Il dolore neuropatico da cancro: diagnosi e terapia “Per una vita come prima” malati di cancro, sintomi, terapie 19 – 24 aprile 2008 Il dolore neuropatico da cancro: diagnosi e terapia Oscar Corli Direttore medico C.E.R.P.(Centro per la Ricerca e lo Studio del Dolore) Ist. MARIO NEGRI, Milano

aspetti epidemiologici, classificatori e definitori

cause del dolore nel malato con cancro dovuto allo sviluppo delle masse tumorali dovuto alle terapie antitumorali concomitante 65% 20-25% 10% dolore solo nocicettivo dolore solo neuropatico dolore misto Quando si parla di “dolore da cancro”, si pensa soprattutto agli effetti dovuti alla presenza di masse tumorali, primitive e/o secondarie, in grado di determinare stimoli dolorosi. Questo meccanismo, pur essendo quello predominante, non abbraccia l’intera gamma di situazioni nelle quali un malato oncologico è affetto da dolore.1-4 Sarebbe, allora, più opportuno parlare di “dolore nel malato oncologico”, facendo riferimento alle varie situazioni che lo sostengono. Infatti, nel 65% dei casi il dolore è riconducibile al meccanismo precedentemente accennato, ma nel 20-25% delle situazioni esso è dovuto agli esiti dei trattamenti antitumorali intrapresi e nel 10% dei casi, pur non essendo direttamente correlabile al tumore o alle terapie, può essere ricollegato allo stato di malattia tumorale (es. è frequente l’insorgenza di una neuropatia posterpetica in soggetti defedati che hanno contratto un’infezione da herpes zoster nel corso della malattia). Una seconda importante distinzione riguarda le tipologie di dolore che si manifestano nel malato tumorale: alcuni dati della letteratura5 indicano che nel 50% dei casi il dolore deriva da una diretta attivazione dei nocicettori, nel 10% dei casi da una lesione delle vie nervose che trasportano gli stimoli dolorosi e nel 40% da entrambe le cause. Ciò significa che una componente neuropatica del dolore da cancro è presente in un malato su due. 1. Foley KM. The treatment of cancer pain. N Engl J Med 1985;313(2):84-94. 2. Hearn J, Higginson IJ. Cancer pain epidemiology: a systematic review. In: Bruera E, Portenoy RK (eds). Cancer pain. Assessment and management. Cambridge University Press 2003:19-37. 3. Corli O, Pizzuto M. Il trattamento del dolore nei malati oncologici in carico alle cure palliative. Milano: GPAnet ED, 2003. 4. Corli O, Pizzuto M. Il trattamento del dolore nei malati oncologici seguiti in setting di cure non specificamente palliative. Milano: GPAnet ED, 2004. 5. Cherny NI, Thaler HT, Friedlander-Klar H, et al. Opioid responsiveness of cancer pain syndromes caused by neuropathic or nociceptive mechanisms: a combined analysis of controlled, single-dose studies. Neurology 1994;44:857-61 50% 10% 40%

dolore nocicettivo e dolore neuropatico Stimolo a partenza dai nocicettori Firing periferico a intensità e frequenza non molto elevate Modello del dolore nocicettivo Firing periferico a intensità e frequenza molto elevate Stimolo a partenza ectopica Appare utile chiarire alcuni aspetti dei meccanismi che sottendono i due tipi di dolore. Come illustrato nella parte superiore dell’immagine, il dolore nocicettivo deriva dall’attivazione, da parte di appropriati stimoli esterni, dei nocicettori, che sono le terminazioni nervose libere che costituiscono il punto di partenza delle vie di trasporto del dolore. I nocicettori sono sensibili a stimoli tattili e termici (caldo e freddo) di intensità elevata e a stimoli di tipo chimico. In quest’ultima categoria rientrano numerose sostanze comunemente liberate nel corso di processi flogistici e degenerativi (prostaglandine, citochine, endoteline, enzimi proteolitici, chinine, 5HT, idrogenioni, fattori di crescita ecc.). Nel corso dello sviluppo di una massa tumorale, e della conseguente reazione del sistema immunocompetente dell’ospite, si osserva un’elevata presenza e liberazione di tali sostanze, che finiscono con l’attivare i nocicettori presenti in situ. Il dolore che ne deriva viene allora definito nocicettivo. In altri casi, lo sviluppo delle masse tumorali coinvolge, per un effetto prevalentemente meccanico, i nervi periferici o le radici o i plessi nervosi, finendo con il provocare una lesione di queste strutture (parte inferiore dell’immagine). In tali casi, dalla sede della lesione partono scariche di impulsi elettrici, in genere molto intense e frequenti, che percorrono le stesse vie nervose di trasporto del dolore originandosi, però, in sede ectopica , vale a dire lungo ogni punto della via del dolore ad eccezione delle terminazioni recettoriali. In questo caso si parla di dolore neuropatico. Il dolore neuropatico è pertanto un dolore ectopico, letteralmente che origina in sede anomala (centrale o periferica) in seguito all’attivazione diretta delle fibre nocicettive, senza l’intervento dei nocicettori. Modello del dolore neuropatico

