LA TERAPIA ACUTA DELL’ICTUS ISCHEMICO TROMBOLISI A.M. MAURO

Fisiopatologia del circolo cerebrale Flusso ematico cerebrale: 50ml/100mg/min (1 L /min) Pressione di perfusione: PAM – P liquor FEC : direttamente proporzionale alla pressione di perfusione indirettamente proporzionale alle resistenze vascolari Autoregolazione che mantiene costante il circolo ( >Co2 = vasodilatazione) Quando il flusso diminuisce , meccanismi di compensazione ( aumentata estrazione di ossigeno e glucosio dai capillari) fino ad un flusso di 20ml/100mg/min Poi danno tissutale ( sotto ai 12ml/100mg/min infarto)

Fisiopatologia dell’ICTUS ischemico soglia ischemica: 20 ml/100 g/min. ISCHEMIC CASCADE insufficiente apporto di glucosio e ossigeno switch del metabolismo cellulare (aerobio – anaerobio) deplezione di ATP blocco delle pompe di membrana reazioni citotossiche calcio – mediate liberazione neurotrasmettitori eccitatori (glutammato) attivazione delle proteasi con produzione di radicali liberi DANNO CELLULARE

Fisiopatologia dell’ICTUS ischemico ISCHEMIC PENUMBRA la zona di parenchima priva di flusso è detta CORE le zone circostanti con flusso ridotto o marginale formano la PENOMBRA ISCHEMICA nella zona di penombra il parenchima resta recuperabile per molte ore PENOMBRA CORE

Emostasi I sistemi fisiologici che regolano la fluidità del sangue sono complessi ed articolati. Il sangue deve rimanere fluido all’interno del sistema vascolare, ma coagulare rapidamente se esposto a superfici non-endoteliali in siti di lesione vascolare. Quando però si formano trombi intravasali, per ripristinare la fluidità viene attivato un sistema di fibrinolisi.

Emostasi In condizioni normali un delicato equilibrio previene sia la trombosi che l’emorragia e consente una fibrinolisi fisiologica. Vari sono i farmaci disponibili che interferiscono con tali processi, utilizzando meccanismi d’azione diversi tra loro. Tutti però sono finalizzati ad ottenere o stesso risultato, cioè modificare l’equilibrio fra reazioni pro-coagulanti e anti-coagulanti.

Emostasi L’effetto terapeutico di tali farmaci è necessariamente collegato al loro effetto tossico. Per esempio l’effetto terapeutico di un anti-coagulante è correlato al suo effetto tossico (emorragia).

Emostasi I principali farmaci disponibili sono: Antiaggreganti piastrinici Anticoagulanti cumarinici Eparina e suoi derivati Fibrinolitici

Emostasi L’emostasi permette la cessazione della fuoriuscita di sangue da un vaso danneggiato. Le piastrine aderiscono prima a macromolecole nelle regioni sub-endoteliali del vaso leso, e poi si aggregano a formare il tappo emostatico primario.

Emostasi Le piastrine stimolano l’attivazione locale dei fattori plasmatici della coagulazione, determinando la formazione di un coagulo di fibrina che rinforza l’aggregato piastrinico. Successivamente, quando si è verificata la cicatrizzazione dei tessuti, l’aggregato piastrinico e il coagulo di fibrina vengono degradati.

Formazione del Coagulo Emostatico PRIMARIA AGGREGAZIONE Aggregazione delle Piastrine Coagulazione coagulo emostatico Fibrina SECONDARIA Emostasi … “porre termine a un sanguinamento con mezzi meccanici o chimici, o per mezzo del complesso processo coagulativo dell’organismo, che consiste in vasocostrizione, aggregazione delle piastrine e sintesi di trombina e fibrina”. “Emostasi primaria” definisce il processo di formazione del coagulo di piastrine al sito della lesione. Avviene entro alcuni secondi dalla lesione ed è di primaria importanza per fermare la perdita di sangue. “Emostasi secondaria” descrive le reazioni del sistema coagulativo del plasma, che risulta nella formazione di fibrina. Richiede alcuni minuti prima di essere completata. I filamenti di fibrina rinforzano il coagulo emostatico primario. Questa reazione è di particolare importanza nei vasi più grandi per prevenire il risanguinamento dopo ore o giorni dalla lesione iniziale. Sebbene presentati qui come eventi separati, l’emostasi primaria e secondaria sono strettamente collegate. Per esempio, le piastrine attivate accelerano la coagulazione da plasma, e i prodotti della reazione coagulativa del plasma, p.es. la trombina, stimolano l’aggregazione piastrinica. COAGULAZIONE Trombina 0 min 5 min 10 min Adattato da: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35. References: 1. Mosby’s Pocket Dictionary of Medicine, Nursing and Allied Health. United States: Mosby-Year Book Inc, 5th edn., 1998, pp.750. 2. Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35. 11

