Modalità di trattamento di un’infezione riemergente Azienda Ospedaliero - Universitaria “Arcispedale S.Anna” Ferrara La terapia della malattia tubercolare Modalità di trattamento di un’infezione riemergente

Hanno contribuito Dott. Marco Libanore Vice Direttore Dipartimento Medico Unità Operativa Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria “Arcispedale S.Anna” Ferrara Prof. Alberto Papi Direttore Clinica Malattie dell’Apparato Respiratorio Università degli Studi di Ferrara Prof.ssa Tiziana Antonelli Direttore Sezione di Farmacologia Clinica Università degli Studi di Ferrara Dott.ssa Maria Rita Rossi Responsabile Modulo Dipartimentale Microbiologia Clinica e Sierologia Azienda Ospedaliero – Universitaria “Arcispedale S.Anna” Ferrara Dott.ssa Rossella Carletti Responsabile Settore Farmaci Unità Operativa Farmacia Ospedaliera Azienda Ospedaliero – Universitaria “Arcispedale S.Anna” Ferrara Dott.ssa Paola Margherita Antonioli Responsabile Modulo Dipartimentale Igiene Ospedaliera Azienda Ospedaliero – Universitaria “Arcispedale S.Anna” Ferrara Dott.ssa Paola Scanavacca Direttore Dipartimento Farmaceutico Interaziendale e dell’Unità Operativa di Farmacia Ospedaliera Azienda Ospedaliero – Universitaria “Arcispedale S.Anna” Ferrara Prof. Florio Ghinelli Direttore Dipartimento Medico e dell’Unità Operativa Malattie Infettive Azienda Ospedaliero – Universitaria “Arcispedale S.Anna” Ferrara

Appropriatezza della terapia antibiotica (Viale PL GIMI 2005) Spettro antimicrobico idoneo Timing d’inizio della terapia adeguato Grado di esposizione all’antibiotico nella sede d’infezione ottimale (concentrazioni subterapeutiche di antibiotico portano a rischi di fallimento clinico e induzione di resistenze) Appropriatezza del dosaggio Idonea frequenza di somministrazione Monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche

Attività degli antibiotici Tempo dipendenti Concentrazione-dipendenti Aminoglicosidi Fluorchinoloni Azitromicina Beta-lattamici Glicopeptidi Monobattamici Oxazolidinoni Macrolidi Correlazione PK/PD T > MIC AUC / MIC Cmax / MIC Mazzei T., 2004

Efficacia terapeutica degli antibiotici tempo-dipendenti T>MIC – Il tempo durante il quale le concentrazioni plasmatiche si mantengono al di sopra della MIC del patogeno Prolungare al massimo il tempo di esposizione batterica all’antibiotico (plurifrazionamento posologico della dose giornaliera in base all’emivita del farmaco) Mantenimento dei livelli sierici sopra la MIC (T>MIC) per un tempo pari al 50-70% dell’intervallo tra le dosi (nel paziente critico 100%). Pea F. Clin Pharmac. 2005

Efficacia terapeutica degli antibiotici concentrazione-dipendente Progressivo incremento di attività antibatterica all’aumentare della concentrazione dell’antibiotico AUIC=AUC* 24 h / MIC ≥ 100 *area sotto la curva inibitoria CMAX/MIC≥10 : per ottenere la risoluzione clinica e la eradicazione batterica in almeno l’80% dei casi Pea F. Clin Pharmac. 2005

Correlazioni PK/PD in grado di predire l’efficacia terapeutica di un antibatterico sia in vitro che nel modello d’infezione sperimentale in vivo nell’animale oltre che nell’uomo

Requisiti di un farmaco antitubercolare Precoce attività battericida Attività sterilizzante Capacità di prevenire la comparsa di resistenze nei farmaci impiegati in associazione

Obiettivi della polichemioterapia tubercolare Intervento terapeutico precoce Guarigione biologica e clinica Interruzione della trasmissione d’infezione e malattia Prevenzione delle resistenze Reinserimento nella società

ISONIAZIDE RIFAMPICINA STREPTOMICINA RIFABUTINA ETAMBUTOLO Farmaci antitubercolari di prima scelta (Am. J. Resp. Crit. Care Med.mod. 2003) ISONIAZIDE RIFAMPICINA STREPTOMICINA RIFABUTINA ETAMBUTOLO PIRAZINAMIDE

