“Per una vita come prima” Negrar,19 aprile 2008 “Esiste un dolore refrattario agli oppioidi”? Prof. Gianfranco Maffezzoli

Giorgio de Chirico: L’ènigme de l’oracle (1909)

L’enigma del dolore, un male contrapposto al bene che fa dell’uomo una creatura infelice: il mito di Pandora ( Esiodo ).

Renè Leriche: Chirurgia del dolore, 1939 “Il dolore è sempre un dono funesto che debilita il soggetto e lo rende più ammalato di quanto lo sarebbe senza di esso”. Renè Leriche: Chirurgia del dolore, 1939

L’enigma del dolore, 1976 Dolore: esperienza percettiva complessa MELZACK L’enigma del dolore, 1976 Dolore: esperienza percettiva complessa

Pain. The Science of Suffering Patrick Wall, 1999

Un percorso fra “medical humanities”, “neuroscienze”, “evidence based medicine”.

Il tema del dolore-sofferenza, invita a riflessioni etico-antropologiche sulla vita e la morte, su salute e malattia.

La malattia oncologica ° Un evento drammatico. Il dolore totale. Il cammino verso la fine della vita.

“La malattia è il lato notturno della vita” “La malattia è il lato notturno della vita”. Susan Sontag: Malattia come metafora (1992)

“Quando la malattia entra in una casa non si impossessa soltanto di un corpo, ma tesse tra i cuori un’oscura rete che seppellisce la speranza”. Muriel Barbery: L’eleganza del riccio. Edizioni e/o 2006

quali metafore della vita e della società, Salute e malattia, dolore e sofferenza, quali metafore della vita e della società, non appartengono esclusivamente al corpus delle attività mediche e alla pratica clinica ma si intersecano con aspetti antropologici, etici ed organizzativi.

Profilo antropologico Il dolore coinvolge l’ intero complesso sensoriale ed emozionale dell’esperienza della persona. In questa concezione totalizzante, il dolore può essere compiutamente compreso nel suo triplice aspetto e significato: fisico, morale, psichico.

Profilo etico Il dolore non controllato svela comportamenti incongrui, non assicura il diritto alla cura, priva i malati del fondamentale diritto a non soffrire inutilmente.

Pain control as a moral obligation Fiona Randal: Cancer pain. Ed. Arnold, 2003

Dal punto di vista organizzativo, gestire il “dolore malattia” richiede programmi di cura per aumentare le conoscenze, le competenze, i comportamenti non solo degli operatori ma anche a livello di sistema: sono necessari interventi di integrazione fra strutture sanitarie e territorio. “Continuty of care” ( WHO )

Il dolore oncologico Il dolore oncologico va oltre la dimensione fisica assumendo i connotati del dolore-sofferenza o dolore totale (Cecily Saunders), quale epifenomeno della dimensione personale, psichica, esistenziale e sociale dell’ uomo di fronte all’ inguaribilità della malattia.

DOLORE FISICO DOLORE PSICOLOGICO DOLORE TOTALE DOLORE SOCIO- ECONOMICO DOLORE SPIRITUALE

Le basi razionali della terapia con oppioidi Le basi razionali della terapia con oppioidi. Lo sviluppo delle neuroscienze.

Fu determinante il contributo scientifico di due grandi scuole di fisiologia: all’Università di Oxford il gruppo del prof. Charles Sherrington e all’Università di Cambrige il gruppo del prof. Edgar Douglas Adrian.

Sherrington Fisiologia del riflesso Sinapsi Integrazione

Eccles, Hodgking, Huxley (Nobel 1963) Conduzione assonica Trasmissione sinaptica Sinapsi inibitorie Sinapsi eccitatorie

La sinapsi: sede del linguaggio neuronale

L’epopea della ricerca sugli oppioidi Gli studi di neurobiologia del dolore e dell’analgesia derivano da due filoni distinti di ricerca: elettrofisiologia del dolore e farmacologia degli oppiati.

La nerobiologia del dolore deriva dalla ricerca di una sostanza analgesica potente come la morfina ma priva del potenziale di abuso e dalla ricerca di farmaci per il trattamento della dipendenza da oppioidi.

