Asma su base allergica (IgE-mediata) Asma su base non allergica FARMACI ANTIASMATICI (STIMOLI IN GRADO DI SCATENARE UN ACCESSO ASMATICO ACUTO) Stress emozionali Infezioni respiratorie Fattori occupazionali Sostanze ambientali Esercizio fisico Farmaci Asma su base allergica (IgE-mediata) Asma su base non allergica Asma ad eziologia mista

? ? ? FARMACI ANTIASMATICI (EZIOPATOGENESI DELL’ASMA BRONCHIALE) SOGGETTI PREDISPOSTI INFIAMMAZIONE CRONICA DEI BRONCHIOLI IPERRESPONSIVITA’ BRONCHIOLARE Rimodellamento della parete bronchiolare

FARMACI ANTIASMATICI (EZIOPATOGENESI DELL’ACCESSO ASMATICO ACUTO) antigeni stimoli chimici stimoli fisici IgE MASTOCITI BRONCHIALI SECONDI MINUTI ORE Sostanze preformate Stimolazione sintesi proteica Attivazione PLA2 istamina proteasi eparina interleuchine TNF prostaglandine leucotrieni PAF Infiammazione Chemiotassi Broncocostrizione EOSINOFILI LINFOCITI BASOFILI MACROFAGI Mediatori dell’infiammazione Mediatori della broncocostrizione Danno epitelio dei bronchioli

FARMACI ANTIASMATICI (MEDIATORI DELLA BRONCOCOSTRIZIONE) Istamina Leucotrieni Prostaglandine Trombossano PAF Endotelina Adenosina Acetilcolina Altri?? Bronchioli infiammati

FARMACI ANTIASMATICI (meccanismi coinvolti nella broncocostrizione da agonisti recettoriali) RS Ca2+ contrazione R PLC + MB MB = MIOCITA BRONCHIOLARE BR = BRONCOCOSTRITTORI R = RECETTORE (specifico per ogni broncocostrittore) RS = RETICOLO SARCOPLASMICO PLC = FOSFOLIPASI C

FARMACI ANTIASMATICI (CLASSIFICAZIONE) FARMACI BRONCODILATATORI - Farmaci stimolanti il recettore "beta-2" adrenergico - Metilxantine - Farmaci bloccanti i recettori "M" colinergici - Farmaci bloccanti i recettori per i leucotrieni FARMACI ANTIINFIAMMATORI - Glucocorticoidi Cromoni Anticorpi anti-IgE

FARMACI ANTIASMATICI (STIMOLANTI DEI RECETTORI BETA-2 ADRENERGICI) PRINCIPI ATTIVI - A BREVE DURATA D’AZIONE ES. SALBUTAMOLO - A LUNGA DURATA D’AZIONE ES. SALMETEROLO EFFETTI FARMACOLOGICI - BRONCODILATAZIONE - INIBIZIONE DEL RILASCIO DI MEDIATORI DALLE MASTCELLULE E DA ALTRE CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE - STIMOLAZIONE DELLA FUNZIONE MUCO-CILIARE BRONCHIOLARE MECCANISMO D'AZIONE - STIMOLAZIONE DEL RECETTORE BETA-2 ADRENERGICO

FARMACI ANTIASMATICI (BETA-2 ADRENERGICI: MECCANISMO D’AZIONE MOLECOLARE) DECONTRAZIONE SA R ADENILATO CICLASI MB + ATP AMPc - MB = MIOCITA BRONCHIOLARE SA = SALBUTAMOLO/SALMETEROLO R = RECETTORE BETA-2 ADRENERGICO ATP = ADENOSINTRIFOSFATO AMPC = ADENOSINMONOFOSFATO CICLICO

FARMACI ANTIASMATICI (SALBUTAMOLO E SALMETEROLO: CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE) VIE DI SOMMINISTRAZIONE SALBUTAMOLO - VIA INALATORIA - VIA ENDOVENOSA - VIA ORALE - VIA INTRAMUSCOLARE SALMETEROLO - VIA INALATORIA TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO (VIA INALATORIA) 1-5 MINUTI; 3-5 ORE (SALBUTAMOLO) 30 MINUTI; 12 ORE (SALMETEROLO) METABOLISMO: EPATICO ELIMINAZIONE: RENALE

FARMACI ANTIASMATICI (BETA-2 ADRENERGICI: VANTAGGI ED EFFETTI INDESIDERATI) VANTAGGI DEI BETA-2 ADRENERGICI - RAPIDITA’ D’AZIONE - AUTOSOMMINISTRABILI PER VIA INALATORIA - SCARSI EFFETTI COLLATERALI (SE SOMMINISTRATI PER INALAZIONE) PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DEI BETA-2 ADRENERGICI SOMMINISTRAZIONE PER VIA INALATORIA 1. TREMORI MUSCOLARI 2. TOLLERANZA 3. SECCHEZZA, IRRITAZIONE ORO-FARINGEA, ALTERAZIONI DEL SENSO DEL GUSTO SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE O SISTEMICA 2. TACHICARDIA 3. VASODILATAZIONE 4. IPERGLICEMIA 5. TOLLERANZA