Farmaci antitubercolari di seconda scelta (Am. J. Resp. Crit. Care Med Farmaci antitubercolari di seconda scelta (Am. J. Resp. Crit. Care Med. mod. 2003) Cicloserina Etionamide Levofloxacina Moxifloxacina Ciprofloxacina Gatifloxacina Acido paraminosalicilico Amikacina Kanamicina Capreomicina

Farmaci di prima scelta e dosaggi in terapia quotidiana I farmaci attualmente considerati di prima scelta nel trattamento antitubercolare sono: Isoniazide (INI): 5 mg/kg/die (max 300 mg/die) Rifampicina (RMP): 10-12 mg/kg/die (max 600 mg) Pirazinamide (PZA): 25 mg/kg/die (max 2 g/die) Streptomicina (SM): 15 mg/kg/die (max 1 g/die; se pz. > 65 aa. max 750 mg/die) Etambutolo (ETB): 20 mg/kg/die

Grado di attività dei farmaci anti-TBC (Mitchinson DA, 1985, modificata) Prevenzione resistenze Attività battericida precoce Attività sterilizzante ALTA Isoniazide Rifampicina Pirazinamide INTERMEDIA Etambutolo Streptomicina BASSA

Interazione tra farmaci e popolazioni bacillari in differenti fasi di sviluppo (Rieder H.I., 2002) Elevata INH (RMP, SM) Crescita continua RMP Velocità di crescita batterica PZA Popolazioni soggette a variazioni metaboliche Ambiente acido Quiescenza Bassa

Schemi terapeutici (I) I pazienti sono suddivisi in 4 categorie Pazienti con TBC polmonare ed extrapolmonare di primo accertamento Recidive o fallimenti di terapia Tubercolosi cronica Tubercolosi Farmacoresistente (MTD)

Schemi terapeutici (II) I trattamenti sono suddivisi in 2 fasi Fase iniziale intensiva: per determinare la riconversione batteriologica rapida Fase di mantenimento: per consolidare la guarigione, prevenire le recidive ed eliminare eventuali residue cariche micobatteriche

Categoria 1 – Pazienti con TBC di primo accertamento polmonare ed extrapolmonare Regime raccomandato: 6 mesi Fase iniziale (2 mesi): RMP + INI + PZA Fase di mantenimento (4 mesi): RMP + INI

Categoria 1 FASE INIZIALE (2 mesi) RMP + INI + PZA Si raccomanda l’aggiunta di 4° farmaco (preferibilmente ETB rispetto a SM): Per i casi di particolare gravità clinica Per sospetta resistenza ad uno dei tre farmaci di prima scelta Per gli immigrati da Paesi ad alta endemia

Categoria 1 FASE DI MANTENIMENTO RMP + INI La fase di mantenimento deve essere protratta per 6 – 7 mesi nei casi particolarmente gravi: meningite, tubercolosi disseminata, coinvolgimento multiorgano ecc.

Categoria 2 – Pazienti con recidiva Regime raccomandato: 8 mesi Fase iniziale (3 mesi): RMP + INI + ETB + SM (SM per i primi 2 mesi) Fase di mantenimento (5 mesi): RMP + INI + ETB

Categoria 2 – Paziente con persistenza di positività batteriologica al 5° mese (fallimento terapeutico) In assenza di resistenze: 8 mesi (da sommarsi al trattamento già effettuato) Fase iniziale: 3 mesi RMP+INI+ETB+SM (SM per i primi 2 mesi) Fase di mantenimento: 5 mesi RMP+INI+ETB Il trattamento deve essere supervisionato per almeno i primi 3 mesi (preferibilmente in regime di ricovero ospedaliero)

Categoria 3 – Pazienti con TBC cronica Gestione da parte delle strutture specialistiche di riferimento Alta percentuale di multiresistenze e complessità di trattamento Guarigione solo nel 50% dei casi anche con terapie ottimali Necessità di antibiogramma allargato anche ai farmaci non convenzionali (Lab. Micobatteriologici di Riferimento)

Contatto con persone affette da TBC MDR. Categoria 4 - Aspetti epidemiologici associati a rischio di infezione da mycobacterium tuberculosis multifarmacoresistente (MDR) Contatto con persone affette da TBC MDR. Contatto con soggetti affetti da TBC attiva che non hanno risposto al trattamento: fallimenti, recidive, etc., e di cui non è conosciuto il test di resistenza. Contatto con individui con TBC attiva provenienti da aree ad elevata prevalenza di MDR. Contatto con persone che al termine del ciclo d’induzione (2 mesi) continuano a presentare un espettorato positivo. Viaggiatori in zone ad alta prevalenza di ceppi MDR. Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2003