prevalenza del dolore neuropatico nel malato oncologico nel 31% dei casi (Twycross, 1982) nel 50% dei casi (Cherny, 1994) nel 40% dei casi (Caraceni, 1999) nel 25% dei casi (Corli, 2003) Dolore neuropatico da cancro Da qui in avanti l’attenzione viene focalizzata sulle problematiche inerenti a quel tipo di dolore poc’anzi definito come neuropatico. Tale dolore è generalmente meno riconosciuto e trattato in modo meno corretto rispetto al dolore nocicettivo. L’immagine illustra i dati di prevalenza del dolore neuropatico da cancro riscontrati da alcuni Autori1-4 e sottolinea come la neuropatia possa essere dovuta tanto al tumore quanto ai trattamenti antitumorali. Pur con meccanismi patogenetici diversi, sia la chemioterapia, sia la radioterapia, sia alcuni interventi chirurgici in ambito oncologico possono causare lesioni o alterazioni funzionali lungo il decorso del primo neurone sensitivo afferente. 1. Twycross RG, Fairfield S. Pain in far-advanced cancer. Pain 1982;14:303-10. 2. Cherny NI, Thaler HT, Friedlander-Klar H, et al. Opioid responsiveness of cancer pain syndromes caused by neuropathic or nociceptive mechanisms: a combined analysis of controlled, single-dose studies. Neurology 1994;44:857-61. 3. Caraceni A, Portenoy RK; Working Group of the IASP Task Force on Cancer Pain. An international survey of cancer pain characteristics and syndromes. Pain 1999;82:263-74. 4. Corli O, Pizzuto M. Il trattamento del dolore nei malati oncologici in carico alle cure palliative. Milano: GPAnet ED, 2003. Dovuto ai trattamenti Dovuto alle masse tumorali

dolore neuropatico: che cosa succede a livello periferico fisiopatologia del dolore neuropatico da cancro

lesione completa dell’assone 3 2 Aree a rischio di ectopie Sprouting Si crea un “end-bulb” L’immagine fa riferimento a una lesione completa (perdita di continuità tra moncone prossimale e distale) di una singola fibra nervosa sensitiva. Nella realtà le fibre coinvolte da un fenomeno neurolesivo, tossico o meccanico, sono numerose e possono sia coesistere con fibre indenni sia presentare diversi livelli di lesione e di alterazione funzionale. Il modello della singola fibra lesionata aiuta tuttavia a capire che cosa si verifichi. Gli aspetti fisiopatologici che conseguono a un evento lesivo possono essere schematizzati come segue:1 (1) perdita del rivestimento mielinico (come nel caso delle fibre Adelta) in prossimità della lesione nervosa, sia sul tratto prossimale sia su quello distale; (2) neoformazione di una specie di “bottone” nervoso (definito “end-bulb”) sul moncone prossimale della lesione;2,3 (3) inizio della gemmazione di una serie di prolungamenti nervosi a partire dall’end-bulb verso l’altro moncone. È il fenomeno dello “sprouting” longitudinale, processo di crescita che dovrebbe avere un obiettivo ricostruttivo dell’integrità della fibra lesa con neoformazione di sinapsi. Molto spesso, però, i filamenti neogenerati non raggiungono l’altro moncone e non determinano la ricostruzione della fibra. Tutte le aree summenzionate rappresentano una base importante per la genesi del dolore neuropatico in quanto possono diventare sede di genesi ectopica di segnali elettrici.4 1. Devor M. Response of nerves to injury in relation to neuropathic pain. In: Wall and Melzack’s Textbook of Pain. Elsevier Ed, 2006:905-17. 2. Fawcett JW, Keynes RJ. Peripheral nerve regeneration. Ann Rev Neurosci 1990;13:43-60. 3. Fried K, Govrin-Lippmann R, Rosenthal F, et al. Ultrastructure of afferent axon endings in a neuroma. J Neurosci 1991;20:682-701. 4. Mao J, Price DD, Coghill RC, et al. Spatial patterns of spinal cord metabolic activity in a rodent model of peripheral mononeuropathy. Pain 1992;50:89-100. Possibile ricongiunzione con recupero funzionale (fisiologico o anomalo) Non ricongiunzione con formazione di neuromi + degenerazione distale Retrazione + demielinizzazione 1

