NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI DEFINIZIONE Gli anestetici locali sono farmaci che bloccano in maniera reversibile la conduzione dell’impulso nervoso modificando la propagazione del potenziale d'azione a livello assonale Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

POTENZIALE DI MEMBRANA – Fibra nervosa Il potenziale di riposo di una cellula nervosa è circa -70mV; se la membrana si depolarizza fino a -55mV ("valore soglia") si ha l'apertura di proteine dette canali del sodio/potassio voltaggio-dipendenti, che fanno sì che ioni positivi entrino nella cellula, depolarizzando ulteriormente la membrana fino a valori di +35 mV. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

CANALI DEL Na+ subunità  La subunità  è composta da una singola catena polipeptidica formata da 4 domini (I, II, III, IV); ciascun dominio contiene 6 segmenti transmembranari (S1-S6) che controllano l’attivazione, l’inattivazione e la selettività ionica del canale. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

STATI FUNZIONALI DEI CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI I canali voltaggio-dipendenti sono caratterizzati da tre stati funzionali: - a riposo: stato chiuso (prevale nei potenziali di riposo normali) - attivato: stato aperto (promosso da una breve depolarizzazione) - inattivato: stato di blocco (risulta dalla chiusura del canale da parte di una componente pieghevole della porzione intracellulare della proteina costituente il canale). Periodo refrattario a riposo (chiuso) aperto inattivato Al termine del potenziale d'azione, molti canali del sodio si trovano nello stato inattivato e la membrana è temporaneamente refrattaria. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

STATI DEL CANALE DEL SODIO Per ogni potenziale d'azione, i canali del sodio sono soggetti a un ciclo attraverso i tre stati (a riposo, attivato, inattivato). La durata del periodo refrattario, che determina la frequenza massima raggiungibile dai potenziali d'azione, dipende dalla velocità di recupero dall'inattivazione. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

FARMACI e CANALI DEL Na+ I farmaci che bloccano i canali del sodio (farmaci antiepilettici, farmaci antiaritmici e anestetici locali) mostrano generalmente un'affinità selettiva per uno degli stati funzionali del canale, e in presenza di queste sostanze viene aumentata la proporzione di canali che si trovano nello stato di alta affinità. BLOCCO USO-DIPENDENTE In questo tipo di blocco il legame dei farmaci aumenta in relazione all'aumento della frequenza di scarica dei potenziali d'azione, che è in stretta relazione al numero di canali in stato di inattivazione e, perciò, sensibili al farmaco. I farmaci in grado di legarsi più fortemente quando il canale è nello stato inattivato prolungano il periodo refrattario e riducono la frequenza massima di generazione dei potenziali d'azione. BLOCCO VOLTAGGIO-DIPENDENTE Molti dei farmaci che bloccano i canali del sodio a pH fisiologico sono di tipo cationico e sono quindi influenzati dal gradiente di voltaggio esistente a livello della membrana cellulare; di conseguenza la loro azione di blocco viene favorita dalla depolarizzazione. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

propagazione del potenziale d'azione Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

CONDUZIONE NERVOSA La velocità di conduzione dell’impulso nervoso varia in rapporto al diametro dell’assone e alla presenza di guaina mielinica. Poiché questa costituisce un isolante molto efficace, il flusso di ioni attraverso la membrana si verifica solo negli intervalli tra una cellula di Schwann e l’altra (nodi di Ranvier). Questo tipo di conduzione detta conduzione saltatoria può raggiungere i 100 m/s. L’assone può condurre un impulso in entrambe le direzioni, ma di norma la conduzione avviene verso la sua terminazione (conduzione ortodromica). Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

Esteri Amidi ANESTETICI LOCALI Amino-Esteri Amino-Amidi (procaina, cocaina, tetracaina, benzocaina, ed altri). Il prototipo nella classe degli esteri è la procaina (1905). Amino-Amidi (lidocaina,mepivacaina, bupivacaina, etidocaina, dibucaina, prilocaina). Il prototipo nella classe delle amidi è la lidocaina (1940). Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI – Struttura attività polo lipofilo, responsabile della diffusione, legame alle proteine plasmatiche, attività della molecola. polo idrofilo, condiziona l'idrosolubilità, la diffusione, e la ionizzazione. catena intermedia, condiziona il metabolismo e l’emivita. Gli amino-esteri sono rapidamente idrolizzati nel plasma ad opera delle pseudocolinesterasi; gli amino-amidi vengono degradati meno rapidamente nei microsomi epatici. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI IONIZZAZIONE R-NH+ pH pKa R-N + H+ H N + H+ Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