The Development of Atherothrombosis Acute syndrome: coronary cerebrovascular peripheral Occlusive thrombus Plaque rupture Platelet activation and aggregation The trigger of an ischemic clinical event is the formation of a platelet-rich thrombus on a disrupted atherosclerotic plaque (i.e. atherothrombosis). Rupture or fissure of a plaque acts as a stimulus for atherothrombosis (thrombus formation superimposed upon atherosclerosis). In the case of an occlusive thrombus, there will be acute ischemic syndrome in the coronary, cerebral or peripheral vascular territory depending on the localization of the atherosclerotic plaque, potentially leading to permanent tissue damage. In the case of a non-occlusive thrombus, ischemic symptoms are temporary. Thrombosis can contribute to plaque growth through formation and resolution of subclinical platelet thrombi. Thrombus formation is a dynamic process in which platelets aggregate but also spontaneously disaggregate, leading to embolization of platelet aggregates from an evolving thrombus. Non-occlusive thrombus Healing and resolution Plaque growth Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6. Reference: 1. Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6.

Trombosi La trombosi è un processo patologico in cui un aggregato piastrinico e/o un coagulo di fibrina occludono un vaso sanguigno. La trombosi arteriosa può provocare necrosi ischemica del tessuto irrorato dall’ateria La trombosi venosa può causare edema ed infiammazione dei tessuti drenati dalla vena. La trombosi di una vena profonda può essere complicata da embolia polmonare

“porre termine a un sanguinamento con mezzi meccanici o chimici, o per mezzo del complesso processo coagulativo dell’organismo, che consiste in vasocostrizione, aggregazione delle piastrine e sintesi di trombina e fibrina”. “Emostasi primaria” definisce il processo di formazione del coagulo di piastrine al sito della lesione. Avviene entro alcuni secondi dalla lesione ed è di primaria importanza per fermare la perdita di sangue “Emostasi secondaria” descrive le reazioni del sistema coagulativo del plasma, che risulta nella formazione di fibrina. Richiede alcuni minuti prima di essere completata. I filamenti di fibrina rinforzano il coagulo emostatico primario. Questa reazione è di particolare importanza nei vasi più grandi per prevenire il risanguinamento dopo ore o giorni dalla lesione iniziale l’emostasi primaria e secondaria sono strettamente collegate. Per esempio, le piastrine attivate accelerano la coagulazione da plasma, e i prodotti della reazione coagulativa del plasma, p.es. la trombina, stimolano l’aggregazione piastrinica.

Fibrinolisi e trombolisi Il sistema fibrinolitico scioglie i coaguli intravascolari grazie all’azione della plasmina, enzima che digerisce la fibrina Il plasminogeno, precursore inattivo, viene convertito in plasmina grazie alla scissione di un unico legame peptidico La plasmina è una proteasi relativamente aspecifica; digerisce i coaguli di fibrina e altre proteine plasmatiche, compresi parecchi fattori della coagulazione

Fibrinolisi e trombolisi La terapia con farmaci trombolitici tende a sciogliere sia i trombi patologici che i depositi di fibrina nelle sedi di lesioni vascolari Possono pertanto produrre emorragie come principale effetto collaterale

Fibrinolisi e trombolisi L’attivatore tissutale del plasminogeno (tissue plasminogen activator, t-PA) è liberato dalle cellule endoteliali in risposta a vari segnali, fra cui la stasi pordotta da un’occlusione vascolare. E’ rapidamente allontanato dal sangue o inibito da inibitori circolanti, gli inibitori 1 e 2 dell’attivatore del plasminogeno, è così esercita scarso effetto sul plasminogeno circolante. Il t-PA si lega alla fibrina e trasforma il plasminogeno, anch’esso legato alla fibrina, in plasmina.