Oppioidi endogeni e recettori oppioidi Pert e Snyder, 1973 Kosterlitz, 1975

Chang KJ: Opioid receptors. Pain, 1984 Il recettore per gli oppioidi svolge due funzioni: Riconoscimento chimico Azione biologica

Il concetto di un recettore oppiaceo distinto e specifico viene confermato dall’esistenza di antagonisti oppiacei altamente specifici (Naloxone )

Gli oppioidi agiscono attraverso l’interazione con recettori specifici solitamente occupati da peptidi endogeni (encefaline, endorfine,dinorfine, endomorfine) distribuiti nel SNC e periferico.

Disforia Analgesia Allucinazioni Spinale Sopraspinale Sedazione Dinorfine Encefaline Disforia Allucinazioni Analgesia Spinale Sedazione Miosi Analgesia Sopraspinale Euforia Dipendenza Fisica Depressione respiratoria Analgesia spinale -Endorfine

Apertura canali Na+ e Ca++ nelle sinapsi eccitatorie Azione neurotrasmettitore—recettore Interazioni stereospecifiche (Ipotesi recettoriale. Becket, Londra ’50) Si forma il complesso neurotrasmettitore-ricettore: Apertura canali Na+ e Ca++ nelle sinapsi eccitatorie Apertura canali K+ o Cl- nelle sinapsi inibitorie

Neurotrasmettitori Eccitatori Inibitori Acetilcolina Glutammato Serotonina GABA Glicina Entrata Cl- Entrata Na+

Siti di azione degli oppioidi Mesencefalo Bulbo Midollo Sostanza grigia periacqueduttale Nucleo del rafe magno Funicolo postero-laterale

Pain System

Sistema algico: Sistema neuro-ormonale complesso a proiezione diffusa costituito da: 1) Sistema afferenziale 2) Sistema di riconoscimento 3) Sistema di modulazione e controllo

Il dolore costituisce il sintomo più importante nei malati di cancro, sia per la sua elevata frequenza che per il rilevante impatto sulla qualità di vita dei pazienti.

Cancro e Dolore Il dolore rappresenta il sintomo prevalente nel 70-90% dei pazienti affetti da tumore Il 45% dei pazienti nelle fasi iniziali e il 75% nelle fasi avanzate manifestano un inadeguato controllo del dolore WHO, Geneva 1986 Bruera E. et al, Acta Anaesthesiol Scand 1997 Twycross R., Acta Anaesthesiol Scand 1997

CANCER AND PAIN L’incidenza di dolore nei pazienti con cancro in vari stadi di malattia è del 51% Il 30% dei pazienti affetti da neoplasia lamenta dolore al momento della diagnosi Nei pazienti con neoplasia in fase avanzata o terminale l’incidenza di dolore è del 74% Il dolore è un problema di notevole importanza nel paziente affetto da neoplasia. Si stima che………. Bonica Management of Pain, 2001

“ “ nel paz.oncologico

John J. Bonica: The management of Pain (1953)

Foley K: The treatment of cancer pain. N Engl J Med, 1985 L’approccio al dolore da cancro è stato sottovalutato fino agli inizi degli anni ‘80 Foley K: The treatment of cancer pain. N Engl J Med, 1985

Linee guida per il controllo del dolore Scala analgesica OMS (1986) Proposte SIAARTI Edmonton staging system (1989) Linee guida EAPC (2001)

TERAPIA FARMACOLOGICA SCALA ANALGESICA DEL W.H.O.

Linee guida validate su 30.000 paz. Zech D. et al: Pain, 1995

Validation of WHO GUIDELINES “ Analgesics, as proposed by WHO, are the most suitable treatment arm in controlling pain in palliative treatment for advanced cancer patients. The analgesic ladder proved efficacious in 71% of the cases.” Ventafridda V et al, Cancer 1987 L’efficacia e l’applicabilità della terapia farmacologica secondo le linee guida dell’OMS sono state validate da diversi studi tra i quali citiamo …… “ Over the whole treatment period, good pain relief was reported in 76%, satisfactory in 12% and inadequate efficacy in 12% of patients.” Zech DF et al, Pain 1995

