Valore predittivo dei test di trombofilia in corso di gravidanza e terapia estroprogestinica Maurizio Margaglione Cattedra di Genetica Medica Dipartimento di Scienze Biomediche Università di Foggia Cremona, 20-21 febbraio 2004

TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA E PREVALENZA NELLA POPULAZIONE GENERALE Primo episodio 1/1000 individui/ anno (incidenza) 1/130 individui <65 anni (prevalenza) Recidiva 30% in 8 anni

TROMBOSI VENOSA PROFONDA FATTORI PREDISPONENTI ACQUISITI (Consensus Conference, JAMA 256:744-9; 1986 ) - Età - Pregressa Trombosi Venosa - Obesità/ Immobilizzazione - Malattie autoimmuni - Chirurgia/Trauma - APS, Sindrome da iperviscosità - Neoplasie - Gravidanza/Puerperio - Malattie renali - Contracettivi Orali

TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI (Geriatrics 47: 48-63;1992, Thromb Haemost 78: 1-6; 1997) Incidenza (%) Gravidanza 0,013-0,07 Oral contraceptives 0,03 Puerperio 0,23-0,61 Minor surgery 1 Major surgery 2-10 Malignancy 5-15 APS 5

Complicanze tromboemboliche in gravidanza Aumento di alcuni fattori della coagulazione (fattore di von Willebrand, fattore VIII, fattore V e fibrinogeno); riduzione della proteina S ;resistenza acquisita alla proteina C attivata (Clark P et al. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1988; 79: 1166-1170). Incremento di PAI-1 e PAI-2 (Greer IA: Haemostasis and thrombosis in pregnancy. In: Bloom AL, Forbes CD, Thomas DP, Tuddenham EGD, 1994: 987-101). La stasi venosa, inoltre, si manifesta già dalla fine del primo trimestre di gestazione e raggiunge il picco alla 36ª settimana (Macklon NS,et al. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 191-197).

Complicanze tromboemboliche in gravidanza Circa il 90% delle TVP in corso di gravidanza interessa l'arto inferiore sinistro, rispetto al 55% nelle donne non gravide. Questa differenza riflette il diverso decorso della arteria iliaca che, a sinistra, incrocia la vena ilaca interna e giustifica il fatto che, in gravidanza, la maggior parte delle TVP è ileo-femorale piuttosto che femoro-poplitea (72% vs. 9%) (McColl MD, et al. Thromb Haemost 1997; 74: 1183-1188; Lindhagen A,et al. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 348-352).

Complicanze tromboemboliche in gravidanza La stima approssimativa del numero di TVP in gravidanza é 1:1000-1:2000 parti, mentre la stima approssimativa delle EP nello stesso periodo è circa 1:2500-1:10.000. L’origine dell’aumento dei fattori della coagulazione in gravidanza è verosimilmente multifattoriale, ma in gran parte poco nota.

Fattori di Rischio Età Complicanze tromboemboliche in gravidanza Modalità di Espletamento del parto Storia familiare Trombofilia Congenita o Acquisita

TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA ED ETA’ (Geriatrics 47: 48-63;1992, Thromb Haemost 78: 1-6; 1997) ETA’ (anni) %/anno Popolazione generale 0.1-0.3 0-14 0.0006 15-24 0.0202 25-39 0.0393 40-54 0.0742 54-65 0.1 >65 0.25

ETA’ E RISCHIO TROMBOEMBOLICO Incidenza annuale stimata di TVP 1/10.000 <40anni Incidenza annuale stimata di TVP 1/1.000 >75 anni

Complicanze tromboemboliche in gravidanza TVP EP Percentuale ogni 1000 gravidanze

Fattori di Rischio Complicanze tromboemboliche in gravidanza Età Modalità di espletamento del parto Storia familiare Trombofilia Congenita o Acquisita

