MENINGITI E ENCEFALITI Processi infiammatori (di regola infettivi) che interesano primariamente le meningi o il parenchima cerebrale Le meningiti sono dovute soprattutto a batteri (le più acute e gravi) ma anche a virus, BK, miceti, spirochete (subacute) Le encefaliti sono dovute a numerosi virus Alle nostre latitudini soprattutto HSV-1 e HIV. In altre aree soprattutto ARBO virus. Possono essere dovute a cause post-infettive: encefalomielite acuta disseminata

Meningite batterica : Definizione Processo patologico infiammatorio acuto a carico delle leptomeningi (aracnoide, spazio subaracnoideo e pia madre).Alcuni batteri riescono ad attraversare con relativa facilità la barriera emato-liquorale. Incidenza L’incidenza annuale negli USA è di 4-6 casi 100.000 abitanti (>16aa). L’80% di questi è causata da Pneumococco (55%) e Meningococco (25%).

Meningiti Batteriche : Clinica Diagnosi: esami ematochimici Quasi tutti i pazienti con meningite presentano almeno 2 di questi sintomi: Cefalea Febbre alta Rigor nucalis (talvolta assente negli anziani) o altri segni di irritazione meningea Alterazioni dello stato di coscienza. Crisi epilettiche Diagnosi: esami ematochimici Leucocitosi neutrofila: 10.000 e 30.000/mm3. Raramente leucociti >40.000/mm3 o molto raramente nella norma.

Diagnosi: rachicentesi Liquor torbido (“a vetro smerigliato”, verde nelle infezioni da Pseudomonas, giallo sieroso nelle micotiche…). Ipertensione liquorale (200-500 mmH2O). Pleiocitosi :100-100.000/mm3, Neutrofilia (80-95%), molto raramente pleiocitosi linfocitaria. In rari casi vi è solo un lieve aumento dei leucociti (5-10%; indice prognostico sfavorevole). N.B. N° di cellule è proporzionale allo stato immunitario. Iperproteinorrachia (> 50mg/dL). Ipoglicorrachia (< 20mg/dL; < 40% glicemia).

Profili liquorali nelle meningiti Cellule/mm3 Proteine (g/L) Glucosio (n. <5 linfociti) (n <40 mg/100 ml) (n 50% del sangue) Batteriche 100-100.000 100-1.000 <40% sangue Granulociti TBC, Miceti, 10-1.000 100-1.000 <40% sangue (Carcinomatosi) Linfociti Virali, Lue 50-500 40-100 50% sangue Linfociti

Meingiti batteriche : diagnosi batteriologica Liquor-coltura ed emocoltura Batterioscopica Ricerca antigeni batterici Ricerca DNA batterici con PCR

Meningiti Batteriche Eziologia M. sporadiche dell’adulto (giovani e anziani): Pneumococco, Meningococco, Haemophilus Influenzae, Listeria m. M. Immunodepresso : Listeria monocytogenes, Pseudomonas a., Criptococcus neoformans M. da trauma, NCH, Fistole, otogene: pneumocco, Stafilococco a., Pseudomonas a., Enterobatteri, miceti M. del neonato : Enterobatteri, Gram- , Stafilococco a.

Diagnosi: neuroimaging E’ necessario eseguire TAC o RM cerebrale prima della rachicentesi se: Segni di IPE endocranica Segni neurologici focali (no paralisi nc) Alterazione stato di coscienza (GCS <10) Stato di severa immunosoppressione Crisi epilettiche di prima insorgenza Diagnosi differenziale con altre patologie.

Complicanze Epilessia Idrocefalo Erniazione transtentoriale (flogosi corticale) Idrocefalo (ostruzione deflusso liquor) Erniazione transtentoriale (edema o idrocefalo) Infarto (a/v) (arterite settica/obliterante) Sepsi Meningococcica

Altre complicanze Deficit neurologici focali Sistemiche Ottavo nc Terzo nc Afasia Emiparesi Compromissione cognitiva Sistemiche Insufficienza cardiaca (endocardite/miocardite) Iponatremia (SIADH) CID, sindrome di Waterhouse-Friderichsen, Insufficienza renale acuta, polmone da shock

