at 12 weeks by 130-180 mL compare with placebo (p < 0.001) while the 300 μg dose provided improvements of 170- 180 mL (p < 0.001) sustained over 1 year . Both doses were significantly more effective than open label tiotropium (p ≤ 0.01) while in further studies, the 150 μg dose was significantly more effective than salmeterol 50 μg twice daily (p < 0.001), and the 300 μg dose was significantly more effective than formoterol 12 μg twice daily (p < 0.05). Tashkin and Fabbri Respiratory Research 2010, 11:149