NUOVI FARMACI ED ADERENZA: DAI SURVEYS DI NADIR ALLA PRATICA CLINICA Rita Murri Ist. di Clinica delle Malattie Infettive Università Cattolica S. Cuore

PERCHE’ L’ADERENZA E’ UN FATTORE CRUCIALE? PUNTO DI VISTA DEL MEDICO Una aderenza ottimale si associa a una buona risposta virologica e immunologica (“SUCCESSO TERAPEUTICO”) Minore incidenza di resistenze Minore progressione clinica ?

ADERENZA E HIV RNA % persone con fallimento virologico % aderenza Paterson et al., Ann Intern Med 1999

Livelli più alti di aderenza sono associati a riduzioni piu’ pronunciate della carica virale1,2,3 Livelli più alti di aderenza sono associati a maggiori aumenti della conta delle cellule CD44 1. Arnsten J et al. In: Abstracts of the 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco, CA., January 30-February 2, 2000, Poster No. 69 2. Bangsberg DR et al. AIDS 2000;14:357-366 3. Stansell J 8th CROI 2001 Chicago abs 478 4. Singh N et al. Clin Infect Dis 1999;29(4):824-830

ADERENTI 90-100% ADERENTI 50-89% ADERENTI 0-49% Bangsberg et al., AIDS 2001

ADERENZA E PROGRESSIONE CLINICA Studio di coorte in pazienti in HAART precedentemente naive (n=1282) Aderenza: tasso di farmaci dispensati dalla farmacia (cut-off 75% in 12 mesi) Obiettivo: valutare l’impatto della scarsa aderenza sulla sopravvivenza Hogg et al., AIDS 2002

aderenti>75% aderenti<75% Hogg et al., AIDS 2002

Stessi risultati in pazienti con meno di 1 anno di follow-up Hogg et al, AIDS 2002

Wood et al, Ann Intern Med 2003

PERCHE’ L’ADERENZA E’ UN FATTORE CRUCIALE? PUNTO DI VISTA DEL PAZIENTE Se li prendo bene, i farmaci funzionano meglio… MA Le terapie sono complesse… Ci sono gli effetti collaterali… Per quanto tempo dovrò prenderle… Le terapie mi ricordano la malattia…

Ridotta progressione di malattia Aumentata sopravvivenza ADERENZA EFFICACIA VIROLOGICA SUCCESSO TERAPEUTICO Ridotta progressione di malattia Aumentata sopravvivenza

Ridotta progressione di malattia Aumentata sopravvivenza FATTORI LEGATI ALLA MALATTIA Stadio Sintomi Accettazione Co-morbidità FATTORI LEGATI ALLA PERSONA Occupazione/scolarità Attitudini/Personalità Fatt. socio-economici Motivazione Depressione Alcolismo/TD FATTORI LEGATI ALLA TERAPIA Convenienza Effetti collaterali FATTORI LEGATI ALLA STRUTT. ASSISTENZIALE Disponibilità orari Trasporti Relazione med/pz Presenza altri servizi Finanza ADERENZA EFFICACIA VIROLOGICA SUCCESSO TERAPEUTICO Ridotta progressione di malattia Aumentata sopravvivenza

CAUSE DI NON-ADERENZA AUTORIP (%) AdICONA/AdUCSC AACTG trial Troppe compresse 42 14 Essere preoccupato per i futuri eff. collaterali 39 24 Essere visto da altri 30 14 Dover ricordare la malattia 28 - Lontano da casa 25 57 Troppo impegnato 23 53 Schema terapeutico troppo complicato 23 - Aver sperimentato eff. collaterali 23 - Dover modificare la routine quotidiana 22 51 Sapore sgradevole 21 - Compresse troppo grandi 19 - Dover assumere la Tx durante le ore del sonno 19 40 Dimenticanza - 66 Non poter rispettare gli orari - 40 Stare male - 28 Essere depressi - 18 Pensare che la terapia faccia male - 12