Fibrinolisi e trombolisi La plasmina legata alla fibrina non viene inibita dall’α-2-antiplasmina. Tutta la plasmina che che si lega e passa in circolo viene rapidamente inibita. Nella terapia fibrinolitica, la somministrazione di attivatori del plasinogeno avviano una fibrinolisi massiva e i sistemi inibitori sopradetti vengono sopraffatti

Attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) Il t-PA è una serina-proteasi Ha una debole azione in assenza di fibrina Il t-PA si lega alla fibrina e attiva il plasminogeno legato In condizioni fisiologiche la specificità di legame per la fibrina limita la formazione in circolo di plasmina Concentrazioni fisiologiche di t-PA: 5-10 mg/ml

Attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) Durante le infusioni terapeutiche di t-PA le concentrazioni salgono a 300-3000 ng/ml La clereance del t-PA avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico L’emivita è di 5-10 minuti

Raccomandazione GRADO A Il trattamento con r-tPA e.v. (0.9 mg/Kg, dose massima 90 mg, il 10% della dose in bolo, il rimanente in infusione di 60 minuti) è indicato entro tre ore dall’esordio di un ictus LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Farmacologia L’altaplase è prodotto con la tecnica del DNA ricombinante utilizzando la linea cellulare dell’ovaio dell’hamster cinese

Proprietà Farmacodinamiche Agente antitrombotico, codice ATC: B01AD02 L’altaplase (Actilyse®) è una glicoproteina che attiva il plasminogeno direttamente in plasmina Quando viene somministrato per via endovenosa rimane relativamente inattivo nel sistema circolatorio Una volta legato alla fibrina, è attivato, inducendo la conversione di plasminogeno in plasmina che porta alla dissoluzione del coagulo di fibrina

Proprietà Farmacocinetiche L’altaplase (Actilyse®) è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno ed è metabolizzato prevalentemente a livello epatico (clearance plasmatica 550-680 ml/min) L’emivita T½ alfa plasmatica rilevante è di 4-5 minuti: dopo 20 minuti è presente nel plasma meno del 10% della quantità iniziale Per quanto riguarda la quantità rimanente nel compartimento sanguigno, è stata misurata una emivita T½ beta di circa 40 minuti.

LA TROMBOLISI Va effettuata in centri esperti, dotati di caratteristiche organizzative che consentano di minimizzare l’intervallo di tempo fra arrivo del paziente e inizio del trattamento, e che assicurino una monitorizzazione accurata dello stato neurologico e della pressione arteriosa per le 24 ore successive al trattamento LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Struttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi SOLIDA ESPERIENZA NEL TRATTAMENTO DELL’ICTUS ACUTO LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Struttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi ACCESSO DIRETTO ALLE UNITÀ DI EMERGENZA IN CUI IL CENTRO È INSERITO: Il medico in servizio presso l’unità di emergenza deve avere l’autorità di iniziare la trombolisi o deve poter interpellare immediatamente il medico dotato di tale autorità; Servizi diagnostici (TC e/o RM e laboratorio analisi) ed eventuali consulenze (cardiologica, rianimatoria, neurochirurgica) disponibili 24/24 ore LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Struttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi STRUTTURA DEDICATA AD HOC OVVERO REPARTO SPECIALIZZATO NELLA GESTIONE DELL’ICTUS ACUTO SOTTO LA RESPONSABILITÀ DI UN NEUROLOGO O, IN ALTERNATIVA, DI UN MEDICO: Esperto nella gestione in emergenza del paziente con ictus acuto; In grado di riconoscere e gestire le complicanze del trattamento con alteplase; A capo di team multidisciplinare comprendente èquipe infermieristica specializzata ed almeno un fisioterapista ed un logopedista LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Struttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi REPARTO DI TERAPIA INTENSIVA O SEMINTENSIVA: Dove ricoverare il paziente durante la terapia trombolitica ed il primo giorno di degenza; Che garantisca assistenza costante e qualificata nel monitorare livello di coscienza e stato neurologico generale; Che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio di PA, ritmo cardiaco, ECG, SaO2 e temperatura corporea; LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Struttura organizzativa necessaria per effettuare trombolisi MEDICI, NEURORADIOLOGI E RADIOLOGI (valutazione TAC) CON: Esperienza di terapia trombolitica; Partecipazione a programmi di formazione clinica sulla terapia trombolitica nell’ictus; Partecipazione a programmi di formazione dedicati allo studio SITS-MOST LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Controindicazioni al tPA (la presenza anche di una sola delle condizioni indicate esclude la trombolisi) CONTROINDICAZIONI GENERALI: Diatesi emorragica nota; Pazienti in terapia anticoagulante orale, p.es. con warfarin; Sanguinamento in atto o recente grave; Storia o sospetto di emorragia intracranica in atto; ESA sospetta; LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Controindicazioni al tPA (la presenza anche di una sola delle condizioni indicate esclude la trombolisi) CONTROINDICAZIONI GENERALI: Storia di patologie del SNC (neoplasia, aneurisma, intervento chirurgico cerebrale o midollare); Retinopatia emorragica; Recenti (<10 giorni) massaggio cardiaco esterno traumatico, parto, puntura di vaso sanguigno non comprimibile (p.es vena succlavia o giugulare); LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16febbraio 2007)