FARMACI ANTIASMATICI (METILXANTINE) PRINCIPI ATTIVI - TEOFILLINA - AMINOFILLINA TEOFILLINA + ETILENDIAMINA) EFFETTI FARMACOLOGICI - BRONCODILATAZIONE - INIBIZIONE DEL RILASCIO DI MEDIATORI DALLE MASTCELLULE E DA ALTRE CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE ?? MECCANISMO D'AZIONE (NON CHIARITO) - INIB. FOSFODIESTERASI, ANTAGONISMO REC. ADENOSINA

Teofillina: presunto meccanismo d’azione Inibizione fosfodiesterasi 4 e5 Inibizione rec. dell’adenosina Attivazione istone deacetilasi Decontrazione miociti bronchiali Inibizione rilascio med. infiammazione Inibizione attività dei fattori di trascrizione BRONCODILATAZIONE EFFETTO ANTIINFIAMMATORIO

(TEOFILLINA: INIBIZIONE DELLE FOSFODIESTERASI) + ADENILATO CICLASI (-) ATP AMPc PDE MB (-) Ca2+ AMP DECONTRAZIONE MB = MIOCITA BRONCHIOLARE A = ADRENALINA R = RECETTORE BETA-2 ADRENERGICO ATP = ADENOSINTRIFOSFATO AMPC = ADENOSINMONOFOSFATO CICLICO PDE = FOSFODIESTERASI

Teofillina: attivazione dell’enzima istone deacetilasi-2 (HDA2) Da: Barnes, Immunol Allergy Clin N Am (2005), 25:451-468 (modificato)

Metilxantine: farmacocinetica VIE DI SOMMINISTRAZIONE TEOFILLINA - VIA ORALE AMINOFILLINA - VIA ENDOVENOSA - VIA ORALE - VIA RETTALE - VIA INTRAMUSCOLARE TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO VIA ORALE 2 ORE; 8-12-24 ORE (TEOFILLINA) METABOLISMO: EPATICO ELIMINAZIONE: BILIARE

FARMACI ANTIASMATICI (METILXANTINE) VANTAGGI DELLE METILXANTINE - DISPONIBILITA’ DI PREPARATI RITARDO PER VIA ORALE - DISPONIBILITA’ DI SUPPOSTE PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLE METILXANTINE 1. NERVOSISMO 2. CEFALEA 3. NAUSEA E VOMITO 4. GRAVI ARITMIE CARDIACHE

EFFETTI FARMACOLOGICI FARMACI ANTIASMATICI (INIBITORI DEL RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO M3) PRINCIPI ATTIVI - IPRATROPIO BROMURO EFFETTI FARMACOLOGICI - BRONCODILATAZIONE MECCANISMO D'AZIONE - BLOCCO DEL RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO M3

FARMACI ANTIASMATICI (INIBITORI DEL RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO M3) VIE DI SOMMINISTRAZIONE - VIA INALATORIA TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO 60 MIN; 4-6 ORE METABOLISMO: NO ELIMINAZIONE: BILIARE E URINARIA

FARMACI ANTIASMATICI (INIBITORI DEL RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO M3) VANTAGGI DELL’IPRATROPIO BROMURO - NESSUNO, RISPETTO AGLI ALTRI BRONCODILATATORI PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELL’IPRATROPIO BROMURO 1. SECCHEZZA DELLE FAUCI 2. SENSAZIONE DI BOCCA “CATTIVA”

FARMACI ANTIASMATICI (INIBITORI DEL RECETTORE PER I LEUCOTRIENI) PRINCIPI ATTIVI ZAFIRLUKAST - MONTELUKAST - ZILEUTON (inibitore sistesi leucotrieni) EFFETTI FARMACOLOGICI - BRONCODILATAZIONE - RIDUZIONE INFIAMMAZIONE MECCANISMO D'AZIONE - BLOCCO DEI RECETTORI DEI LEUCOTRIENI (C4, D4, E4)

FARMACI ANTIASMATICI (INIBITORI DEL RECETTORE PER I LEUCOTRIENI) VIE DI SOMMINISTRAZIONE MONTELUKAST - VIA ORALE ZAFIRLUKAST - VIA ORALE ZILEUTON - VIA ORALE TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO 2 ORE; 12 ORE METABOLISMO: EPATICO ELIMINAZIONE: RENALE

FARMACI ANTIASMATICI (INIBITORI DEL RECETTORE PER I LEUCOTRIENI) VANTAGGI DEGLI INIBITORI DEL RECETTORE DEI LEUCOTRIENI - ?? PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DEGLI INIBITORI DEL RECETTORE DEI LEUCOTRIENI 1. EPATOTOSSICITA’ (ZILEUTON)

