Paolo Prandoni, Paolo Simioni Università di Padova Terapia della Malattia Tromboembolica Venosa LINEE GUIDA SISET 2003/04 Palazzo del Bo Università di Padova

Criteri Generali di Terapia (1A) Eparina standard od a basso peso molecolare seguita da anticoagulazione orale per almeno tre mesi Terapia trombolitica e/o tromboembolectomia in pazienti selezionati con embolia polmonare critica Applicazione di filtro cavale in pazienti con controindicazione alla terapia antitrombotica

Terapia della TVP non associata ad EP clinicamente sintomatica: Eparine a basso p.m.

Conseguenze biologiche del ridotto legame a proteine e cellule MACROFAGI Emivita più lunga PROTEINE Maggiore predicibilità dose-risposta PIASTRINE Minore incidenza di HIT OSTEOBLASTI Monore incidenza di osteoporosi TROMBINA Ridotto rapporto anti-Iia/anti-Xa

Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G A Meta-analysis Comparing Low-molecular-weight Heparins with Unfractionated Heparin in the Treatment of Venous Thromboembolism Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G Dolovich LR et al. Arch Intern Med 2000;160:181–8

Eparine a basso p.m. vs Eparina standard nel Trattamento della MTV acuta (N=1447) Recidive sintomatiche Emorragie maggiori Mortalità totale RR=0.85 (0.65–1.12) RR=0.63 (0.37–1.05) RR=0.76 (0.59–0.98) Meglio LMWH RR Meglio UFH 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Dolovich LR et al. Arch Intern Med 2000;160:181–8

Principali Eparine a basso p.m. e Indicazioni di Dosaggio FARMACO DOSAGGIO GIORNALIERO Enoxaparina 100 U/Kg/12 hr or 150U/Kg/24 hr Dalteparina 200 U/Kg/24 hr Nadroparina 85 U/Kg/12 hr or 170 U/Kg/24 hr Tinzaparina 175 U/Kg/24 hr Reviparina 100 U/Kg/12 hr

Linee Guida Generali per il Trattamento della TVP con Eparine a basso p.m. (1A) Somministrare prontamente dosi adattate al peso corporeo Proseguire la terapia per almeno 5 giorni, iniziando entro 1-3 giorni la terapia anticoagulante orale, e sospenderla solo allorquando l’INR abbia raggiunto il range desiderato (2.0-3.0) per due giorni consecutivi Valutare la possibilità di dimissione precoce e/o trattamento ambulatoriale

Terapia Ambulatoriale della TVP con Eparine a basso p. m Terapia Ambulatoriale della TVP con Eparine a basso p.m. Studio TASMAN e Nord-Americano (1996) TASMAN Nord-Americano LMWH UFH LMWH UFH (n=202) (n=198) (n=247) (n=253) Recidive 14 (6.9%) 17 (8.6%) 13 (5.3%) 17 (6.7%) Emorr. maggiori 1 (0.5%) 4 (2.0%) 5 (2.0%) 3 (1.2%) Mortalità 14 (6.9%) 16 (8.1%) 11 (4.4%) 17 (6.7%) In the second half of the ‘90s, two multicenter international clinical studies were published comparing inhospital intravenous UFH with ambulatory sc fixed doses of LMWH for the initial treatment of uncomplicated patients with DVT without respiratory symptoms. The two studies consistently supported the efficacy, safety and feasibility of home treatment of DVT, while at the same time demonstrating a considerable reduction in health care costs and a significant improvement in quality of life.