Controindicazioni al tPA (la presenza anche di una sola delle condizioni indicate esclude la trombolisi) CONTROINDICAZIONI GENERALI: Ipertensione arteriosa grave non controllata; Endocardite batterica, pericardite; Pancreatite acuta; Malattia ulcerosa del tratto gastroenterico (< 3 mesi); LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 20075)

Controindicazioni al tPA (la presenza anche di una sola delle condizioni indicate esclude la trombolisi) CONTROINDICAZIONI GENERALI: Aneurisma arterioso, malformazione artero-venosa; Neoplasia con aumentato rischio emorragico; Grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee), epatite attiva; Intervento chirurgico maggiore o grave trauma (< 3 mesi); LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Ulteriori controindicazioni nell’ictus ischemico acuto Insorgenza dell’ictus >3 ore o ora di insorgenza non nota; Deficit lieve o rapido miglioramento dei sintomi; Ictus grave clinicamente (p.es. NIHSS>25) e/o sulla base di adeguate tecniche di neuroimmagine; Crisi convulsiva all’esordio dell’ictus; Emorragia intracranica alla TC cerebrale; Sospetto clinico di ESA, anche se TC normale; LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Ulteriori controindicazioni nell’ictus ischemico acuto Somministrazione di eparina nelle precedenti 48 ore; aPTT eccedente il limite normale superiore del laboratorio; Paziente con storia di ictus e diabete concomitante; Ictus negli ultimi 3 mesi; Conta piastrinica > 100000/mm3; Ipertensione arteriosa grave non controllata: PAS >185 mm Hg, o PAD > 110 mmHg o terapia aggressiva necessaria per riportare la PA entro questi limiti; Glicemia < 50 o >400 mg/dL LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

CRITERI DI INCLUSIONE (SITS-MOST) Età18-80 anni Diagnosi clinica di ictus ischemico determinante un deficit neurologico misurabile del linguaggio, della funzione motoria, della funzione cognitiva, dello sguardo, della visione e/o neglet. L’ictus ischemico è definito come un evento caratterizzato da un deficit neurologico focale acuto ad esordio improvviso ritenuto essere causato da ischemia cerebrale, dopo che una TAC ha escluso una emorragia. Esordio dei sintomi noto e definito entro 3 ore dall’inizio della somministrazione della terapia trombolitica

CRITERI DI INCLUSIONE (SITS-MOST) I sintomi dell’ictus sono presenti da almeno 30 minuti in assenza di significativo miglioramento prima del trattamento. I sintomi vanno distinti da un episodio di ischemia generalizzata (es. sincope), una crisi epilettica o emicranica I pazienti sono desiderosi di ricevere la terapia trombolitica e forniscono il loro consenso informato relativamente alla raccolta dei dati e delle procedure del follow-up.

SOSPETTO ICTUS Valutazione generale immediata: < 10 minuti ABC e segni vitali Somministrare O2 con cannula nasale Accesso venoso: campione di sangue per conta cellule, elettroliti, coagulazione Glucostix: trattare ipoglicemia ECG, valutando eventuale aritmia Chiamare il neurologo (a meno che sia già previsto nell’organico del DEA) LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

SOSPETTO ICTUS Valutazione neurologica immediata: < 25 minuti Storia clinica Valutare ora inizio sintomi (<3 ore per fibrinolisi) EOG EN: livello di coscienza (eventuale GCS) livello di gravità (NIHSS o scala Hunt Hess) Richiedere TC urgente senza contrasto Leggere TC (ΔT max arrivo/lettura TC<45 minuti) LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Esami ematici urgenti: - emocromo con piastrine - glicemia - aPTT - INR, Attività protrombinica, (fibrinogeno) - azotemia, creatininemia - sodio, potassio - transaminasi, CPK, LDH - troponina - HCG urinaria (nelle donne in età fertile)

