Time-effect dell’associazione fluticasone/formoterolo nel broncospasmo indotto da esercizio fisico in adolescenti asmatici Amalia Coronella, Giuseppina Campana, Francesca Galdo, Emilia Alterio, Cristiana Indolfi, Annalisa Allegorico, Natja Valenti, Nunzia Maiello, Carlo Capristo, Michele Miraglia del Giudice. Pediatric Department, Second University of Naples Dott.ssa Amalia Coronella

EIB e prevalenza nell’Asma . Il BRONCOSPASMO INDOTTO DA ESERCIZIO FISICO (EIB) descrive il restringimento acuto delle vie aeree che si verifica in seguito all’esercizio. L’esercizio fisico è uno dei fattori scatenanti più comuni di broncocostrizione in pazienti con asma. ATS , DECEMBER 2012 La prevalenza di EIB è pertanto molto più frequente di quanto venga comunemente diagnosticato : 70-80% dei pazienti asmatici 40% dei pazienti con rinite Circa 10% dei soggetti senza storia clinica di asma GINA-2014

PER AVVIARE IL BAMBINO CON EIB ALLO SPORT DIAGNOSI : Test da Sforzo PER AVVIARE IL BAMBINO CON EIB ALLO SPORT Prevenzione Non Farmacologica Prevenzione Farmacologica La diagnosi di EIB non si basa solo sulla presenza di sintomi ma deve essere convalidata dall’esecuzione del test da sforzo. Non è infatti raro trovarsi di fronte a pz con sintomi ma senza evidenza di EIB o al contrario, pz senza sintomi ma che presentano eib dopo sforzo fisico. Truwit J, Pulmonary disorders and exercise. Clinics in Sports Medicine, 2003; (22) 1: 161-80

PREVENZIONE FARMACOLOGICA : Principale Raccomandazione dall’ ATS : Somministazione di SABA 5-20 min prima dell’esercizio fisico (strong recommendation, high-quality evidence ) Caratteristiche : effetto protettivo per 2-4 ore. Problematiche : tolleranza e riduzione dell’effetto protettivo in - 20% dei pazienti asmatici - pazienti con utilizzo giornaliero ATS , DECEMBER 2012 La principale raccomandazione per la prevenzione dei sintomi dell’EIB è la somministrazione di SABA 5-20 minuti prima dell’esercizio, che mantiene il suo effetto protettivo per 2-4 ore. Ma l’azione protettiva del SABA viene meno in circa 20% dei pz con asma e in quei pazienti che lo utilizzano quotidianamente, sia da solo che in associazione con i CSI. In pratica questi pazienti sviluppano tolleranza che si manifesta come una riduzione della protezione dalla broncostruzione. The most common therapeutic recommendation to minimize or prevent symptoms of EIB is the prophylactic use of short-acting bronchodilators (SABA). SABAs, given by inhalation 5–20 minutes before exercise, are usually effective for 2–4 hours in protecting against or attenuating EIB, but may fail to prevent bronchoconstriction in 15–20% of patients with asthma. In addition, daily use of b2-agonists alone or in combination with ICSs may lead to tolerance, manifested as a reduction in duration of protection against EIB, and a prolongation of recovery in response to SABA after exercise.

PREVENZIONE FARMACOLOGICA : Principale Raccomandazione dall’ ATS : Somministrazione giornaliera di CSI (strong recommendation, moderate-quality evidence) Miglioramento massimo dopo 2-4 settimane di trattamento ____________________________________________ Somministazione di LABA solo in associazione al CSI . È fortemente vietato l’uso giornaliero di LABA in monoterapia ATS , DECEMBER 2012 We recommend against daily use of an inhaled longacting b2-agonist as single therapy (strong recommendation, moderate-quality evidence). This is based upon a strong concern for serious side effects. We recommend daily administration of an inhaled corticosteroid (ICS) (strong recommendation, moderate-quality evidence). It may take 2–4 weeks after the initiation of therapy to see maximal improvement.

L’uso dei beta2-agonisti long acting non associati ai corticosteroidi inalatori è controindicato per il rischio di gravi riacutizzazioni * * (FDA annoncement on LABAS, 18 feb 2010 e raccomandazione AIFA 2011)

Fluticasone/Formoterolo Fluticasone propionato CSI a elevata attività antinfiammatoria locale, di cui è dimostrata la capacità di ridurre i sintomi dell’asma e le esacerbazioni asmatiche. Formoterolo fumarato, LABA, che agisce sui recettori beta-2 presenti sulla muscolatura liscia dei polmoni, rilassando le vie aeree e favorendo la broncodilatazione. FLUTICASONE/FORMOTEROLO è Una nuova combinazione precostituita per il trattamento dell’asma bronchiale.