Linee guida WHO (Cancer Pain Relief, 1986) 1. by mouth: ove possibile, i farmaci analgesici dovrebbero essere somministrati per via orale; nei casi in cui questa via non è praticabile la somministrazione sottocutanea (continua o intermittente) rappresenta una valida alternativa 2. by the clock: gli analgesici debbono essere somministrati ad orari fissi rispettando le caratteristiche farmacocinetiche delle singole molecole. In aggiunta alla terapia di base è consigliabile prescrivere al paziente un analgesico a immediato rilascio per far fronte ad eventuali episodi di dolore episodico intenso (breakthrough pain) Sarebbe riduttivo considerare il dolore come una esperienza puramente sensoriale definita, cioè, unicamente da fenomeni di trasduzione, trasmissione e modulazione di un impulso elettrochimico. In realtà, il dolore è un fenomeno complesso, dinamico e multidimensionale, caratterizzato da varie componenti: 1. sensoriale (attivazione di recettori specifici per stimoli specifici), 2. cognitiva (riconoscimento di sede, intensità, caratteristiche spazio-temporali), 3. emotivo-affettiva, 4. motorio-riflessa (es.: riflesso di sottrazione e di fuga), culturale e mnemonica.

Linee guida WHO (Cancer Pain Relief, 1986) 3. for the individual: non esistono delle dosi standard relativamente ai farmaci oppioidi: la dose dovrebbe essere titolata fino all’ottenimento della dose minima efficace 4. attention to detail: è buona regola lasciare al paziente uno schema scritto della terapia che deve assumere, riportando l’orario di assunzione, il nome del farmaco e la dose. Inoltre, il paziente deve essere avvertito dei possibili effetti collaterali dei farmaci che assumerà. Sarebbe riduttivo considerare il dolore come una esperienza puramente sensoriale definita, cioè, unicamente da fenomeni di trasduzione, trasmissione e modulazione di un impulso elettrochimico. In realtà, il dolore è un fenomeno complesso, dinamico e multidimensionale, caratterizzato da varie componenti: 1. sensoriale (attivazione di recettori specifici per stimoli specifici), 2. cognitiva (riconoscimento di sede, intensità, caratteristiche spazio-temporali), 3. emotivo-affettiva, 4. motorio-riflessa (es.: riflesso di sottrazione e di fuga), culturale e mnemonica.

Terapia farmacologica secondo la scala OMS A FAVORE Applicabile in tutte le regioni del mondo Applicabile da tutti i medici CONTRO Valutazione solo quantitativa del dolore Non spinge il medico ad indagare la vera tipologia del dolore Espone il paziente a trattamenti talora inefficaci

VANTAGGI DELLA SCALA WHO applicabilità su scala mondiale economicità realizzabilità in qualsiasi contesto assistenziale (ospedale, domicilio, hospice) successo terapeutico nell’80-90% dei casi

Modifiche OMS

The Ladder into the 21st Century WHO Pain Pyramid Neurolytic block Intrathecal pump 5% IV, SC PCA 10-20% switching degli oppioidi TD Fent, Strong Op Opioids +/- adjuvants 75-85% La scala dell’OMS documenta che il 5% dei pazienti affetti da dolore neoplastico non sono controllati dalle terapia farmacologiche sistemiche NSAIDs

Il miglioramento dei risultati ottenuti con la scala a tre gradini dell’WHO sono dovuti a: Impiego di dosaggi più elevati di oppioidi; Utilizzo di oppioidi a lento e controllato rilascio; Disponibilità di nuove vie di somministrazione dei farmaci analgesici, soprattutto oppioidi: sottocute, sublinguale, transdermica, transmucosa (lecca-lecca) ed endovena; Utilizzo della modalità di infusione continua e/o a domanda dei farmaci; Maggiore compliance all’impiego degli oppioidi tra pazienti e medici.

