Capitolo Eterociclici Chimica Organica Corso di Laurea in: Farmacia Capitolo Eterociclici

Composti Eterocicli Si definiscono composti eterociclici tutti quei composti ciclici contenenti almeno un atomo diverso dal carbonio (eteroelemento o eteroatomo) Questi elementi costituiscono una classe vastissima sia per numero sia per varietà e quindi molto importanti nell’ambito della chimica organica 2

È sufficiente considerare che i sistemi ciclici (a partire da quelli a 3 termini, sebbene quelli a 5 o a 6 siano i più comuni) possono contenere uno o più eteroelementi e che questi possono essere uguali o differenti fra loro 3

Inoltre, se si considerano i polieterociclici, cioè sistemi contenenti più eterociclici, le possibilità diventano illimitate sia per il numero sia per il tipo sia per il modo con cui si possono combinare i vari anelli eterociclici 4

costituiscono l’anello (es. pentatomici, esatomici o policiclici) I composti eterociclici aromatici possono essere classificati in base al numero di atomi che costituiscono l’anello (es. pentatomici, esatomici o policiclici) In base alla natura dell’eteroelemento o degli eteroelementi (es. azotati, ossigenati, diazotati, ossazotati ecc.) 5

Piridina – composto eterociclicio aromatico Coppia di elettroni di non legame su un orbitale sp2 Base debole, pKb = 8.8 6

La piridina risulta quindi una base più debole di un’alchilammina pKa = 9,76 pKa = 5.2 La piridina risulta quindi una base più debole di un’alchilammina 7

Pirrolo (aromatico) La coppia di elettroni di non legame fa parte di un sestetto aromatico ne risulta che essi non sono disponibili per formare un legame con un acido senza distruggere la stabilità aromatica dell’anello 8

Altri eterociclici aromatici 9

classica classificazione da chimici organici Esiste, tuttavia, un’altra classificazione che si basa sulla reattività dei composti eterociclici in relazione alla carenza o eccedenza elettronica del loro anello classica classificazione da chimici organici 10

eterociclici pentatomici elettronricchi Una di queste classi è quella dei sistemi elettronricchi in cui gli atomi di carbonio dell’eterociclico, rispetto a quelli del benzene, posseggono un eccesso di densità elettronica o di densità di carica per effetto della donazione elettronica dell’eteroatomo(i) (effetto mesomerico elettrondonatore) e pertanto sono più reattivi rispetto a quelli del benzene verso gli elettrofili eterociclici pentatomici elettronricchi 11

eterociclici pentatomici elettronpoveri La classe dei sistemi elettropoveri, invece, è quella in cui gli atomi di carbonio manifestano un difetto di densità elettronica o di densità di carica per effetto della elettronegatività dell’eteroatomo(i) (effetto induttivo elettronattrattore) e pertanto sono meno reattivi rispetto a quelli del benzene verso gli elettrofili eterociclici pentatomici elettronpoveri 12

contenenti un eteroatomo elettrondonatore (-NH-, -O-, -S-) Infine, una terza classe è quella dei composti eterociclici pentatomici contenenti un eteroatomo elettrondonatore (-NH-, -O-, -S-) ed uno o più elettronattrattori (=NH-) i composti con queste caratteristiche presentano una reattività intermedia fra quella dei sistemi elettronricchi e di quelli elettronpoveri 13

sistemi elettronmisti contenenti due eteroatomi

Per spiegare questa diversa reattività dei sistemi appena visti (elettronricchi, elettronpoveri edelettronmisti) Possiamo prendere in considerazione un approccio basato dal punto di vista degli orbitali atomici p e delle strutture limite di risonanza Riportiamo solo esempi di eterociclici elettronricchi ed elettronpoveri 15

eterociclici pentatomici elettronricchi X = NH, O, e S eterociclici pentatomici elettronpoveri 16

Il sistema più semplice considera gli eterociclici come derivati dei carbociclici affini usando un prefisso per denotare la presenza e l’identità dell’eteroatomo: aza- per l’azoto ossa- per l’ossigeno tia- per lo zolfo fosfa- per il fosforo La posizione dei sostituenti è indicata numerando gli atomi dell’anello a partire dall’eteroatomo 17

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Il DNA contiene adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T) Gli acidi nucleici (DNA e RNA) contengono purine e pirimidine, sostituite Il DNA contiene adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T) Mentre l’RNA contiene A,G, C e uracile (U)

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Questa sono strutture degli analoghi aza superiori del naftalene 23

Eterocicli aromatici di importanza biologica Le proteine sono polimeri di a-ammino acidi presenti in natura Tre dei 20 più comuni amminoacidi presenti in natura contengono anelli eterociclici: La prolina contiene un anello pirrolidinico Il triptofano contiene un anello indolico L‘istidina contiene un anello imidazolico 24

Eterocicli aromatici naturali I derivati dell’indolo si trovano largamente distribuiti in natura Lo stesso indolo è stato estratto da diversi oli di fiori tra cui l’olio di gelsomino Il singolo derivato più importante dell’indolo è sicuramente il triptofano (un amminoacido) La sua ossidazione biologica in posizione 5 porta all’ormone serotonina, che modifica la pressione sanguigna, promuove la peristalsi e sembra coinvolta in fenomeni fisici che avvengono nel cervello 25

Omeprazolo (Prilosec) antiulcera Se osserviamo l’elenco dei dieci farmaci maggiormente prescritti a livello mondiale (anno 2000) è possibile individuare alcuni aspetti che accumulano le loro strutture Oltre la presenza di eteroatomi, contengono tutti (ad eccezione di uno) almeno due anelli Inoltre, eccetto che in due casi, gli anelli non sono costituiti da soli atomi di carbonio (carbocicliche) ma presentano anche eteroatomi come ossigeno azoto e zolfo e sono pertanto detti eterociclici Calecoxib (Celebrex) antiartritico Atorvastatina (Lipitor) riduttore del colesterolo Omeprazolo (Prilosec) antiulcera Loratadina (Claritin) antistaminico

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