Principi di terapia E’ indicato iniziare la terapia antibiotica (antibiotici con attività battericida e non batteriostatica) quanto prima possibile. Procrastinare la terapia anche solo di alcune ore può avere effetti negativi sulla prognosi. Talora, quindi, vi può essere l’indicazione ad iniziare la terapia prima dell’esecuzione di indagini di neuroimaging e in rari casi prima dell’esecuzione della rachicentesi. La ricerca del meningococco su liquor risulta negativa entro due ore dall’inizio della terapia antibiotica, mentre per il pneumococco sono necessarie almeno 4 ore dall’inizio della terapia. Mortalità del 5-10%, più alta per le forme iperacute di m. da meningococco

Principi di terapia empirica Forme acquisite in comunità Età 16-50aa Meningococco, pneumococco (+ ) Vancomicina (Vancocin) 15mg/Kg/8-12h ev Ceftriaxone (Rocefin) 2g/12h o Cefotaxime (Zariviz) 2g/4-6h ev

Principi di terapia empirica Forme acquisite in comunità Età >50aa Pneumococco, meningococco, listeria m., gram negativi (+ ) Vancomicina (Vancocin) 15mg/Kg/8-12h ev Ceftriaxone (Rocefin) 2g/12h o Cefotaxime (Zariviz) 2g/4-6h ev Ampicillina (Amplital) 2g/4h ev

Principi di terapia specifica Pneumococco Prima scelta Seconda scelta CFS 3a generazione Cefepime (Cepim) 2g/8h (Ceftriaxone/Cefotaxime) Meropenem (Merrem) 2g/8h Se MIC CFS 1.0mg/L Gatifloxacina* (Tequin) 400mg o Vancomicina + CFS 3a Moxifloxacina* (Avalox) 400mg/24h Se MIC CFS 3a 2.0mg/L Aggiungere Rifampicina (Rifadin) 600mg/12-24h *Disponibile solo formulazione per os.

Principi di terapia specifica Meningococco Prima scelta Seconda scelta CFS 3a generazione Gatifloxacina/Moxifloxacina o (Ceftriaxone/Cefotaxime) Meropenem Listeria Monocytogenes Ampicillina Meropenem

Principi di terapia specifica Streptococco gruppo B Prima scelta Seconda scelta Ampicillina CFS 3a generazione (Ceftriaxone/Cefotaxime) Enterobacteriacee CFS 3a generazione Ciprofloxacina ° o (Ceftriaxone/Cefotaxime) Ampicillina o Meropenem o Aztreonam* °(Ciproxin) 400mg/8h *(Primbactam) 2g/6h

Principi di terapia specifica Pseudomonas Aeruginosa Prima scelta Seconda scelta Ceftazidime* o Cefepime Aztreonam o Gentamicina° Ciprofloxacina o Meropenem *(Spectrum) 2g/8h °(Gentalyn) 1.7mg/Kg/8h in 250cc di glucosata al 5%

Principi di terapia specifica Haemophilus influenzae -lattamasi negativo Prima scelta Seconda scelta Ampicillina CFS 3a generazione (Ceftriaxone/Cefotaxime) o Cefepime o Fluochinolonico Haemophilus influenzae -lattamasi positivo CFS 3a generazione Cefepime o (Ceftriaxone/Cefotaxime) Fluochinolonico

Durata terapia Meningococco 7gg Pneumococco ed Haemophilus i. 14gg Listeria m., Streptocco B, 21gg Enterobateriacee e Pseudomonas A.

Terapia cortisonica Indicazioni Azione antiflogistica (riduce il rilascio di citokine, la sintesi di TNF- e IL-1, l’attività citossica macrofagica). Azione antiedemigena (riduce la produzione di PG e PAF, riduce la produzione ON sintetasi). Esistono diversi studi che hanno dimostrato che l’impiego di terapia steroidea nelle meningiti batteriche migliora la prognosi.