IL GIUDIZIO DEL MEDICO E’ UNO DEI METODI MENO AFFIDABILI IN ASSOLUTO PER PREDIRE L’ADERENZA

CONCORDANZA TRA PAZIENTE E MEDICO IN MERITO ALL’ADERENZA ALLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE (%) Paterson Haubrich Miller Bangsberg Adicona Metodo di misuraz. dell’aderenza MEMS Self-report MEMS Pills count Self-report Concordanza sull’aderenza 47 44 - 38 45 Concordanza sulla non-ad. 12 11 - 22 21 Adh pt/nonadh by phys 13 25 11 7 24 Nonadh pt/adh by phys 28 20 30 33 10 Totale discordanza 41 45 41 40 34 Murri R et al, JAIDS 2002

Murri R et al, JGIM 2004

ADERENZA FATTORI LEGATI ALLA MALATTIA Stadio Sintomi Accettazione Co-morbidità FATTORI LEGATI ALLA PERSONA Occupazione/scolarità Attitudini/Personalità Fatt. socio-economici Motivazione Depressione Alcolismo/TD FATTORI LEGATI ALLA TERAPIA Convenienza Effetti collaterali FATTORI LEGATI ALLA STRUTT. ASSISTENZIALE Disponibilità orari Trasporti Relazione med/pz Presenza altri servizi Finanza ADERENZA

Numero di pillole antiretrovirali al giorno Andamento della risposta virologica in base al “pill burden” (r=-0,61, p=0.0056) 5 10 15 20 40 60 80 100 PI NUC NNRTI Percent < 50 at 48 Weeks Numero di pillole antiretrovirali al giorno La dimensione dei simboli e’ proporzionale al peso dei dati per ciascuna osservazione Bartlett J, et al., J AIDS 2001

Adherence is Inversely Related to the Number of Doses Per Day Dose-taking adherence rates Dose-timing adherence rates P < .001 P = .008 100 P values not calculated P = .001 80 79 71 74 Mean dose-taking adherence (%) 60 69 65 59 58 51 40 46 40 20 Overall QD BID TID QID Overall QD BID TID QID Studies of electronic monitoring of adherence Dose-taking adherence: appropriate number of doses taken during the day (optimal adherence variously defined as 70%, 80%, 90%) Dose-timing adherence: doses taken at appropriate time intervals, within 25% of the dosing interval (e.g. BID should be taken 12  3 hours apart) Claxton et al., Clin Ther .2001;23:1296–1310.

Glass et al., J AIDS 2006

ADERENZA E SEMPLIFICAZIONE DELLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE: L’INDAGINE DI NADIR

OBIETTIVI Valutare le difficoltà connesse all’assunzione della terapia nel 2005 con un approccio paziente-centrato Verificare le esigenze delle persone in terapia in termini di semplificazione terapeutica Indagare il livello informativo nell’ambito della relazione medico-paziente

Strumento dello studio: il questionario Includeva domande su: CARATTERISTICHE CLINICO-EPIDEMIOLOGICHE HAART (storia, tipo, caratteristiche convenience, tossicità percepita, preferenze, aderenza, drug holidays) LIVELLO DI INFORMAZIONI SULL’HAART (fonti, necessità, nuove formulazioni combinate) COMUNICAZIONE MEDICO-PAZIENTE

Indagine via Web (www.nadironlus.org) 229 persone 3 settimane Indagine face-to-face (Centri Clinici) 187 persone circa 2 mesi

Indagine via Web vs Centri Clinici Più spesso uomini (76% vs 62%) Più frequentemente assumevano un 2° regime o oltre (78% vs 60%) Più spesso assumevano once-a-day (22% vs 13%) Più spesso cercavano attivamente informazioni sulla terapia

Cerca informazioni sui farmaci? p<0.0001 Base: 416 HIV+

Quale fonte di informazione? p<0.0001 Base: 326 HIV+ che cercano informazioni sui farmaci HIV Risposte multiple permesse

Numero di terapie precedenti %

Numero di dosi giornaliere %

IL 92.4% VORREBBE, SE POSSIBILE, CAMBIARE TERAPIA Il 51.6% vorrebbe meno compresse Il 39.3% vorrebbe meno dosi

Preferenze (%) P<0.001 Base: 341 HIV+ in terapia

Terapia due volte al giorno

Chi è non aderente? (n=25, 7%) 3° o oltre il terzo regime 5.09 (1.86-13.91) 0.001 Riportano lipodistrofia 2.16 (0.99-4.88) 0.055 Preferiscono una riduzione di dosi invece che di n. di pillole 2.4 (0.996-6.02) 0.045

Cosa le dà maggiormente fastidio della terapia (n=119)?