Parametri vitali: ECG Peso (KG) NIHSS (1° valutazione) Pressione arteriosa temperatura polso respiro ECG Peso (KG) NIHSS (1° valutazione)

Scala di valutazione neurologica in fase acuta Scala che misura la gravità: NIH Stroke Scale (NIHSS) Tempo di somministrazione 10 minuti

NIH Stroke Scale = Scala di valutazione neurologica in fase acuta NIHStroke Scale: esplora Stato di coscienza Visione Movimenti extraoculari Paralisi del facciale Forza degli arti Atassia Sensibilità Linguaggio

NIH Stroke Scale = Scala di valutazione neurologica in fase acuta NIHSS: 15 item con score a 3 o 4 punti (42 punti totali) NIHSS = 0 esame normale NIHSS 1-7 deficit neurologici lievi NIHSS 8-14 deficit moderati NIHSS > 15 deficit gravi

la TC mostra emorragia parenchimale o subaracnoidea CONSULTARE NEUROCHIRURGO

la TC non mostra emorragia parenchimale o subaracnoidea Probabile ictus ischemico acuto Rivedere TC: eventuali segni precoci > 1/3 ACM? EN: deficit variabile o in rapido miglioramento? Ci sono criteri di esclusione per trombolisi? Rivedere i dati: siamo > 3 ore dall’esordio dei sintomi? LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Se la risposta è “sì” ad uno o più tra i precedenti quesiti Terapia standard Considerare altre condizioni che richiedano trattamento LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

Se la risposta è “no” a tutti i precedenti quesiti IL PAZIENTE RIMANE CANDIDATO PER LA TROMBOLISI Rivedere rischi/benefici col paziente e/o la famiglia e ottenere consenso informato scritto LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

CONSENSO INFORMATO Consenso informato del SIST-MOST Consenso informato aziendale a trattamento farmacologico Afasia ? Paresi arto sup dx ? Alterazione dello stato di coscienza ?

Iniziare trattamento (ΔT ottimale arrivo/trattamento < 60 min) r-tPA (Actilyse f 20 mg oppure f 50 mg) 0.9 mg/Kg (max 90 mg), il 10% in bolo di 1 minuto, il resto infusione di 60 minuti Monitorare stato neurologico: infusione: ogni 15 minuti per 6 ore: ogni 30 minuti per 16 ore: ogni 60 minuti LINEE GUIDA SPREAD (stesura 16 febbraio 2007)

DOSAGGIO rt-PA Peso paziente in kg Mg rt-PA Dose totale (dosa massima 90 mg) mg totali x 0,1 mg da sommnistrare in bolo mg totali x 0,9 mg da somministrare in 60 minuti

TRATTAMENTO Controllo del quadro clinico prima dell’inizio del trattamento Registrazione parametri vitali all’inizio dell’infusione Calcolo del dosaggio Registrazione orario dell’inizio dell’infusione Determinazione orari delle successive valutazioni

INTERROMPERE IL TRATTAMENTO SE ANCORA IN CORSO In caso di: peggioramento neurologico, grave cefalea, ipertensione acuta, nausea o vomito INTERROMPERE IL TRATTAMENTO SE ANCORA IN CORSO ESEGUIRE TC D’URGENZA IN QUALUNQUE MOMENTO SI MANIFESTINO I SINTOMI SOPRADESCRITTI In caso di emorragia valutazione neurochirurgica e, se indicato, svuotamento chirurgico, dopo normalizzazione dei parametri coagulativi LINEE GUIDA SPREAD (stesura 15 marzo 2005)

GESTIONE DEL PAZIENTE NELLE 24 ORE DOPO IL TRATTAMENTO Monitoraggio clinico Valutazione neurologica: nelle prime 2 ore ogni 15 minuti nelle successive 6 ore (3-8° ora) ogni 30 minuti successivamente (9-24°ora) ogni 60 minuti Monitoraggio strumentale

GESTIONE DEL PAZIENTE NELLE 24 ORE DOPO IL TRATTAMENTO Monitoraggio dei parametri vitali: Polso ECG Respiro Saturimetria Temperatura Pressione arteriosa (terapia dell’ipertensione)