Edmonton Staging System per il dolore da cancro Nel 1989 Bruera e coll. hanno proposto un sistema di stadiazione clinica per il dolore da cancro che prendeva in considerazione tutti i fattori predittivi del risultato antalgico conosciuti in letteratura (Bruera E et al., Pain 1989;37:203-9)

New Edmonton Staging System Fattori prognostici negativi Dolore neuropatico Dolore incidente Distress psicologici maggiori (depressione, ostilità, nevrosi) Rapida tolleranza agli oppioidi Abuso di farmaci o alcool (Bruera E et al., 1997)

Morfina e oppioidi alternativi nel dolore da cancro: le raccomandazioni della EAPC. Gruppo di lavoro del Network di ricerca dell’ European Association for Palliative Care, Br J Cancer 2001

1) Paz. non responsivo I° step: MSIR 12-30mg/die (2-5mgx6) Il trattamento del dolore con oppiacei forti nel paziente oncologico. Mercadante S el al.: RiCP, 2006 1) Paz. non responsivo I° step: MSIR 12-30mg/die (2-5mgx6) 2) Paz. non responsivo II°step (tramadolo 400mg/die, codeina 240mg/die): MSIR 60mg/die (10mgx6) 3) Morfina sc: titolazione come per MSIR con dosaggio equipotente 1:2-1:3 (10mg MSIR=5-3,3mg SC)

Dolore refrattario agli oppioidi Quali meccanismi? Trattamento inadeguato Tolleranza Plasticità del SNC

Nonostante corretti comportamenti clinici alcuni pazienti non ottengono un soddisfacente pain relief con la sola terapia farmacologica.

Cancer Pain: Drug Responsivenes GOOD RESPONSE 85-90% POOR RESPONSE 10-15% Esiste quindi una percentuale discreta di pazienti nei quali la terapia convenzionale non è efficace e sono necessarie altre modalità di trattamento

Opioid sensitivity Twycross e Mc Quay, 1987 Opioid-insensitive pain: deafferentazione, Pancoast, spasmi muscolari Opioid-partially sensitive pain: compressione nervi, m.s.,ipertensione endocranica, cancro invasivo capo-collo, pelvi congelata Opioid-sensitive pain: dolore nocicettivo da moderato a severo Opioid-sensitive but opioids inappropriate: dolore viscerale da distensione

Hanks GW, Forbes K: Opioid responsiveness. 1997 La definizione di “opioid-poorly-responsive pain” riguarda il dolore non adeguatamente controllato dai farmaci oppiacei alla dose in cui provoca effetti collaterali indesiderati, nonostante una adeguata prevenzione e cura. In questi casi appare opportuno o il cambio di farmaco o il passaggio ad altra via di somministrazione.

Responsività agli oppioidi Differenze genetiche Distribuzione e numero dei recettori Capacità di reagire con oppioidi Polimorfismo metabolico (Mogill,1996)

biodisponibilità

Differenze in base all’oppioide Biodisponibilità Lipofilia Affinità recettoriale Azione combinata su vari sottotipi di OR Potenza farmacologia Vie metaboliche Cataboliti attivi e loro azioni Vie di eliminazione

Risposta inadeguata dovuta a varie cause: Medico Paziente Farmaco Vie e modalità di somministrazione Tipo di dolore

variabilità in base ai pazienti Età Sesso Possibilità di assunzione orale Funzionalità renale Funzionalità epatica Varianti geniche

Cause di inadeguato trattamento del dolore da cancro Insufficente preparazione degli operatori Diagnosi non corrette Scarsa comunicazione fra paziente e medico Scarsa conoscenza circa l’azione degli oppioidi Sottodosaggio dei farmaci Errata prescrizione Regime terapeutico non personalizzato Mancato coordinamento nel passaggio di cura Oppiofobia Rigidità legislativa

Aspetti critici nel trattamento cronico del dolore con oppioidi: perdita col tempo di efficacia analgesica (> tolleranza) comparsa di effetti collaterali importanti entrambe le situazioni (bassa responsività)

La tolleranza si verifica quando sono necessarie alte dosi di farmaco per produrre lo stesso effetto o quando la stessa dose ha perso efficacia. ( O’Brien CP, 1996) La tolleranza è l’effetto biologico prodotto dalla precedente esposizione al farmaco e quando si instaura è una tolleranza crociata verso gli altri oppiacei. ( Field H. Pain, 1987)