Terapia cortisonica Controindicazioni Pretrattamento con antibiotici ev Ipersensibilità agli steroidi Trauma cranico recente (1 mese) Shunt liquorale

Desametasone (Decadron) Terapia cortisonica Deve essere somministrata prima della prima dose di antibiotico o in concomitanza con questa. Desametasone (Decadron) 10mg ogni 6 h per 4 giorni Shock settico Idrocortisone (Flebocortid) 50mg/24h per 4gg

Trasferimento in TI Indicazioni GCS < 10 Shock settico/CID Deterioramento delle condizioni neurologiche Presenza di infiltrati polmonari Crisi epilettiche ripetute

Meningococco Neisseria Meningitidis, diplococco gram negativo, di cui sono stati identificati i seguenti sierogruppi: A, B, C, X, Y, Z, W-135, L. La trasmissione avviene per via aerea. Incubazione generalmente <4gg (range 1-10gg). La contagiosità del malato cessa 24h dopo l’inizio di terapia antibiotica. Esiste la possibilità che il meningococco alberghi nel rinofaringe senza che si manifesti la malattia.

Meningite meningococcica L’infezione di solito causa soltanto una rinofaringite acuta o infezione subclinica delle vie respiratorie. Una piccola percentuale di soggetti sviluppa la meningite. Patologia acuta ad esordio improvviso, caratterizzata da iperpiressia, cefalea intensa, rigor nucalis, nausea, vomito e spesso anche esantema (all’inizio orticarioide e successivamente maculopapulare). Esistono forme a decorso fulminante con porpora, CID, coma che hanno un esito fatale in poche ore.

Meningite meningococcica Epidemiologia Incidenza maggiore in inverno e primavera. In Italia l’incidenza è bassa 3-6 casi/1.000.000 ab (in Europa 14.5). La malattia colpisce soprattutto la prima infanzia, ma anche bambini e giovani adulti (soprattutto condizioni di sovraffollamento come caserme, scuole, discoteche).

Meningite meningococcica Diagnosi Identificazione del microorganismo nel liquor o nel sangue (es. batterioscopico, coltura, test al lattice per antigeni della capsula). Se tale indagine è negativa si può ricorrere all’impiego di PCR su liquor per la ricerca di materiale genetico meningococcico.

Chemioprofilassi Viene effettuata per le persone ad alto rischio: Contatti conviventi Contatti di asili nido o scuole materne che abbiano condiviso le stoviglie. Esposizione tramite baci, condivisione di spazzolino da denti, posate. Soggetto che ha mangiato o dormito frequentemente nella stessa abitazione del paziente indice. Contatti non protetti durante IOT o respirazione BB. La chemioprofilassi va effettuata entro 48 h dall’ultimo contatto con il caso.

Chemioprofilassi Non va effettuata per soggetti a basso rischio: Contatto casuale Contatto indiretto (contatto con una persona ad alto rischio) Personale di assistenza non esposto alle secrezioni orali del paziente.

Chemioprofilassi Prima scelta Rifampicina (Rifadin) 10mg/Kg/12h per 2gg (nei lattanti <1 mese dose dimezzata). Altri farmaci Ceftriaxone: 125mg im <12aa; 250mg im >12aa. Anche in gravidanza. Ciprofloxacina: 500mg per os in dose singola (>18aa, No in gravidanza).

Immunoprofilassi Si tratta di un vaccino non obbligatorio (rischio di acquisire la malattia nel nostro paese molto basso), disponibile solo per prevenire la malattia da meningococco di gruppo C (polisaccaride adeso ad una proteina che induce memoria immunitaria oltre allo sviluppo di anticorpi in breve periodo). Dall’età di due anni è disponibile un vaccino contenente i soli polisaccaridi della capsula dei sierogruppi A, C, Y, W-135. Lascia un’immunità di breve durata. Purtroppo non è stato ancora realizzato un vaccino contro le infezioni del sierogruppo di tipo B (il più frequente nel nostro paese). (N Engl J Med 2006; 354:44-53)

Meningite TBC Colpisce: 1) Bambini durante la fase iniziale dell’infezione 2) Adulti con forme polmonari croniche non curate (extra-comunitari, tossicodipendenti) 3) Anziani con riattivazioni di malattia E’ una meningite sub-acuta con prodromi vaghi (febbre,malessere, astenia) che perdurano per settimane o mesi Sintomi conclamati : cefalea, torpore psichico, febbre, rigor nucale, paralisi di nervi cranici (oculomotori, faciale),idrocefalo Mortalità: molto alta >30% (frequente ritardo della diagnosi!), frequenti esiti neurologici