Coefficiente di ripartizione ANESTETICI LOCALI Coefficiente di ripartizione pH = 7.4 Procaina: pKa = 9.0 pH = 7.4 pH = 7.0 La proporzione di farmaco non ionizzato a pH fisiologico di 7.4 può essere calcolata secondo l’equazione di Henderson –Hasselbach Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI Il legame degli anestetici locali è influenzato dal gradiente di voltaggio esistente a livello della membrana cellulare e favorito dalla depolarizzazione Gli anestetici locali si legano al canale del sodio sul versante interno, che raggiungono dal lato intracitoplasmatico Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

ANESTETICI LOCALI - TIPO DI BLOCCO DEI CANALI DEL Na+ Uso Gli anestetici locali mostrano un'affinità selettiva per il canale del sodio nello stato inattivato e generano un blocco della corrente del sodio frequenza-dipendente Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

anestetici locali - Ordine di blocco delle fibre nervose Esiste una differente "sensibilità" delle fibre nervose agli Anestetici Locali che dipende dal diametro e dal grado di mielinizzazione delle fibre nervose Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

DIFFERENTE SENSIBILITA’ DELLE FIBRE AGLI ANESTETICI LOCALI Tipo di fibra Funzione Diametro (mm) Sensibilità Tipo A Alpha Beta Gamma Delta Propriocezione Moto  Tocco, Pressione  Fusi muscolari Dolore, Temperatura 12-20 5-12 3-6 2-5 + ++ ++ +++ Tipo B Pregangliare Autonomo < 3 ++++ Tipo C Radice dorsale Simpatico Dolore  Postgangliare 0.4-1.2 0.3-1.3 ++++ ++++ Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE Assorbimento : Sede di iniezione (vascolarizzazione distrettuale); Dose somministrata e volume; Attività vasodilatatrice intrinseca; Presenza o meno del vasocostrittore; Idro-liposolubilità della molecola. Distribuzione : Concentrazione ematica della forma non ionizzata del farmaco; Rapporto idro/liposolubilità; Struttura delle membrane cellulari; Vascolarizzazione tissutale. Metabolismo: Aminoesteri: rapida inattivazione per idrolisi dalle pseudocolinesterasi plasmatiche e dalle esterasi tissutali; Aminoamidi: metabolismo epatico per ossidazione (stabilità e resistenza all’idrolisi). Legame farmacoproteico: Con le proteine plasmatiche, spt con la glicoproteina acida α1; Con le proteine eritrocitarie. Escrezione: Renale. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

IONIZZAZIONE 90% R-NH+ Infiamm: pH 6.5 Normale: pH 7.4 Anestetico locale pKa=7.9 100 U 75% R-NH+ 25% R-N pH intracell: 7.0 10% R-N 90% R-NH+ 96% R-NH+ 4% R-N 75 U 96 U 4 U 2.5 U 21.5 U 3.6 U 0.4 U 25 U maggiore minore IONIZZAZIONE Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

Caratteristiche generali ANESTETICI LOCALI Caratteristiche generali Insorgenza Potenza Durata Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

Caratteristiche generali ANESTETICI LOCALI Caratteristiche generali Anestetico PKa % R-N a pH 7.4 Legam Prot Coeff Ripartizione Insorgenza Potenza Relativa Durata Esteri Procaina 9.1 2 6 0.02 Lenta 1 Breve Ametocaina 8.5 5 76 4.1 8 Lunga Amidi Prilocaina 7.9 25 0.9 Veloce Moderata Mepivacaina 7.6 40 78 0.8 Lidocaina 64 2.9 Bupivacaina 8.1 18 96 27.5 Etidocaina 7.7 33 94 141 Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