Obiettivo dello studio Valutare l’effetto protettivo dell’associazione : Fluticasone-Formoterolo 50/5 Spray in adolescenti con asma persistente e EIB dopo 15 minuti e 4 ore dalla somministrazione. Nel nostro studio abbiamo valutato come l’associazione

Criteri d’inclusione Criteri di Esclusione Pazienti di età ≥ 12 anni Almeno 1 episodio di asma da sforzo negli ultimi 6 mesi Assenza di trattamento farmacologico β2 long acting e antileucotrienici nei 2 mesi precedenti Valore di FEV1 ≥ 80% all’esame Spirometrico Basale Test di Broncodilatazione dopo somministrazione di SABA Negativo Livello di IB ≥ 13% al test di Broncostruzione dopo Esercizio Fisico praticato su tappeto mobile Criteri di Esclusione Infezione delle vie respiratorie durante il mese che precede lo studio Qualsiasi condizione clinicamente significativa che controindica l’esercizio fisico

Soggetti dello studio Tra il Settembre 2013 e l’Aprile 2014 sono stati selezionati 33 pazienti afferenti presso il nostro ambulatorio: - 14 femmine e 19 maschi - età compresa tra 12-19 anni - anamnesi di asma bronchiale persistente e EIB - terapia con CSI a basse dosi / Salbutamolo al bisogno

Disegno dello studio T0 N° Pazienti : 33 Prick Test Spirometria Test di Broncodilatazione

Risultati Skin Prick Test : Spirometria : Dei 33 pazienti sottoposti al Prick Test i risultati sono stati : 27 pazienti allergici 6 pazienti non allergici Dei 27 pazienti allergici : 8  Acari della polvere 16  Acari della polvere e Pollini 3  Pollini Spirometria : Valore di FEV1 era in tutti i casi ≥80% del predetto Media del FEV1 basale : 110±16.4% (media±DS) Al Prick test si è individuata la presenza di Allergia in ben 27 pz. , 16 dei quali presentavano polisensibilizzazione verso acari della polvere e pollini. Alla spirometria Basale tutti presentavano valori di FEV1 > 80% del predetto con una media del FEV1 pari a 110 ± 16.4 %

Disegno dello studio T1 T0 N° Pazienti : 33 N° Pazienti : 33 Test da Sforzo T0 N° Pazienti : 33 Prick Test Spirometria Test di Broncodilatazione

Esecuzione del Test da Sforzo secondo linee guida ATS: Tipo di esercizio : Corsa su Tapis Roulant ( Prova di Trendmill) Durata : 6 min ( pz < 12 anni) - 8 min (pz > 12 anni) Frequenza Cardiaca bersaglio : 80-90% F.C. teorica ( 220 – età del pz ) Spirometria basale : FEV1 ≥ 80% del teorico Temperatura Ambientale max : 21±1° C Umidità media: 50% - Durante il test impiego di Clips Nasali

Calcolo dell’ indice di broncostruzione(IB): Test da Sforzo Determinazioni del FEV1 a tempi prefissati : 1, 5, 10, 15, 30 min dalla fine dal test La broncostruzione massima viene generalmente raggiunta quasi sempre 3-12 minuti dopo la fine del test e si risolve entro 60 minuti. I risultati del test vengono espressi come Indice di Broncostruzione (IB) Calcolo dell’ indice di broncostruzione(IB): FEV1 basale – FEV1 m x 100 FEV1 basale

Risultati : Test da Sforzo I 33 pazienti dopo test di bronco-ostruzione con esercizio fisico hanno riportato tali risultati : - 20 pz hanno presentato IB≥ 13 % - 11 pz hanno presentato IB< 13 % - 1 pz per mancata collaborazione ha volontariamente interrotto il test - 1 pz per comparsa di tachicardia durante lo sforzo fisico non ha completato il test Per i pazienti con IB>13% la Media della Variazione del FEV1 è : 18.7±4.8% (media±DS) Dopo esercizio fisico ben 20 pazienti presentava un IB > 13% con una media della Variazione del FEV1 di 18.7 ± 4.8% . Presentavano pertanto tutte le caratteristiche richieste nei criteri di inclusione. 2 pazienti hanno sospeso il test : uno volontariamente e l’altro per tachicardia

Disegno dello studio T1 T0 T2 N° Pazienti : 33 Test da Sforzo Prick Test Spirometria Test di Broncodilatazione T2 N° Pazienti : 20 Fluticasone/Formoterolo Test da sforzo dopo 15’ Test da sforzo dopo 4h

Risultati : Test da Sforzo dopo CSI+LABA media del ΔFEV1 : 4.3±4.2% I 20 pazienti che rispettavano i criteri di inclusione hanno infine praticato il test da sforzo dopo somministrazione di 100 mcg di fluticasone + 10 mcg di formoterolo . Dopo 15 minuti : 18 pz presentavano un IB < 13% con una media della variazione del FEV1 di 7.1±4.9%. Solo 2 pz presentavano IB <13%. Dopo 4 ore : 19 pz presentavano IB < 13% con una media della variazione del FEV1 di 4.3±4.2%. Solo un paziente ha presentato IB > 13% media del ΔFEV1 : 7.1±4.9%

Conclusioni I nostri dati dimostrano che : fluticasone 100 mcg + formoterolo 10 mcg Protegge gli adolescenti asmatici già 15 minuti dopo la somministrazione. Nella nostra casistica l’effetto protettivo del formoterolo è ancora attivo 4 ore dopo la somministrazione nel 95% dei nostri pazienti. Assenza di effetti collaterali significativi.

Grazie.