Ha mai fatto una “vacanza terapeutica”? SI il 27.2% delle persone in studio 29% per stanchezza (“treatment fatigue”) 34% effetti collaterali 11% viaggi Ansia, disagio 2% Altro 24%

Ha parlato col suo medico della “vacanza terapeutica”? Altro Concordato col medico Ho deciso in proprio 7% 21% 45% 26% Proposta dal medico

Vacanza terapeutica e non aderenza Rischio di non aderenza in persone che hanno deciso una vacanza terapeutica per proprio conto 3.6 (p=0.001)

Vacanza terapeutica e non aderenza NON comunicata al medico Rischio di non aderenza in persone che hanno deciso una vacanza terapeutica per proprio conto 7.9 (p<0.0001)

Lei ha condiviso col suo medico la scelta della terapia che sta assumendo (%)? Base: 341 HIV+ in terapia

Lei ha influito sul suo medico per la scelta della terapia che sta assumendo (%)? Base: 341 HIV+ in terapia

Chi ha influito sul medico per la scelta della terapia Chi ha influito sul medico per la scelta della terapia? (analisi multivariata) Web 1.65 (1.03-2.63) 0.03 Cercano informazioni sulla HAART 2.54 (1.36-4.74) 0.003 Once a day 1.57 (1.05-2.35) 0.03

QUALI ESIGENZE DELLE PERSONE HIV+? Terapia meno tossica Che non provochi cambiamenti dell’aspetto corporeo Più convenient Meno compresse Più informazioni dal medico ma anche dall’esterno (web, associazioni) Più condivisa

Accettato per la pubblicazione su J AIDS (letter) !!!

A COSA SERVE TUTTO QUESTO? Consapevolezza= è già un intervento di miglioramento (IMPORTANZA DELL’INFORMAZIONE) sia per le persone HIV+ che PER I MEDICI !!! Disegnare studi incentrati su queste conoscenze Disegnare strategie per il miglioramento dell’aderenza e della convenience dei farmaci Allocazione delle risorse

IMPORTANZA DELL’INFORMAZIONE

Bangsberg et al, AIDS 2003

Bangsberg et al, JAC 2004 La correlazione tra aderenza e resistenze dipende anche dalla potenza della classe di farmaci Per gli NNRTI le resistenze insorgono per livelli di aderenza più bassi rispetto ai PI Bangsberg et al, JAC 2004

Parienti JJ et al, CID 2004 71 pazienti con HIV RNA<50 c/ml durante assunzione di NNRTI Il fallimento virologico è correlato a ripetute drug holidays (“stopping entirely >48 h”), depressione e alla giovane età Solo le drug holidays si correlano significativamente all’insorgenza di resistenze

Altice et al, J AIDS 2001 Pazienti carcerati (n=205) eligibili per ART, aderenza autoriportata (ACCETTABILITA’ e ADERENZA)

La buona comprensione delle prescrizioni dietetiche e dello schema terapeutico è associata ad una migliore aderenza Stone et al, J AIDS 2001

Katz et al, Ann Intern Med 2001

DOT: ACCETTABILITA’ Altice FL et al, CID 2004

ATHENA STUDY Il 50% dei pazienti che avevano bassi livelli plasmatici di nelfinavir e che avevano successivamente ricevuto un counselling sulle prescrizioni dietetiche (assunzione con cibo), presentavano successivamente livelli rilevabili di farmaco Burger et al, 2nd Int Workshop on Clin Pharmacology of HIV therapy, Noordwijk 2001 (abstr. 6.2b)