Regimi terapeutici consigliati nei casi di TBC MDR (Categoria 4) Pattern di resistenza Regime Durata della terapia (mesi) INH (associata o meno a SM) RMP, PZA, ETB (+ Fluorchinolonico nelle forme diffuse o gravi) 6 INH e RMP Fluorchinolonico, PZA, ETB, Amikacina ± agenti alternativi (capreomicina, PAS, claritromicina, etionamide, cicloserina, linezolid, amoxicillina/clavulanato) 18 - 24 INH, RMP, ETB o PZA Fluorchinolonico (ETB o PZA se attivi), Amikacina + agenti alternativi 24 RMP INH, PZA, ETB 9 - 12

Policentrica italiana 125 TBC MDR dal gennaio ’95 al dicembre ’99 provenienti da 46 Centri Pneumotisiologici Trattati con successo 39% dei casi 70% dei casi erano trattati con almeno 3 farmaci attivi Fattori predittivi di efficacia terapeutica erano: Nuovi casi di TBC MDR Terapia ≥ 12 mesi Immigrazione e infezione da HIV erano i principali fattori di rischio tra i nuovi casi di TBC MDR Ferrara G., Richeldi L., Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2005

Impiego di Linezolid nella terapia di combinazione della TBC MDR 10 pazienti trattati  colture negative dopo 10-37 giorni dall’introduzione del farmaco 7 pz. svilupparono importanti effetti collaterali: 6 neuropatia periferica (regredita nel 50% dei casi) 5 depressione midollare (regredita dopo sospensione del farmaco) Von der Lippe, J. Infect., 2005

Regimi intermittenti Attualmente non esistono le condizioni per una scelta di regime intermittente Motivato da ragioni economiche Sicurezza di risultati efficaci solo con trattamento supervisionato Utilizzabile in occasione di comparsa di effetti collaterali e tossicità da accumulo Va considerato come una modifica al trattamento standardizzato

Terapia supervisionata (DOT: directly observed therapy) Raccomandata dall’OMS come indispensabile per il conseguimento della aderenza al trattamento In regime di ricovero ospedaliero deve essere sempre eseguita la DOT Il ricorso alla DOT nella fase di trattamento ambulatoriale presenta problemi organizzativi in alcune realtà (carenza di personale e difficoltà di distribuzione diretta dei farmaci)

Condizioni particolari in grado di influire potenzialmente sulla condotta terapeutica (AIPO, 2005) Condizione Conseguenze Gravidanza e allattamento Non modifiche alla terapia standardizzata. Evitare SM. PZA e ETB possono essere teratogeni. Età pediatrica Tollerabilità > adulti. Se condizioni scadenti > epatotossicità. Evitare SM e ETB. Aggiungere Vit. B6. Età geriatrica Frequenti effetti collaterali. Possibili interferenze farmacologiche con altre terapie > emivita dei farmaci. PZA -> gotta. SM e KN dosi non > 750 mg/die. Insufficienza renale cronica RMP, INI, PZA si possono somministrare regolarmente. SM e ETB in base ai valori di clearance della creatinina. SM si somministra 4-6 ore prima della dialisi. Epatopatia Necessario determinare gli IFE prima dell’inizio della terapia. Trattamento mantenuto fino a ALT > 5 volte i valori normali Silicosi Trattamento standardizzato di 8 mesi Diabete e immunodepressione non HIV Schema tradizionale

Obiettivi del monitoraggio del trattamento Valutare l’aderenza al trattamento Individuare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati Verificare i risultati della terapia (esami batteriologici e radiologici)

Suggerimenti per favorire la compliance dei pazienti Programma rigido di appuntamenti Consegna di un prospetto terapeutico di semplice comprensione Moduli tradotti per gli immigrati Utilizzo di associazioni di farmaci Avviso al paziente che la mancata aderenza al trattamento comporta la sospensione del sussidio previsto dalla normativa vigente Ricerca attiva dei pazienti che non si presentano ai controlli

Caratteristiche degli effetti collaterali Tossicità: effetti che si verificano nella maggioranza dei malati a dosaggi particolari Idiosincrasia: causata da alterazioni genetiche che si traducono in risposte abnormi Ipersensibilità: reazioni inaspettate su base immunologica Tutti gli altri che non sono inquadrabili nelle categorie precedenti

Effetti collaterali da INH in rapporto alla patogenesi Tossici: neuropatie ed altre reazioni a carico del SNC e periferico, anemia, acidosi metabolica. La sommninistrazione di Vit. B1, anche in via preventiva, può evitare la insorgenza di questi effetti. Reazioni idiosincrasiche: LES, sindromi reumatiche, emopatie, alopecia. Remissione con la sospensione di INH. Reazioni da ipersensibilità: febbre, asma, dermatite, epatite. Sospensione di INH e trattamento di fondo.