AGGIUNTA DI UN VASOCOSTRITTORE - riduce il riassorbimento ematico, - aumenta il fissaggio degli anestetici locali sulla fibra nervosa - migliora la qualità e prolunga la durata del blocco. ADRENALINA, alla concentrazione di 1/200000, è la più efficace e la meno nociva; una concentrazione superiore (1/80000) espone ad effetti sistemici e locali d'ischemia. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

Anestetici e Vasocostrittori Agente Conc (%) Solo anestetico Più Adrenalina Max dose (mg) Durata (min) Breve   Procaina 1.0-2.0 800 15-30 1000 30-90 Moderata Lidocaina 0.5-1.0 300 30-60 500 120-360 Mepivacaina 45-90 Prilocaina 600 Prolungata Bupivacaina 0.25-0.5 175 120-240 225 180-420 Etidocaina 120-180 400 Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

EFFETTI COLLATERALI Sono la conseguenza della azione sistemica (non desiderata) di queste molecole, e sono legati alla interferenza con i canali del Na in organi e tessuti diversi dalle fibre nervose su cui si intendeva diretta la loro azione Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

LIDOCAINA La lidocaina è classificata come agente antiaritmico di classe IB secondo Vaughan-Williams. La sua distribuzione sistemica in seguito ad assorbimento accidentale può quindi influenzare profondamente la funzione cardiaca ed indurre alterazioni del ritmo Anestesia topica: l’applicazione topica sotto forma di crema, unguento o gel, richiede cautela per la possibilità di assorbimento significativo. Il rischio aumenta quando la lidocaina è applicata su ampie zone di cute, in concentrazione elevate e/o con bendaggio occlusivo (il bendaggio occlusivo aumenta la temperatura cutanea e favorisce l’assorbimento del farmaco). Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

EFFETTI COLLATERALI Sistema Nervoso Centrale Sintomi iniziali (dose approx 6.0 mcg/mL) Testa vuota Vertigini Disturbi visivi e uditivi (difficile messa a fuoco, tinniti) Disorientamento Sonnolenza Sintomi con dosi più elevate (>10 mcg/mL) Spesso si verificano dopo una iniziale eccitazione del SNC rapidamente seguita da una depressione del SNC Spasmi muscolari Convulsioni Perdita di coscienza Coma Depressione e arresto respiratorio Depressione e collasso cardiocircolatorio Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

EFFETTI COLLATERALI Sistema Cardiovascolare Effetti cardiaci diretti Depressione miocardica (tetracaina, etidocaina, bupivacaina), Disturbi del ritmo (bupivacaina), cardiotossicità in gravidanza. Effetti periferici Vasocontrizione a basse dosi Vasodilatazione a dosi maggiori (ipotensione) Segni e sintomi di tossicità cardiovascolare Dolore toracico Dispnea con respirazione superficiale Cardiopalmo Testa vuota Diaforesi Ipotensione Sincope Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

EFFETTI COLLATERALI Ematologici METEMOGLOBINEMIA (prilocaina, lidocaina e benzocaina). La O-toluidina, il metabolita epatico della prilocaina, è un potente ossidante dell’emoglobina a metemoglobina. A bassi livelli (1-3%), la metemoglobinemia può essere asintomatica, ma a livelli più elevati (10-40%) può essere accompagnata dai seguenti segni e sintomi: Cianosi Discolorazione cutanea (grigia) Tachipnea Dispnea Intolleranza all’esercizio fisico Fatica a riposo Vertigini e sincope Astenia Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

EFFETTI COLLATERALI IPERSENSIBILITÀ (Esteri > amidi) : Orticaria, rashes. La tossicità sotto forma di reazioni anafilattiche è molto rara, si manifesta inizialmente con starnutazioni e respiro affannoso. DANNO TISSUTALE LOCALE Alte dosi di anestetico possono determinare un blocco irreversibile della conduzione in 5 min La neurotossicità periferica può manifestarsi sotto forma di deficits motori e prolongata insensibilità. Si pensa che a queste manifestazioni possa contribuire una condizione di basso pH e la presenza di Sodio Metabisolfito nella soluzione. Danni muscolari scheletrici, a volte riportati, sono reversibili. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

Anestesia intravenosa regionale (Bier’s Block) Anestesia subaracnoidea Anestesia plessica Anestesia intravenosa regionale (Bier’s Block) Anestesia epidurale Anestesia subaracnoidea Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