Liu et al, J AIDS 2006

1) percezione del soggetto della propria condizione e gravità MOTIVAZIONE ALLA TERAPIA quanto il paziente crede che la terapia sia utile e quanto crede di poter essere in grado di assumerla HEALTH BELIEF MODEL 1) percezione del soggetto della propria condizione e gravità 2) la fiducia nell’efficacia della terapia 3) i moventi interni od esterni che determinano un’azione 4) un’analisi costo-beneficio dell’impatto delle prescrizioni mediche sulla vita e le attività quotidiane dell’individuo 5) preferenze della persona 6) l’esperienza del rapporto con il medico 7) background sociale Eraker et al, Ann Intern Med 1984

AUTORIDUZIONE DELLA DOSE Imbroglio:l’ho aggiunto ieri sera! 5 persone su 100 autoriducono il dosaggio HAART per migliorarne la tollerabilità XX non sono comunicati al medico XX sono confortati dal TDM XX sono le variabili maggiormente associate alla richiesta di autoriduzione (sesso femminile, peso, predisposizione genetica?)

INTERVENTI PRATICI PER PROMUOVERE L’ADERENZA AI FARMACI ANTIRETROVIRALI

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA: REQUISITI Multifattoriali Ripetuti nel tempo Individualizzati sulle cause ma offerti a tutti le persone in terapia Precoci Somministrati da un team con competenze diverse (medico, infermiere, peer, farmacista, familiari, volontari, ass. sociale)

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 1 Depressione/disturbi mentali/psicopatologie INTERVENTI PSICOLOGICI/PSICOTERAPEUTICI/ FARMACOLOGICI (POSS. PRECEDENTI L’INIZIO DELLA TERAPIA)

PROGRAMMI SOSTITUTIVI INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 2 Tossicodipendenza/Abuso di alcoolici PROGRAMMI SOSTITUTIVI

Moatti et al, AIDS 2000

PROGRAMMI CONGIUNTI CON I SERVIZI SOCIALI INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 3 Condizioni socio-economiche depresse/Scarso supporto sociale PROGRAMMI CONGIUNTI CON I SERVIZI SOCIALI

Katz et al, Ann Intern Med 2001

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 4 Scarso adattamento della terapia nella vita quotidiana INTERVENTI DI PEERS, INFERMIERI PROGRAMMI DI COUNSELLING INTERVENTI “PSICO-EDUCATIVI” (??) NUMERO VERDE USO DI PILL-BOXES O PICCOLE SCATOLINE Il TIMONE (www.aidsmap.com)

Tuldrà et al, J AIDS 2000

Remien RH et al, AIDS 2005

Goujard C et al, JAIDS 2003

Rawlings MK et al, JAIDS 2003 L’education intervention veniva somministrato con o senza associazione alla routine care Uso del MEMS per la valutazione dell’aderenza NESSUNA DIFFERENZA NEI LIVELLI DI ADERENZA (NE’ CD4 e HIV RNA) FRA I BRACCI IN STUDIO

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 5 Dimenticanza REMINDERS (beepers, diari, sveglie, pillboxes, card) FAMILIARI TELEFONATE AD INTERVALLI PRE-FISSATI LINGUAGGIO ADEGUATO DOT

Andrade et al, Clin Infect Dis 2005 Studio sull’implementazione del DMAS (Disease Management Assistance System), uno strumento portatile che avvisa agli orari della terapia e ne registra le assunzioni in pazienti con deficit cognitivi Studio randomizzato DMAS vs intervento informativo sull’HAART (ARV)

Safren et al, Antivir Ther 2005 71 pazienti con aderenza<90% Randomizzato (pager MediMom via Internet vs standard of care) Aderenza migliorata alla 2° settimana (70% vs 56%) e alla 12° (64% vs 52%) Tasso di aderenza comunque basso in entrambi i gruppi