Isoniazide ed epatopatie (Schlossberg D., 1999) E’ possibile osservare un transitorio > di ALT all’inizio della terapia seguito da uno spontaneo rientro verso i valori normali. Nel 10% dei casi > di ALT; solo l’1% epatite franca Comparsa di sintomatologia (nausea, vomito, anoressia, ittero e astenia): il farmaco deve essere sospeso; sono tollerate ALT > 3 volte i v.n. con sintomi lievi. In assenza di sintomatologia è possibile tollerare fino a ALT ≥ 5 volte i v.n.

INH potenziata da: PAS, insulina, teofillina, carbamazepina INH: interazioni INH inibisce tappe metaboliche dei processi ossidativi e di demetilazione dipendenti dalle vie microsomiali del citocromo p450 INH potenziata da: PAS, insulina, teofillina, carbamazepina INH depotenziata da: prednisolone, ketoconazolo, etanolo+INH acetealdeide addotti con INH INH e > tossicità da INH ed etanolo INH potenzia: dicumarolici, antiepilettici, vincristina, benzodiazepine, aloperidolo, antidepressivi, teofillina e levodopa. Rieder H., 2002

Considerazioni su effetti collaterali da RMP (Omerod LP, 1997) I disturbi lievi e/o transitori sono di tipo tossico e compaiono per dosi > 10 mg/kg e > 600 mg/die. Alte dosi possono causare insufficienza renale severa, fenomeni emolitici e shock. Le manifestazioni più gravi sono di tipo immunitario e sono dovuti alla presenza di anticorpi anti-RMP. Possibili in corso di terapia intermittente a dosi elevate.

Epatite da RMP - INH RMP induzione di INH idrolasi idrazina. Idrazina >> epatotossicità nei pazienti in trattamento con entrambi i farmaci. Pazienti HIV positivi sono particolarmente esposti a questa complicanza così come quelli affetti da epatite C cronica.

Variazioni di CFU/ml ed EBA Pletz W.R. Antimicrob. Ag. Chemoth. 2004 Terapia N. Pazienti Variazioni in 106 CFU/ml EBA (log10CFU/ml) Base Dopo 2 gg Dopo 5 gg INH (6 mg/kg) 9 11,5±8,7 2,6±2,7 1,2±0,15 0,209 Moxifloxacina (400 mg) 8 14,2±17,2 4,2±6,0 0,7±0,9 0,273

Effetti collaterali da PZA PZA metabolismo purina ridotta escrezione di acido urico possibili accessi gottosi La somministrazione a giorni alterni riduce o risolve il sintomo Le semplici artralgie sono da ricondursi a reazioni tossiche non connesse con il metabolismo della purina La somministrazione di RMP facilita l’escrezione di acido urico

Effetti collaterali da etambutolo Il più importante è rappresentato dalla tossicità oculare (infrequente: ≤ 1%). 2 forme: interessamento fibre centrali del nervo ottico (scotoma centrale: ridotta acuità visiva; difficoltà a distinguere il verde dal grigio) interessamento periassiale (riduzione della visione periferica; acuità e possibilità di distinguere i colori conservate) Anemia aplastica, polmonite eosinofila, iperuricemia, trombocitopenia, LES (rare)

Effetti collaterali da etambutolo Raccomandazioni Non usare nei bambini che non discriminano i colori Eseguire sempre un esame oculistico prima di iniziare la terapia La possibilità di recupero visivo è correlata con la dose assunta e con l’entità del danno subito Sospendere immediatamente il trattamento e sottoporre a controllo oculistico il paziente alle prime manifestazioni Riferito ma non dimostrato un effetto additivo da parte di INH

Effetti collaterali da SM Viene assorbita molto rapidamente per via parenterale ed eliminata per filtrazione glomerulare. Danni renali preesistenti possono limitare la filtrazione >> tassi ematici ; la stessa SM può determinare nefrotossicità.