Complicanze tromboemboliche in gravidanza TVP EP Percentuale ogni 1000 gravidanze

gravidanze gravidanze (95%CI) Complicanze tromboemboliche in gravidanza TEV /N.ro Rischio/mille gravidanze gravidanze (95%CI) Parto Vaginale 125 / 556040 0.22 (0.19-0.96) Taglio Cesareo Elettivo 23 / 33779 0.68 (0.40-0.96) Taglio Cesareo in Urgenza 47 / 55839 0.84 (0.60-1.01) Tutti i Tagli Cesarei 70 / 89618 0.78 (0.60-0.96) Macklon NS, Greer I. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience. Scot Med J 1996;41:83-6

Fattori di Rischio Storia familiare Complicanze tromboemboliche in gravidanza Fattori di Rischio Età Modalità di Espletamento del parto Storia familiare Trombofilia Congenita o Acquisita

Fattori di Rischio Trombofilia Congenita o Acquisita Complicanze tromboemboliche in gravidanza Fattori di Rischio Età Modalità di Espletamento del parto Storia familiare Trombofilia Congenita o Acquisita

TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI (Mannucci, 1998- modificato) Frequenza pazienti con TVP Anno Variabile popolazione al 1°evento giovanile o generale non selezionati con familiarità 1965 AT III deficiency 0.02-0.17 1.1 0.5-4.9 1965 Dysfibrinogenemia nd* nd* 0.8 1981 Protein C deficiency 0.14-0.50 3.2 1.4-8.6 1984 Protein S deficiency < 0.1 2.2 1.4-7.5 1994 Factor V Leiden 2-7 20 11-52 1996 FII A20210 1-4 6 5-20 *Data not available, low frequency

Complicanze tromboemboliche in gravidanza Donne con deficit di anticoagulanti naturali (AT, Prot C, Prot S) hanno un maggior rischio tromboembolico associato alla gravidanza e al post-partum.

Complicanze tromboemboliche in gravidanza FV Leiden FII A20210 TVP in gravidanza (n=9) 1 (11.1%) 0 TVP post taglio cesareo (n=9) 1 (11.1%) 2 (22.2%)° TVP post parto naturale (n=24) 1 (4.2%) 3 (12.5%) Tutti (n=42) 3 (7.1%) 5 (11.9%) Storia familiare positiva (n=8) 0 2 (25.0%) OR (95%CI) FV Leiden : 16.3 (4.8-54.9) OR (95%CI) FII A20210 : 10.2 (4.0-25.9) ° Una donna con deficit di Proteina S. Grandone E et al, Am J Obstet Gynecol 1998; 179(5): 1324-8.

Complicanze tromboemboliche in gravidanza Rischio di TVP in gravidanza in portatrici di trombofilia congenita RR (95% CI) Omozigoti FV Leiden 41.3 (4.1-419.7) Doppi eterozigoti 9.2 (0.8-103.2) Martinelli I et al, Thromb Haemost, 2001; 86: 800-3.

Fattore V

Complicanze tromboemboliche in gravidanza Studio retrospettivo : 72.000 gravidanze 62 Donne con TVP studiate per trombofilia. 1/437 Factor V Leiden 1/113 Protein C deficiency 1/2.8 AT deficiency type I 1/42 AT deficiency type II Mc Coll and coll Thromb Haemost 1997; 78: 1183-8

Complicanze tromboemboliche in gravidanza Studio retrospettivo: 190 con TVP comparate con 190 donne di età comparabile e con gravidanze normali. 1/20 Double heterozygosity (FV+FII) 1/80 Factor V Leiden homozygosity 1/385 FVIII activity>172% 1/435 vWF antigen >190% Gerhardt and coll Thromb Haemost 2003; 90: 77-85

TROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI/ACQUISITI (Bertina, 1999, Rosendaal, 1999 - with modification) Frequenza Anno Variabile populazione pazienti Rischio generale (%) con TVP relativo 1969 Iperomocisteinemia 10 15-25 2 1994 APCr (no FV Leiden) 0.4-1 4 4 1995 Elevati livelli F VIII 10 25 2.7 2000 Elevati livelli F XI 4.3 10.6 2.3

Cause acquisite trombofilia Complicanze tromboemboliche in gravidanza Cause acquisite trombofilia La presenza di positività persistente per aPL è associata ad aumentato rischio tromboembolico. Verosimilmente, donne gravide con aPL sono esposte a complicanze tromboemboliche in gravidanza. Mancano RCT per la prevenzione di complicanze tromboemboliche in gravidanza (Ginsberg J et al., Chest 2001; 119: 122S-131S)

Rischio di recidiva Complicanze tromboemboliche in gravidanza Una pregressa TVP è un noto fattore di rischio di recidiva anche in donne gravide. Il rischio è maggiore nel caso di episodi spontanei, in presenza di anomalie della coagulazione.