Monitorare PA: per 2 ore: ogni 15 minuti per 6 ore: ogni 30 minuti Misurazioni più frequenti in caso di PAS > 180 mmHg o PAD > 105 mmHg PAD > 140 mmHg nitroprussiato di sodio (0.5 mcg/kg/min) PAS > 230 o PAD 121-140 mmHg (1) labetalolo* 10-20 mg in bolo lento e.v. ripetibile ogni 20 mi fino a massimo 150 mg, oppure bolo iniziale e poi infusione a 2-8 mg/min (2) se la PA non è ben controllata con labetalolo considerare sodio nitroprussiato LINEE GUIDA SPREAD (stesura 15 marzo 2005)

Saturazione mantenuta ≥ 95% (eventuale ossigenoterapia) Paracetamolo 500-1000 mg per os/via rettale ogni 4 ore se temperatura > 37,4°C Mantenere paziente a letto per 24 ore dopo l’infusione, poi rivalutare non somministrare ASA o eparina nelle prime 24 ore

Non inserire catetere urinario, sondino naso-gastrico, catetere arterioso o venoso centrale per 24 ore se non assolutamente necessario TC cerebrale di controllo dopo 24 ore

PROTOCOLLO IN CASO DI EMORRAGIA SINTOMATICA Stop infusione rtPA (se tuttora in corso) Consultare Neurochirurgo in caso di emorragia intracranica Chiedere in urgenza: emocromo con piastrine, PT/INR, aPTT, fibrigeno, prove crociate (in genere non variazioni dei parametri emocoagulativi) Se necessario, eventuale somministrazione di plasma fresco congelato (2 unità ogni 6 ore per 24 ore dopo rt-PA), di piastrine (4 unità) o di fibrinogeno (se fibrinogeno < 150 mg/dl) Monitoraggio dopo ogni somministrazione

Fasi dell’approvazione del t-PA in Europa Approvazione immissione in commercio: Germania Agosto 99 Richiesta mutuo riconoscimento: Settembre 2000 Opposizione di alcuni stati membri perché: risultati del NINDS non replicati negli studi ECASS necessario aggiungere nel RCP ulteriori informazioni per garantire uso più sicuro del prodotto Pareri espressi da gruppo di esperti convocati ad hoc: la meta-analisi Cochrane evidenzia che “i risultati degli studi vanno nella stessa direzione” nuovo trial randomizzato < 3 ore inaccettabile (perché t-PA già di routine in gran parte dei centri) trial randomizzato nella finestra 3-4 ore accettabile (perché rischio/beneficio meno chiaro)

Fasi dell’approvazione del t-PA in Europa Decisione dell’EMEA (Settembre 2002) Autorizzazione all’immissione in commercio di Alteplase per il trattamento trombolitico dell’ictus ischemico entro 3 ore dall’esordio dei sintomi purché vengano effettuati (a cura della B.I.): studio di monitoraggio post-marketing: SITS-MOST studio randomizzato/controllato nella finestra 3-4 ore: ECASS III AIC in Italia: D.M. 24 luglio 2003 G.U. N° 190 18 Agosto 2003

N° Paesi partecipanti 14 Inizio: Europa: Dic 2002 N° centri attivi 287 Iceland and Norway are also participating and Switzerland is also to be incorporated. N° Paesi partecipanti 14 N° centri attivi 287 N° pazienti trattati 6483 Inizio: Europa: Dic 2002 Italia: Mar 2004 Fine: All: Apr 2006

SITS-MOST European Union + Norway, Switzerland & Iceland Iceland and Norway are also participating and Switzerland is also to be incorporated.

SITS-MOST: metodi - 1 Fase Clinica : IV Criteri inclusione/esclusione: come nei trial precedenti (riportati nel “bugiardino”) Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min Dati di base demografici (età, sesso) tempi: ora esordio, ora arrivo, ora TC, ora terapia stato neurologico alla scala NIHSS TAC prima del trattamento

SITS-MOST: Metodi - 2 Variabili di esito clinico: primaria - sicurezza: SICH* a 36 ore mortalità a 3 mesi secondaria - efficacia: Rankin 0-2 a 3 mesi Statistica: analisi osservazionale e descrittiva confronto storico di percentuali (con I.C. 95% ) di SICH, morte e invalidità con quelle riportate in pazienti trattati con t-PA nei precedenti studi (RCT) * A. PH2 o PHr2 + ≥ 4 punti NIHSS (secondo protocollo SITS-MOST) B. qualunque sanguinamento + ≥ 1 punti NIHSS (secondo RCT) C. qualunque sanguinamento + ≥ 4 punti NIHSS (secondo studi ECASS)