SM: interazioni SM potenziata: diuretici : aumento del rischio di ototossicità Potenziamento da parte di SM dei curarici con blocco neuromuscolare e depressione respiratoria

Esito del trattamento (I) Soggetti inizialmente positivi all’esame microscopico dell’espettorato: I pazienti con esame microscopico dell’espettorato negativo al termine della terapia sono definiti guariti. I pazienti non in grado di espettorare al termine della terapia regolarmente eseguita sono definiti con trattamento completato

Miglioramento del quadro clinico-radiologico Esito del trattamento (II) Soggetti inizialmente negativi all’esame microscopico dell’espettorato Miglioramento del quadro clinico-radiologico Completa e regolare esecuzione del ciclo terapeutico (trattamento completato)

Esito del trattamento (III) Fallimento terapeutico: se la positività dell’esame diretto dell’espettorato persiste oltre il 5° mese Persi: pazienti che non si presentano al controllo entro un mese dalla data stabilita Trattamento interrotto: nel caso in cui il medico ritenga conveniente la sospensione del trattamento prima del suo completamento (compliance inadeguata, rifiuto del ricovero, effetti collaterali con stabilità clinica e negatività batteriologica)

Ospedalizzazione - 1 Il luogo in cui trattare la TBC con escreato positivo è molto dibattuto. Sempre ricovero in ospedale in regime di isolamento ? Ambulatorio in particolari condizioni logistiche ? Si calcola che in Italia il 60% dei pazienti venga trattato solo ambulatorialmente AIPO 2004

Criteri di ospedalizzazione – 2 L’ospedalizzazione del paziente con malattia tubercolare è riservata a casi particolari: Condizioni cliniche gravi Fallimento terapeutico Scarsa compliance Presenza di comorbosità gravi Effetti collaterali gravi Multiresistenza Condizioni socioeconomiche precarie

Ospedalizzazione – 3 – Criteri di dimissione La positività dell’espettorato non controindica la dimissione del paziente a condizione che: Egli dia garanzia di aderenza al trattamento Non presenti multiresistenze e l’evoluzione clinico-radiologica non propenda per esse Non conviva con bambini o neonati Non conviva con soggetti immunodepressi Non risieda in comunità

TBC e AIDS (WHO, 2003) TBC rappresenta l’infezione opportunistica più frequente in associazione all’AIDS Nel 2000: 13 milioni di TBC HIV-correlata

TBC e AIDS La HAART riduce significativamente il rischio di TBC La mortalità nella TBC HIV-correlata è tuttavia superiore rispetto a quella attesa per la sola TBC Difficoltà di aderenza alla terapia antitubercolare e HAART per la loro complessità, tossicità e durata Incremento del rischio di reazioni paradosse delle manifestazioni di TBC (riesacerbazione dei segni clinici di TBC dopo l’inizio dell’HAART per il fenomeno dell’immunoricostituzione) Assenza di studi controllati e Linee Guida

TBC e AIDS - proposte Iniziare presto la HAART in soggetti con TBC e CD4 < 100/mm3 Dilazionare la HAART al termine del secondo mese di terapia antitubercolare in soggetti con CD4 compresi tra 100 – 300/mm3 Nessuna terapia antiretrovirale in quei pazienti con CD4 > 300/mm3

STUDIO RIFART Terapia della TBC in soggetti con coinfezione da HIV: studio multicentrico prospettico randomizzato per definire l’aderenza in soggetti in trattamento antiretrovirale con inibitori delle proteasi versus analoghi non nucleosidici della transcrittasi inversa (14 Centri Clinici Italiani di Malattie Infettive) REGIME A: RMP+INH+ETB+PZA Tenofovir+Emtricitabina+Efavirenz REGIME B: RFT+INH+ETB+PZA Tenofovir+Emtricitabina+Lopinavir/Ritonavir

Obiettivi dello studio Comparare l’aderenza alla terapia in due regimi di trattamento antitubercolare ed antiretrovirale in soggetti HIV positivi con TBC Confrontare la risposta clinica e viro-immunologica per HIV nei due regimi di trattamento Comparare l’outcome della terapia antitubercolare nei due regimi di trattamento Valutare comparativamente il tasso di eventi avversi e reazioni paradosse ai due regimi Descrivere comparativamente il profilo farmacocinetico delle rifamicine e degli antiretrovirali (tenofovir, lopinavir ed efavirenz) quando utilizzati contestualmente

Conclusioni In Italia viene diagnosticato l’ 80% dei casi dei quali il 75% guarisce In Italia curiamo il 60% dei casi Terapia lunga e complessa che deve essere gestita da specialisti con competenza specifica