Terapia Ambulatoriale della TVP Autori Eparina Condiz. Paz (No) Grau ‘98 Nadroparina TVP 39 Harrison ‘98 Dalt/Tinzap TVP 89 Mattiasson ‘98 Dalteparina TVP 240 Wells ‘98 Dalteparina TVP/EP 184 Kovacs ‘00 Dalteparina EP 108 Labas ‘01 Enoxaparina TVP 96 Lapidus ‘02 Tinzaparina TVP 332 Beer ’03 Nadroparina EP 104 Thereafter many prospective cohort studies consistently supported the feasibilty, safety and efficacy of home treatment of DVT, adopting for each heparin the dosage recommended by manufacturers according to the results of clinical trials. Although a few studies suggest that even non-critical patients with pulmonary embolism might be safely treated at home, it is my opinion, shared by most authorities in this field, that before introducing this strategy into clinicalpractice its feasibility and safety should be demonstrated by properly designed clinical trials.

Controindicazioni alla terapia domiciliare (1A) 1. Concomitanza di EP sintomatica 2. Emorragia recente o predisposizione congenita od acquisita ad emorragie 3. Grave insufficienza epatica o renale 4. Necessità di ricovero per condizioni diverse dalla TVP 5. Incerta compliance Generally accepted contraindications to home treatment are ...

Requisiti essenziali per il trattamento domiciliare della TVP 1. Adeguate infrastrutture 2. Vicinanza di una struttura ospedaliera 3. Istruzione del paziente (www.sosflebite.com) Which are the essential requirements for successful home treatment of DVT with LMWH? There is the need for an objective diagnosis of the disease in order to avoid uncecessary anticoagulant treatment. Starting treatment in pts with a high clinical probability is reasonable, but objective diagnosis cannot be obviated. Guidelines need to be developed to decide whether a patient should be treated in hospital. Patients need to be educated, and patient education material needs to be developed for this purpose.

Terapia dell’Embolia Polmonare

Linee Guida di Trattamento I pazienti con EP critica dovrebbero ricevere, in assenza di controindicazioni, la tempestiva somministrazione di trombolitici (Alteplase 10 mg in bolo seguito da 90 mg in due ore), associati o seguiti da terapia anticoagulante convenzionale (1A) I pazienti con EP non critica dovrebbero essere trattati, almeno inzialmente, con eparina non frazionata (2A)

Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW Ann Intern Med 2004; 140: 175-83

Terapia dell’EP: Eparine a basso p.m. vs Eparina standard

Decorso dell’EP Konstantinides S et al. Circulation 1997;96:882–8 Goldhaber SZ et al. Lancet 1999;353:1386–9 Ribeiro A et al. Circulation 1999;10:1325–30 Grifoni S et al. Circulation 2000;101:2817–22

Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, Kasper W Heparin Plus Alteplase Compared with Heparin Alone in Patients with Submassive Pulmonary Embolism Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, Kasper W Konstantinides S et al. N Engl J Med 2002;347:1143–50

Probability of event-free survival (%) 70 80 90 100 UFH + Alteplase (n=118) Probability of event-free survival (%) UFH da sola (n=137) Evento= morte in ospadale o necessità di escalation della terapia 5 10 15 20 25 30 Giorni Konstantidines S et al. N Engl J Med 2002;347:1143–50

Terapia della Malattia Trombo-Embolica in Pazienti con Cancro

Recurrent Venous Thromboembolism and Bleeding Complications During Anticoagulant Treatment in Patients with Cancer and Venous Thrombosis Prandoni P, Lensing AWA, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B et al. Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8

Incidenza Cumulativa di Recidiva 5 10 15 20 2 4 6 8 12 Cancro Assenza di cancro Tempo (mesi) HR=3.2; P<0.001 Cumulative incidence of recurrent VTE (%) HR = hazard ratio Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8

Incidenza Cumulativa di Emorragie Maggiori Cancro 5 10 15 20 Assenza di cancro HR=2.2; P=0.019 Cumulative incidence of major bleeding (%) 2 4 6 8 10 12 Tempo (mesi) Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8

Risultati principali dello Studio CLOT (%) HR=0.48; P=0.0017 20 17.4% 15 10 8.8% 5.6% 5 3.6% Lee et al, NEJM 2003