Risultati: dati di base Variabili SITS-MOST N=6483 RCT Placebo N = 465 RCT t-PA N=464 Età, media (±DS) 68 (59-75) 67 (59-74) 69.6 (61-75) % donne 39.8 40.2 40.1 NIHSS, media (range) 12 (8-17) 14 (9-19) 13 (8-18) Ipertensione 58.7 60.7 59.7 Diabete 16.0 18.9 21.1 Fibrillazione atriale 23.9 20.0 20.7 Cardiopatia 7.5 15.3 13.2 Precedente ictus 10.1 12.7 13.8 Aspirina 29.8 28.8 36.4 Glicemia, mg/dl 116 (102-140) 124 (106-151) 119 (104-158) PAS, mmHg 150 (137-166) 152 (140-170) 156 (140-170) PAD, mmHg 81 (74-90) 86 (77-95.5) 84 (78-92)

SITS-MOST: “aree grigie” Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

SITS-MOST: “aree grigie” Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

Dati epidemiologici Incidenza ictus ischemico in Italia: circa 134.000 nuovi casi/anno Pazienti potenzialmente trattabili: circa 20.000/anno Pazienti trattati nel SITS-MOST: circa 300/anno 0.2% del totale dei pazienti con ictus ischemico 1.5% dei pazienti trattabili

Attualmente In tutta Europa, Italia compresa, meno del 2% dei pazienti con ictus ischemico vengono trattati con trombolisi L’identificazione/implementazione di nuovi centri specializzati nel trattamento delle malattie cerebrovascolari, nei quali eseguire la trombolisi Progetto SITS 2009 @ 5% : arrivare nel 2009 a trattare almeno il 5% dei pazienti con ictus in tutta Europa

SITS-MOST: “aree grigie” Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

Pazienti > 80 anni vs pazienti ≤ 80 anni (SITS-ISTR) Esito clinico (%) Età > 80 (N=977) Età ≤ 80 (N=11.500) SICH* 9.0 (7.3-11) 7.3 (6.8-7.8) Mortalità entro 3 mesi 27.8 (24.9-30.8) 13.9 (13.2-14.6) Indipendenza a 3 mesi 27.4 (24.5-30.4) 48.9 (48.0-49.9) * ≥ 1 punto NIHSS + qualunaue sanguinamento

Thrombolysis in Elderly Stroke-TEST Fase Clinica: IIIb Pazienti: età > 80 anni,  3 ore dall’esordio dei sintomi Criteri inclusione/esclusione: come nel SITS-MOST più NIHSS > 17 glicemia > 200 mg/dl (valori di 200-300 mg/dl possono essere considerati se scendono < 200 mg/dl con terapia ipoglicemizzante prima della somministrazione della terapia in studio) Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min Confronto: terapia standard

Thrombolysis in Elderly Stroke-TEST Misure di esito clinico: primaria - efficacia: mRS 0-2 a 90 giorni secondaria - sicurezza: sopravvivenza a 90 giorni mortalità dovuta all’ictus eventi avversi SICH: peggioramento clinico 1 punto alla NIHSS in presenza di qualunque tipo di sanguinamento intracerebrale incidenza di erniazione cer. e di edema sintomatico parametri vitali

SITS-MOST: “aree grigie” Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi? Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni? Cosa fare per i pazienti che non giungono entro le tre ore?

Studi di trombolisi oltre le 3 ore Studio DT esordio terapia Selezione pazienti ECASS III 3-4.5 ore clinica; TAC IST 3 0-6 ore clinica; TAC DIAS 3-9 ore clinica; RM DW/PW

Studio in doppio cieco tra alteplase e placebo; arruolati 821 paz Conclusioni: comparato con il placebo, l’alteplase intravenoso somministrato tra 3 e 4,5 ore dopo l’inizio dei sintomi migliora significativamente l’outcome clinico nei paz con ictus ischemico

“Anche se i nostri risultati suggeriscono che il trattamento con alteplase può essere efficace in paz trattati da 3 a 4,5 ore dopo l’inizio dei sintomi di stroke, i paz dovrebbero essere trattati con alteplase prima possibile per massimizzare il beneficio” “Having more time does not mean we should be allowed to take more time”