Meningite TBC: diagnosi e terapia Liquor : xantocromico, 10-200 linfociti/mm3, proteine molto alte, glucosio molto basso. Ricerca BK con batterioscopia (Z-N), coltura, PCR Segni sistemici di TBC: Quantiferon, Mantoux, Xgrafia o TAC torace, linfonodi, es. urine, espettorato Terapia : 4 antibiotici anti-BK a dosi alte (isoniaziade,rifampicina, pirazinamide, etambutolo) steroidi. Almeno 2 mesi poi 2 antibiotici Esiti : elevata mortalità (>30%), idrocefalo, paraplegia, epilessia, paralisi NC

Meningite da Criptococcus neoformans E’ frequente in soggetti immunodepressi: AIDS, neoplasie radio-chemiotrattate, terapie immunosoppressive, sarcoidosi, diabete Esordio sub-acuto con quadro clinico e liquorale simile alla meningite TBC Il criptococco è visibile nel liquor con colorazione con inchiostro di China. Un test ELISA dimostra antigeni della capsula, spesso positiva anche la coltura La terapia con antimicotici (Amfotericina B, Flucitosina, fluconazolo) è efficace, ma la malattia tende a recidivare se persiste l’immunodeficenza

Meningiti virali Meningiti “asettiche” o “a liquor chiaro” o “linfocitarie benigne” Sono causate da molti virus: Coxackie, ECHO, HSV-2, parotite, v. Toscana, HIV (fase iniziale) Quadro clinico: febbre, cefalea, irritazione meningea, stato confusionale, paresi N. oculomotori. I segni clinici possono essere molto lievi e migliorano in pochi giorni. Si accompagnano a segni di infezione virale: esantema, faringite, simil-influenza, gastroenterite, H.labialis, leucopenia Liquor: >Linfociti, >lieve proteine, glucosio normale. Diagnosi ricerca anticorpi su liquor e su siero, con aumento del titolo di 4x nelle 2 settimane seguenti; PCR su liquor

Meningiti simil-virali da spirochete Un quadro liquorale simile alle meningiti virali è presente nelle meningiti: 1) da Spirochete (sifilide secondaria), 2) Borrelia (da zecche, Malattia di Lyme ), 3) Leptospira ( da contatto con urine di animali infetti, con ittero e insuff. renale) I disturbi (cefalea, torpore, febbre, paralisi NC) sono sub-acuti I test sierologici in tali meningiti sono specifici L’infezione da Borrellia è endemica in alcune aree (il test sierologico può quindi essere positivo per un’infezione pregressa)

Encefaliti In Italia l’encefalite dell’adulto più comune è da HSV-1 Il virus si diffonde dal ganglio di Gasser alle meningi per via nervosa e quindi ai lobi temporali Istologicamente si osservano segni infiammatori (infiltrati linfocitari perivascolari), con necrosi della corteccia dei lobi temporali. I virus sono visibili in forma di corpi inclusi endonucleari Nelle forme gravi l’infiammazione determina un importante edema che può determinare un effetto massa del lobo temporale

Encefalite erpetica Incidenza 3 casi/100.000 /anno. Sono colpiti individui giovani e anziani. Spesso coincide con recidiva di herpes labialis: Nei neonati è frequente l’encefalite da HSV-2. Clinica: disturbi del comportamento simil-schizofrenici, amnesia, confusione mentale, torpore fino al coma,afasia, crisi epilettiche, febbre Andamento: sub-acuto (giorni) Decorso: senza terapia elevata mortalità e invalidità residua

Encefalite erpetica Liquor: segni infiammatori a tipo meningite linfocitaria, spesso con bande oligoclonali, PCR per HSV-1 positivo Imaging : RMN dimostra dopo 48 h alterazioni di segnale in T2 e DP alla base dei lobi temporali (di regola con netta prevalenza da un lato). Le alterazioni TAC sono molto più tardive (lesioni necrotiche) EEG : alterazioni molto precoci con onde lente (Delta) e/o punte sulle regioni temporali Sierologia : aumento di 4 volte del titolo anticorpale nel liquor in 2-3 settimane Diagnosi differenziale: ADEM, altre encefaliti virali ,encefalopatie tossiche o metaboliche, encefaliti autoimmuni, NH-linfoma, vasculiti Terapia : Acyclovir ev. La terapia deve essere iniziata subito anche nel dubbio di encefalite erpetica