Altri Studi di Confronto tra Eparina a basso p. m Altri Studi di Confronto tra Eparina a basso p.m. e TAO in Pazienti con Cancro Meyer et al. (CANTHANOX Study) Ann Intern Med 2002; 162: 1729-35 Hull RD et al. (LITE Study) I.S.T.H. 2003 Deitcher et al. (ONCENOX Study)

Raccomandazioni per la Terapia della MTV in Pazienti con Cancro I pazienti neoplastici con MTV dovrebbero essere trattati con eparina a basso p.m. per tutta la durata di attività della malattia tumorale (1A) La dose raccomandata è dose terapeutica piena per 1 mese, seguita da 2/3 della dose iniziale (2A)

Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria

Trattamento della MTV (1A) Terapia iniziale 5-7 giorni LMWH o UFH Terapia a lungo-termine * > 3 mesi TAO (INR 2.0 - 3.0) * LMWH in gravidanza e pazienti con cancro Slide #6

Recidiva Tromboembolica e Durata Ottimale della Terapia: Studi principali Studi Clinici Randomizzati Schulman S et al. N Engl J Med 1995;332:1661–5 Schulman S et al. Engl J Med 1997;336:393–8 Kearon C et al. N Engl J Med 1999;340:901–7 Agnelli G et al. N Engl J Med 2001;345:165–9 Pinede L et al. Circulation 2001;103:2453–60 Agnelli G et al. Ann Intern Med 2003;139:19–25 Studi Prospettivi di Coorte e Studi di Popolazione Prandoni P et al. Ann Intern Med 1996;125:1–7 Hansson P-O et al. Arch Intern Med 2000;160:769–74 Heit JA et al. Arch Intern Med 2000;160:761–68 Eichinger et al. Arch Intern Med 2004;164:92-6

Lezioni da 10 anni di Studi 5-10% dei pazienti con MTV secondaria a fattori di rischio transitori recidivano dopo il completamento di 3 mesi di TAO 15–30% dei pazienti con MTV idiopatica recidivano dopo il completamento di 3 mesi di TAO. Tale percentuale non si modifica prolungando il trattamento fino a 6 o 12 mesi L’incidenza annuale di emorragia maggiore associata a TAO è 1.5–2.0%. La ‘case-fatality rate’ di un episodio di emorragia maggiore è 2-3 volte più alta di quella associata a recidiva tromboembolica

Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria: Raccomandazioni 6 settimane: TVP distale isolata (1A) 3 mesi: TVP/EP secondaria a fattori reversibili (1A) Almeno 6 mesi: Primo episodio di TVP/EP idiopatica, anche in soggetti con FVL o protrombina variante allo stato eterozigote (1A) Almeno 12 mesi: MTV recidivante; primo episodio in presenza di: cancro attivo; omozigosi per F V Leiden o variante protrombinica G20210A; doppia eterozigosi; sindrome da anticorpi antifosfolipidi; deficienza di AT, proteina C o S (2B)

Long-term, Low-intensity Warfarin Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism (PREVENT Study) Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR et al. Ridker PM et al. N Engl J Med 2003;348:1425–34

Cumulative rate of events (%) Cumulative rate of events (%) PREVENT Results Recurrent VTE Composite endpoint Placebo P<0.001 P=0.01 Placebo Low-intensity warfarin Cumulative rate of events (%) Cumulative rate of events (%) Low-intensity warfarin Years of follow-up Years of follow-up Ridker PM et al. N Engl J Med 2003;348:1425–34

Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism (ELATE Study) Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA, et al. Kearon C et al. N Engl J Med 2003;349: 631-9

ELATE Results Kearon C et al, NEJM 2003;349:631-9

Nuove Prospettive Studi Multicentrici Italiani Adattamento della durata della TAO in rapporto alla persistenza di materiale trombotico visibile con US (Studio AESOPUS) o alla positività del D-dimero (Studio PROLONG)