FARMACI ANTIASMATICI (GLUCOCORTICOIDI) PRINCIPI ATTIVI - GLUCORTICOIDI PER INALAZIONE BECLOMETASONE DIPROPIONATO BUDESONIDE FLUNISOLIDE FLUTICASONE - GLUCOCORTICOIDI PER VIA SISTEMICA PREDNISONE METILPREDNISOLONE EFFETTI FARMACOLOGICI - INIBIZIONE DEL PROCESSO INFIAMMATORIO BRONCHIALE MECCANISMO D'AZIONE - INIBIZIONE DELL’ATTIVITA’ DELLA PLA2 - INIBIZIONE DELLA DINTESI DI CITOCHINE - INIBIZIONE DELLA CHEMIOTASSI

FARMACI ANTIASMATICI (GLUCOCORTICOIDI) VIE DI SOMMINISTRAZIONE - VIA INALATORIA - VIA ORALE - VIA ENDOVENOSA - VIA INTRAMUSCOLARE TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO 4-6 ORE; DURATA VARIABILE METABOLISMO: EPATICO ELIMINAZIONE: RENALE

FARMACI ANTIASMATICI (GLUCOCORTICOIDI) CARATTERISTICHE POSITIVE DEI GLUCOCORTICOIDI - POTENTE E DURATURA AZIONE ANTINFIAMMATORIA - SOMMINISTRABILITA’ PER VARIE VIE - ASSENZA DI TOSSICITA’ ACUTA CARATTERISTICHE NEGATIVE DEI GLUCOCORTICOIDI - TEMPO DI LATENZA DELL’EFFETTO RELATIVAMENTE LUNGO (ORE) - POSSIBILITA’ DI COMPARSA DI GRAVI EFFETTI INDESIDERATI (TERAPIA CRONICA)

FARMACI ANTIASMATICI (GLUCOCORTICOIDI) LA CANDIDOSI DEL CAVO ORALE E’ L’EFFETTO INDESIDERATO PIU’ FREQUENTE DEI GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI RIPETUTAMENTE PER VIA INALATORIA Candidosi del cavo orale

FARMACI ANTIASMATICI (CROMONI) PRINCIPI ATTIVI - CROMOGLICATO DI SODIO - NEDOCROMILE EFFETTI FARMACOLOGICI - ANTIINFIAMMATORI MECCANISMO D'AZIONE - BLOCCO DELL’ATTIVAZIONE DEI MASTOCITI - INIBIZIONE ATTIVAZIONE DEI LEUCOCITI A LIVELLO BRONCHIALE - INIBIZIONE FATTORI CHEMIOTATTICI - INIBIZIONE DEI RIFLESSI PARASIMPATICI E DELLA TOSSE

FARMACI ANTIASMATICI (CROMONI) VIE DI SOMMINISTRAZIONE - VIA INALATORIA TEMPO DI LATENZA E DURATA DELL’EFFETTO - 60 MIN; 4-5 ORE METABOLISMO: EPATICO ELIMINAZIONE: EPATICA E RENALE VANTAGGI DEI CROMONI - ASSENZA DI EFFETTI INDESIDERATI IMPORTANTI PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DEI CROMONI 1. RARAMENTE REAZIONI ALLERGICHE

Anticorpi monoclonali anti-IgE: meccanismo d’azione Anti-IgE (Omalizumab) IgE Mastocita/basofilo

Omalizumab: caratteristiche farmacocinetiche e tossicità Somministrazione: via sottocutanea ogni 2-4 settimane Biodisponibilità: 60% Eliminazione: sistema reticolo-endoteliale epatico Tossicità: - reazioni locali a livello del sito d’iniezione - reazioni anafilattiche (1/1000) - aumento incidenza neoplasie

Trattamento del soggetto asmatico adulto Sintomi % indici funzione respiratoria Trattamento per il mantenimento del controllo della sintomatologia a lungo termine Tipo di asma Giorno Notte Lieve intermittente <2 settimana <2 notti/mese >80% Nessun trattamento Se gli episodi di broncospasmo sono gravi è raccomandato un ciclo di terapia con glucocorticoidi per via sistemica Lieve persistente >2 settimana ma <di 1 al giorno >2 notti/mese Basse dosi di glucocorticoidi per inalazione In alternativa: cromoni, antagonisti dei leucotrieni o teofillina a lento rilascio Moderato persistente 7 gg/settimana >1 notte/settim. >60%-< 80% Basse-medie dosi di glucocorticoidi per inalazione + beta-2 adrelergici a lunga durata d’azione (+ OMALIZUMAB). In alternativa ai beta-2 adrenergici: antagonisti dei leucotrieni o teofillina Severo persistente Continua Frequente <60% Alte dosi di glucocorticoidi per inalazione + beta-2 adrenergici a lunga durata d’azione + (se necessario) glucocorticoidi per via sistemica (+ OMALIZUMAB). Attacco acuto di broncocostrizione (per tutti i pazienti) Beta-2 adrenergici a breve durata d’azione (2-4 puffs, secondo necessità) Da: Harrison’s, Principles of internal medicine, 16th Edition, 2005 (modificata).