Incidenza stimata di TVP in donne gravide con Trombofilia congenita Anamnesi per TVP neg (%) pos(%) Nessuna anomalia 0.03 Deficit di Antitrombina < 3.0 11 - 60 Deficit di Proteina C < 2.0 3 - 10 Deficit di Proteina S < 2.0 0 - 14 Fattore V Leiden 0.25 - 2.0 Protrombina 20210A 0.5 FVL e PT 4.6 Modificata da Bonnar et al, 1999; Gerhardt et al, 2000; Eldor, 2001

Complicanze tromboemboliche in gravidanza Fattori di rischio e recidiva di TVP in 95 donne gravide con pregressa TVP Percentuale (95% CI) di recidiva Evento idiopatico e test anomali 20 (2.5-55.6) Presenza di fattori di rischio temporanei e 13 (1.7-40.5) test di coagulazione anomali Evento idiopatico e test di coagulazione normali 7.7 (0.01-25.1) Presenza di fattori di rischio temporanei e 0 (0.0-8.0) test di coagulazione normali Brill-Edwards and coll. NEJM 2000; 343: 1439-44

Complicanze tromboemboliche in gravidanza Donne con storia personale o familiare di TVP. Le portatrici di trombofilia richiedono particolare attenzione. Le nostre informazioni attuali relative alla profilassi in donne senza storia personale o familiare di TVP, ma con trombofilia congenita e complicanze ostetriche sono attualmente limitate.

Complicanze tromboemboliche in gravidanza Taglio Cesareo Il TC di urgenza si associa ad un aumentato rischio. Basso rischio: TC elettivo, gravidanze non complicate, assenza di altri fattori di rischio. Rischio moderato: TC in presenza di un altro fattore di rischio (età>35 a, obesità, TC d’ urgenza). Alto rischio: fattori di rischio multipli o presenza di malattie gravi.

PROFILO DI RISCHIO Complicanze tromboemboliche in gravidanza Basso rischio Età < 35anni Anamnesi familiare e personale negativa Taglio cesareo elettivo in gravidanza non complicata e in assenza di altri fattori di rischio

PROFILO DI RISCHIO Complicanze tromboemboliche in gravidanza Rischio moderato Varicosità di grado severo età > 35 anni Obesità (> 80 Kg) Parità  4 Infezione concomitante Preeclampsia Immobilità pre-intervento (> 4gg) Patologia concomitante (es. sindrome nefrosica, colite ulcerosa, ecc) Parto cesareo urgente in corso di travaglio

PROFILO DI RISCHIO Complicanze tromboemboliche in gravidanza Alto rischio presenza di 3 o più fattori di rischio moderato chirurgia addominale o pelvica maggiore (es.cesareo + isterectomia) paralisi agli arti inferiori storia personale o familiare positiva per TVP, EP o trombofilia presenza di anticorpi antifosfolipidi

MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN CORSO DI CO I CO si associano ad una resistenza acquisita alla proteina C attivata particolarmente evidente nelle donne che assumono gli CO di terza generazione (Rosing J, Middeldorp S, and coll. Lancet 1999; 354: 2036-40.) CO contenenti desogestrel, rispetto a quelli con levonorgestrel, determinano un aumento maggiore dei fattori II e VII ed una più marcata riduzione di fattore V. (Middeldorp S, and coll. Thromb Haemost 2000; 84: 4-8.) Infine, il trattamento con CO contenenti desogestrel determina una riduzione significativa di proteina S e di antitrombina, mentre la proteina C aumenta in maniera significativa rispetto ai valori basali (Tans G, Thromb Haemost 2000; 84: 15-21). Le stesse modificazioni, sebbene non significative, si osservano anche nel gruppo trattato con CO di seconda generazione.

MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN CORSO DI CO La possibilità che non solo gli estrogeni, comunemente ritenuti responsabili del rischio trombotico da CO, ma anche i progestinici siano implicati nella patologia tromboembolica è stata oggetto di una analisi da parte della OMS (World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception.Lancet 1995; 346: 1582-8.)  Il rischio associato all’uso dei progestinici presenti nei CO cosiddetti di terza generazione (desogestrel, gestodene) è stato calcolato sia in donne in trattamento con questi ultimi rispetto a donne non in trattamento (comprese le donne che ne avevano fatto uso in passato) che rispetto a quelle in terapia con levonorgestrel (progestinico presente nei CO di seconda generazione). Il rischio di TEV, aggiustato per il BMI, è risultato 3.4 per il levonorgestrel, 7.3 per il desogestrel e 10.2 per il gestodene, rispetto alle donne non in trattamento, e di 2.2 e 3.0 per il desogestrel ed il gestodene, rispettivamente, rispetto al levonorgestrel.

CONTRACCEZIONE ORALE e RISCHIO TROMBOEMBOLICO Il rischio assoluto di evento è basso: 10-20 casi/100.000 anni- donna!!!

CONTRACCEZIONE ORALE E TVP IN DONNE CON TROMBOFILIA OR 6.9 (95% CI 2.4-20.6) e 14.3 (95% CI: 3.3-64.6) in presenza della mutazione FII A20210 e del fattore V Leiden, rispettivamente. (Aznar J, and coll. Haematologica 2000; 85 (12): 1271-6)

USO DI CONTRACCETTIVI ORALI IN PRESENZA DI FV LEIDEN O DI FII A20210 E RISCHIO RELATIVO DI TVP (Martinelli et al, 1999) F V Leiden FII A20210 20 10 + OC + OC RISCHIO RELATIVO

CONTRACCEZIONE ORALE E TEV IN DONNE CON TROMBOFILIA Un recente esame di otto studi caso-controllo (Emmerich J, and coll. Thromb Haemost 2001; 86(3): 809-16.) dimostra, infine, che il rischio di TVP in donne che fanno uso di CO è 2.3 volte maggiore rispetto a quelle che non ne fanno uso. In donne con FV Leiden tale rischio è 10.25 (95% CI: 5.67-18.45), mentre nelle portatrici della mutazione A20210 della protrombina è 7.14 (95%CI: 3.39-15.04).

p FV Leiden FII A20210 OR (95% CI) Contraccettivi orali e mutazioni FV Leiden e/o FII A20210 p heterogeneity - 0.59 0.42 0.54 0.94 0.91 0.98 0.95 CO - + FV Leiden - + FII A20210 - + OR (95% CI) 1 (Ref) 2.29 (1.72-3.04) 5.88 (3.52-9.82) 3.21 (1.44-7.15) 14.67 (3.47-62.03) 10.25 (5.69-18.45) 7.14 (3.39-15.04) 16.97 (3.95-72.80) OR per tromboembolismo venoso in donne tra i 15 e i 49 anni in 3 studi caso-controllo (517 casi e 518 controlli)

LA STORIA PERSONALE E FAMILIARE HA UN VALORE PREDITTIVO? In un recente studio prospettico (Cosmi B, and coll. BMJ 2001 ; 322 (7293) : 1024-5) è stato valutato il potere predittivo di una storia personale e familiare di TVP volto all' identificazione di soggetti portatori di cause congenite di trombofilia. Questo studio conclude che uno screening basato esclusivamente sulla presenza in anamnesi di TVP rischia di non identificare la maggior parte delle donne a rischio di TVP durante trattamento con CO.

MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN POST-MENOPAUSA La menopausa è caratterizzata da modificazioni metaboliche che coinvolgono sia il sistema emocoagulativo, con sbilanciamento verso uno stato di ipercoagulabilità latente, che l’assetto lipidico. Si associa ad un incremento dei livelli plasmatici di fibrinogeno, fattore VII, IX e PAI-1 che a loro volta determinano un aumento di antitrombina, come meccanismo anticoagulante compensatorio, oltre all’aumento delle LDL con riduzione delle HDL

Terapia ormonale sostitutiva (HRT) La terapia ormonale sostitutiva (HRT) comprende un'ampia varietà di farmaci somministrabili oralmente, per via transdermica o vaginale. La via orale è quella più largamente diffusa nel mondo, sia con il solo estrogeno (oestrogen-only replacement therapy: ORT), generalmente utilizzato nelle donne isterectomizzate, che sotto forma di preparati contenenti anche il progestinico (medrossiprogesterone acetato-MPA), (progestogen-oestrogen replacement therapy: PORT).

MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE E HRT Rispetto ai valori basali, la HRT orale e quella transdermica determinano un aumento di fattore VII:C (p<0.01), di fattore VII Ag (p<0.05 e p<0.0001, rispettivamente) e un incremento di F1,2 indice di attivazione della cascata coagulativa (p<0.05 e p<0.001, rispettivamente). Rispetto alla terapia transdermica, gli estrogeni coniugati mostrano un effetto significativamente maggiore sull’aumento di fattore VII:Ag (p<0.0001), riducono significativamente l’AT (p<0.05), il PAI (p<0.01) e i TAT (p<0.05).

HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO La possibile associazione tra HRT e rischio tromboembolico è stata oggetto di alcuni recenti studi caso-controllo (Daly E, and coll. Lancet 1996; 348: 977-80.Jick H, and coll Lancet 1996; 348: 981-3. Pérez Gutthann S, and coll Br Med J 1997; 314: 796-800). Il rischio sembra essere maggiore nel primo anno di trattamento (Grodstein F, Lancet 1996; 348: 983-87; McKenna MJ. Lancet 1996; 348:1668.) senza differenze significative tra dose di estrogeni utilizzata, preparati a base di solo estrogeno o combinati e tra somministrazione orale o transdermica. La HRT determina da 1 a 3 casi aggiuntivi di TVP per 1000 donne per anno (Hoibraaten E, Thromb Haemost 2000; 84: 961-7 e Hulley S et al, JAMA 2002;288:58-66).

HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO: STUDIO HERS Le donne con infarto del miocardio hanno mostrato un rischio 2 volte maggiore di sviluppare un episodio di TVP durante il periodo di osservazione Il rischio aumentava fino a 6 volte durante i primi 90 gg dall’infarto (RR 5.9, 95% CI 2.3-15.3; p<0.001). Il rischio di TVP si riduceva del 50% nelle donne che assumevano ASA (RR 0.5, 95% CI 0.2-0.8) o statine (RR 0.5, 95% CI 0.2-0.9) durante lo studio. (Grady D,et al. Ann Intern Med 2000; 132: 689-96).

HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO Negli studi HERS e WHI, la HRT determina un rischio di TVP maggiore nelle donne trattate con HRT, rispetto a quelle trattate con placebo.

HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO: effetto delle mutazioni FV Leiden e FII A20210 FV Leiden o FII A20210 HRT OR + _ 3.8 3.2 11 Donne di età compresa tra i 45 e i 64 anni Rosendaal, 2002

Soglia Malati AA + Aa aa

Soglia Malati AA + Aa aa Soglia Aa AA Malati aa

Suscettibilità/predisposizione Gene A Gene A + B Gene A + B + C Gene A + B + C + D Gene A + B + C + D + E Soglia Malati Suscettibilità/predisposizione

Punti controversi Uso di anticoagulanti nelle donne gravide asintomatiche con trombofilia Durata dell’anticoagulazione dopo un primo episodio di TVP Uso di anticoagulanti nelle donne con anamnesi positiva in gravidanza e nel postpartum Uso di anticoagulanti nelle donne che fanno uso di estrogeni Situazioni a rischio elevato