TOLLERANZA agli Oppioidi Consiste nella diminuzione dell’efficacia e della durata d’azione dopo somministrazione prolungata E’ dovuta alla desensibilizzazione recettoriale Farmacocinetica: legata alla cinetica del farmaco Farmacodinamica:dose dipendente, selettiva per alcuni recettori,reversibile (Portenoy RK,1994), aumenta l’input nocicettivo (Schug S, 1992)

Tolleranza agli oppiacei : 1 Mancato accoppiamento tra Recettore e proteina G ( guanine nucleotide binding protein ) che perde la capacità di trasformare guanosina-difosfato in trifosfato

Tolleranza agli oppiacei: 2 La proteina G è la struttura che consente di trasferire all’interno della cellula gli effetti del legame recettore-oppiodi Up-regolazione della via dell’AMPc Riduzione del Na+intracellulare > attività Na-K-ATPasi indotta dai morfinici connessa con alterazioni recettoriali

Tolleranza agli oppiacei: 3 Desensibilizzazione e down regolazione recettoriale per il mancato accoppiamento tra R e proteina G = internalizzazione del R da parte della membrana cellulare Pochi minuti dopo l’esposizione all’agonista (morfina) = fosforilazione delle “loops” intracellulari del R attivato = diminuzione efficacia agonista oppioide

neurone prima del trattamento con oppiacei popolazione dei recettori integra neurone dopo trattamento prolungato con oppiacei internalizzazione dei recettori e downregulation

Downregulation dei recettori provoca: Iperattivazione della via cAMP Variazioni di conduttanza K+/Ca++ Attivazione dei recettori NMDA Inibizione del complesso R-O

Switching degli oppioidi Galer BS et al. Pain, 1992

Presupposti per lo switch esistono diversi presupposti biochimici al fenomeno della tolleranza ogni agonista agisce in modo diverso sui meccanismi che la generano passando da una agonista ad un altro gli stimoli sul neurone cambiano la “comparsa” di un nuovo agonista è vissuta dal neurone come una situazione nuova (in cui le precedenti modificazioni biochimiche sono azzerate)

rotazione

CAMBIO DELL’OPPIACEO

Switch da morfina orale a fentanyl TTS Equianalgesia 100:1 25mcg/h = 0,6mg/die = 60mg morfina 50mcg/h = 1,2mg/die = 120mg morfina 75mcg/h = 1,8mg/die = 180mg morfina 100mcg/ = 2,4mg/die = 240mg morfina

Switch da morfina orale a buprenorfina TTS 35mcg/h = 0,8mg/die = 60mg morfina 52,5mcg/h = 1,2mg/die = 90mg morfina 70mcg/h = 1,6mg/die = 120mg morfina

Episodi di dolore intenso Rescue dose MSIR os: 1/6 dose giornaliera Morfina sc/ev: 1/6 dose giornaliera OTFC fentanyl: dose iniziale 200mcg

Strategia antalgica (Saint Christopher’s Hospital) Riconoscere e trattare il dolore fisico Prevenire piuttosto che alleviare Adattare le dosi al paz. e alla malattia Garantire la T.A. ottimale Inserire la T.farm. all’interno di una forte relazione Attenzione alle componenti personali del dolore Coinvolgere la famiglia Ricorrere alla sedazione profonda solo quando non esiste altra alternativa

CONSIDERAZIONI FINALI Le sindromi dolorose oncologiche sono evolutive e presentano nel tempo diverse tipologie di dolore e di diversa intensità in relazione all’evoluzione della malattia neoplastica.

STADIAZIONE DEL DOLORE ONCOLOGICO

Approccio al malato con dolore Alleanza terapeutica

I° Gradino: presa in carico Rassicurare malato e familiari circa le opzioni terapeutiche per il controllo del dolore

II° Gradino: VAS Valutazione e monitoraggio costante del dolore

III° Gradino Monitoraggio e controllo effetti collaterali Alternative terapeutiche

Il Piccolo Principe. Antoine de Saint-Exupèry “Non sapevo bene cosa dirgli. Mi sentivo molto maldestro. Non sapevo come toccarlo, come raggiungerlo. Il paese delle lacrime è cosi’ misterioso”. Il Piccolo Principe. Antoine de Saint-Exupèry