Trial di comunità Studio su aggiunta di fluoro nell’acqua da bere allo scopo di prevenire l’insorgenza di carie dentali (Lilienfeld e Lilienfeld, 1980) Le città di Newburg e Kingston furono usate come campioni dello studio. Nell’acqua di Newburg fu aggiunto fluoro. Lo studio iniziò nel 1945 e furono raccolti dati sui bambini fino al 1955. Risultato fortissima riduzione dell’insorgenza di carie a Newburg con una differenza tra 48% e 58% a seconda dell’età dei bambini

Trial clinico I trattamenti in studio (sia nuovi composti sia trattamenti di controllo) sono assegnati individualmente ai soggetti Ciascun soggetto è detto unità sperimentale Chiamiamo: Fattori sperimentali: trattamenti su cui vogliamo una risposta Fattori sub-sperimentali: non sono direttamente oggetto di studio ma hanno influenza sui risultati (fattori demografici e anamnestici; trattamenti precedenti e concomitanti; centro clinico ove si effettua la rilevazione; tipo e grado di avanzamento della patologia Fattori sub-sperimentali prognostici: sono i fattori sperimentali in grado di influenzare il decorso della malattia in maniera prevedibile e riproducibile (età e fumo, ma non il centro) Fattore “caso”: riunisce un insieme di fattori che influiscono sull’esperimento e che sfuggono al controllo dello sperimentatore

END-POINT E’ la risposta al trattamento che vogliamo sottoporre a verifica nello studio END-POINT PRIMARIO è quella risposta capace di misurare nel singolo paziente l’efficacia del trattamento al livello terapeutico prescelto. In uno studio possono esservi END-POINT multipli

END-POINT Per esempio: Prevenire attacchi asmatici gravi (livello terapeutico) Picco di flusso respiratorio (Peak Expiratory Flow rate- PEFR) (Misurazione) Lo strumento usato per misurare PEFR è portatile, pratico ed economico È una variabile molto usata per misurare l’asma e quindi sono disponibili dati su molti pz asmatici Vi è chiara correlazione con la gravità della sintomatologia clinica Decidiamo sulla base della letteratura che si ha attacco grave se PEFR<60% del valore ottimale del singolo pz Responder/Non-responder (END-POINT). Responder= pz senza attacchi gravi per tutto il corso dello studio Oppure numero medio di attacchi gravi per pz per mese o per anno (altro END-POINT)

END-POINT BIOMARKERS Indicatori di attività biologica (biomarcatori). Sono caratteristiche misurate e valutate oggettivamente che servono da indicatori di un normale processo biologico, di un processo patologico o di una risposta farmacologica . Esempio: concentrazioni plasmatiche di alcuni enzimi

END-POINT CLINICO E’ una caratteristica o variabile che riflette come un pz si sente, funziona o sopravvive Esempio: mortalità per infarto del miocardio è un EP clinico in pz con ipertensione arteriosa

END-POINT SURROGATI Indicatori in grado di sostituire un end-point clinico Esempio: la pressione arteriosa è un end-point surrogato della mortalità per accidenti cardio-vascolari Un EP surrogato perfetto: È altamente correlato con il corrispondente EP clinico È in grado di catturare tutto l’effetto del trattamento sul corrispondente EP clinico

END-POINT COMPOSITI In uno studio cardio-vascolare, singoli EP possono essere la morte, l’infarto, ed altri eventi cardiaci EP composito è l’insorgenza di uno qualunque di questi eventi

Come controllare i fattori sub-sperimentali? Attraverso regole predefinite nel protocollo Attraverso la randomizzazione Attraverso le tecniche di stratificazione delle unità sperimentali La randomizzazione è l’unica procedura che non solo consente la distribuzione bilanciata dei trattamenti in studio ai singoli pazienti ma fa sì che i fattori sub-sperimentali, anche ignoti, siano distribuiti in modo omogeneo tra i gruppi a confronto

Due vantaggi legati al controllo delle condizioni sperimentali Ridurre il bias, ovvero la distorsione che sistematicamente favorisce o danneggia uno solo dei trattamenti a confronto Ridurre il rumore di fondo della variabilità complessiva

Cenni su Disegni sperimentali Il disegno sperimentale va adattato alle caratteristiche degli end-point, della patologia e dei trattamenti e non viceversa

Confronto prima-dopo in un unico gruppo di soggetti Esempio: efficacia anti-dolorifica di un nuovo COX2 inibitore in pz con dolore cronico da artrite reumatoide Il disegno confronto prima-dopo consiste nel trattare tutti i pz con il farmaco sperimentale e confrontare l’entità del dolore prima e dopo il trattamento Specialmente utilizzati per sperimentare nuovi composti in oncologia: il composto viene sperimentato su pz gravi non-responders ai trattamenti tradizionali. Per ragioni etiche, viene escluso un disegno randomizzato di confronto tra trattamento sperimentale e placebo

Confronto prima-dopo: caratteristiche L’effetto della variabilità biologica è minimizzato e quindi sono necessari meno pz per dimostrare l’efficacia del tratatmento. Vantaggio: ridotta dimensione dello studio Svantaggio: questo disegno non protegge dalla distorsione

Confronto prima-dopo: Fonti della DISTORSIONE Variazioni temporali della malattia Variazioni temporali del personale addetto allo studio Regressione statistica verso la media Effetto apprendimento Effetto psicologico

Variazioni temporali della malattia Molte malattie hanno un decorso temporale noto che prescinde dal trattamento impiegato. Per esempio: la rinite allergica ha il suo apice in primavera ma, finita la stagione dei pollini, ha un crollo a prescindere dall’antistaminico impiegato

Variazioni temporali del personale addetto allo studio Durante il follow-up cambia il medico, è sostituito il vecchio macchinario con uno nuovo

Regressione statistica verso la media È un fenomeno per il quale una variabile che assume un valore estremo (cioè molto più alto o più basso della media della sua distribuzione nella popolazione ) nella prima misurazione tenderà ad essere più vicina alla media della distribuzione nelle misurazioni successive Esistono metodi per stimare l’effetto della regressione verso la media che poi deve essere sottratto dall’effetto complessivo. In alternativa, il metodo migliore è quello di introdurre un gruppo di controllo

Studio randomizzato in cieco Si confronta il gruppo sperimentale con un gruppo controllo: Controllo storico: gruppo di pz con la patologia di interesse diagnosticati e trattati nel passato con terapia standard. Questo disegno, come il confronto prima-dopo, tende ad esagerare l’effetto del trattamento Controlli concomitanti: gruppo di pz trattati simultaneamente

Controlli concomitanti Disegno a gruppi paralleli Con tre trattamenti A,B,C il campione è diviso in tre gruppi (arms), cui vengono assegnati i tre trattamenti e seguiti per la durata del trattamento in parallelo Disegno cross-over Con tre trattamenti A,B,C vengono individuate 3!=6 sequenze di trattamenti (ABC, BAC, CBA, BCA,ACB, CAB) e il campione diviso in 6 gruppi: il primo riceve la prima sequenza di trattamenti da somministrare in tre settimane successive, il secondo la seconda sequenza e così via. Le conclusioni sull’efficacia dei tre trattamenti si traggono confrontando questi ultimi entro i gruppi

Mascheramento dei trattamenti Serve per minimizzar il bias da valutazione che si ha quando il ricercatore sistematicamente favorisce i pz appartenenti a un gruppo piuttosto che a un altro Doppio cieco: sia i ricercatori che i pz sono ignari del trattamento somministrato Singolo cieco: solo i pz sono ignari del trattamento somministarto In aperto non si ha alcun mascheramento