Collier A et al, J Infect Dis 2005

DOT: ACCETTABILITA’ Altice FL et al, CID 2004

DOT e insorgenza di resistenze Kagay CR et al, CID 2004

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 6 Scarsa motivazione/informazione sulla terapia INIZIARE SOLO QUANDO IL PAZIENTE E’ MOTIVATO AUMENTO INFORMAZIONI (ANCHE ATTRAVERSO PEERS) MATERIALE INFORMATIVO (es. NADIR) INTERVENTI “PSICO-EDUCATIVI” INCENTIVI FINANZIARI (?) (Rigsby et al, JGIM 2000)

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 7 Stigmatizzazione PILL BOXES FLACONI SENZA NOME DEI FARMACI (es. scatole di caramelle) RIDUZIONE NUMERO DOSI FLESSIBILITÀ DEGLI APPUNTAMENTI IN AMBULATORIO/DH

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 8 Sintomi INFORMAZIONE (es MediMoM via Internet, guida Nadir) PREVENZIONE TRATTAMENTO PRECOCE AUTOPRESCRIZIONI (Gifford et al: self-management) CAMBIO TERAPIA

LIPODISTROFIA METABOLIC CLINIC

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 9 Esaurimento scorte ATTENTA PROGRAMMAZIONE DELLE VISITE AMBULATORIALI

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 10 Complessità dello schema terapeutico INFORMAZIONE (Brochures) MIGLIORAMENTO FOGLIETTI ILLUSTRATIVI E ISTRUZIONI SCHEMI PERSONALIZZATI (web)

Informazioni scritte (brochures, posters) e breve counseling vs safer sex Buoni risultati solo nei GIA’ ADERENTI Milam et al, J AIDS 2005

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 11 Sapore sgradevole MIGLIORAMENTO PALATABILITA’ STUDIO CIBI O MODALITA’ DI ASSUNZIONE CHE MIGLIORANO IL SAPORE

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA – 12 Elevato numero di compresse SEMPLIFICAZIONE

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA – 13 Rapporto medico-paziente AMBITO PRIVILEGIATO

FORMAZIONE AL PERSONALE SANITARIO Altice FL et al, CID 2004

BAD NEWS DIVERSI STUDI NON SONO RIUSCITI A DIMOSTRARE L’EFFICACIA DI UN INTERVENTO

Tuldrà et al, J AIDS 2000 (psico-educativo), prima di 48 settimane Knobel et al, Enferm Infecc Micr Clin 1999 (inform + adattamento allo stile di vita), negli outcomes virologici Gifford et al, 8 CROI (programma educativo group-based), dopo 6 mesi di follow-up Rigsby et al, JGIM 2000 (incentivi finanziari), dopo 8 settimane di follow-up Collier et al, 9 CROI (telefonate ad intervalli pre-fissati), negli oucomes virologici

Samet et al, Barcelona 2002 e Antivir Ther 2005 (motivazionale su pz alcolisti) effettuato da un’infermiera su 4 punti in 3 mesi: 1) presa in carico del problema dell’alcolismo 2) orologio con orari delle dosi 3) percezione facilitata dell’efficacia della terapia 4) interventi individualizzati sulle singole cause di non aderenza

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA: REQUISITI Multifattoriali Ripetuti nel tempo INDIVIDUALIZZATI SULLE CAUSE MA OFFERTI A TUTTE LE PERSONE IN TERAPIA Precoci Somministrati da un team con competenze diverse (medico, infermiere, peer, farmacista, familiari, volontari, ass. sociale)

100 persone 25 persone non aderenti 75 persone aderenti INTERVENTO

100 persone 25 persone non aderenti 75 persone aderenti INTERVENTO

100 persone 25 persone non aderenti 75 persone aderenti Intervento S Motivo B Motivo C Motivo A Intervento C Intervento B Intervento A

LA NUOVA PROSPETTIVA Dalla compliance… …all’aderenza… …alla concordanza Al trattamento Alle modifiche degli stili di vita

Dr.ssa Rita Murri Ist. di Clinica delle Malattie Infettive Università Cattolica del S. Cuore Tel: 06-30155368 Fax: 06-3054519 E-mail: ritamurri@libero.it