lesione incompleta: fibre lese e illese (situazione distale) Adrenosensibilità con ipereccitazione dei nocicettori residui (iperalgesia) Sprouting trasversale Azione demielinizzante-eccitatoria Citochine Assone integro Fattori di crescita (NGF) Tale involuzione degenerativa, però, non è priva di ripercussioni funzionali.1,2 Nei tratti di fibra coinvolti, e a livello dei nocicettori, si osserva un elevato release di sostanze neuroattive. Tra queste le citochine che, fuoriuscite dalla fibra in degenerazione, raggiungono i nocicettori attigui ancora integri e li depolarizzano. Si osserva, inoltre, un’elevata liberazione di fattori di crescita neuronale, in particolare di NGF, che si legano a specifici recettori posti sulle membrane cellulari delle fibre limitrofe e stimolano la genesi di nuovi filamenti neogenerati. Come si vede dall’immagine, tali filamenti si sviluppano in senso trasversale e tendono a creare delle nuove connessioni tra fibre e nocicettori diversi. La rete interneuronale va incontro a un notevole sviluppo, creando nuovi collegamenti, shunt di fibre lese, reclutamento ex novo di altre fibre e circuiti riverberanti che, in genere, amplificano i segnali in partenza verso il SNC. Un fenomeno parallelo, e non meno importante, è l’aumento dei recettori adrenergici lungo le fibre nervose, che rendono possibili sia un’aumentata sensibilità alle catecolamine circolanti sia un aumento delle sinapsi con le fibre efferenti del sistema nervoso autonomo. L’aumento complessivo dell’attività adrenergica,3 che è di tipo eccitatorio, rientra nel fenomeno definito “adrenosensibilità”. DEFINIRE LO SHUNT E Definire meglio il concetto di adrenosensibilità (esempio, da CID Dolore e sistema autonomo, Bonezzi, 2003) 1. Ali Z, Ringkamp M, Hartke TV. Uninjured cutaneous C-fiber nociceptors develop spontaneous activity and alpha adrenergic sensitivity following L6 spinal nerve ligation in the monkey. J Neurphysiol 1999;81:455-67. 2. Wu G, Ringkamp M, Hartke TV, et al. Early onset of spontaneous activity in uninjured C-fiber nociceptors after injury to neighboring nerve fibers. J Neurosci 2001;21(8):RC140. 3. Sato J, Perl ER. Adrenergic excitation of cutaneous pain receptors induced by peripheral nerve injury. Science 1991;251:1608-10. Liberazione Degenerazione walleriana del tratto distale della fibra lesa Assone leso

In caso di lesione dell’assone aumenta la liberazione di alcuni fattori di crescita neuronali e gliali (NGF, GDNF e altri) Tali sostanze stimolano la sintesi delle proteine strutturali che costituiscono i canali ionici voltaggio-dipendenti Tali canali, iperespressi, si distribuiscono a elevata concentrazione lungo l’assone e la membrana cellulare del neurone a livello gangliare Si osserva una conseguente iperattività, ubiquitaria ed ectopica, dei canali ionici (in particolare i canali del sodio voltaggio-dipendenti) da cui deriva una massiccia depolarizzazione neuronale con conseguente elevato firing in partenza dal 1° neurone afferente sensitivo, diretto verso il SNC Lo stato di iperattività che si riscontra nelle fibre nervose periferiche appena descritto trova un’importante base funzionale nell’iperespressione di molti canali ionici, in particolare di quelli del sodio voltaggio-dipendenti (v-d).1,2 Lo stimolo all’iperespressione genica trae origine dai fattori neurotropi liberati nei processi degenerativi già menzionati. La cellula neuronale risponde a tali stimoli producendo le proteine che costituiscono la struttura dei canali ionici; in seguito tali proteine migrano dal corpo cellulare lungo tutto l’assone (“trafficking”) e si collocano ubiquitariamente a livello della membrana cellulare che, di conseguenza, può subire in modo molto più accentuato fenomeni di depolarizzazione. Alla fine del processo la popolazione dei canali del sodio v-d è considerevolmente aumentata (up-regulation) ed è pronta a consentire una massiva entrata di Na+ all’interno della cellula, contribuendo allo stato di ipereccitazione e amplificando l’intensità dei segnali dolorosi in partenza. Tutto quanto fin qui descritto, in termini sia di plasticità (sprouting trasversale e longitudinale, neoconnessioni ecc.) sia di funzionalità (adrenosensibilità, facilitazione della depolarizzazione dei nocicettori residui, iperattività dei canali ionici ecc.), determina uno stato di forte eccitazione e attività a livello delle fibre nervose periferiche sensitive, che passa sotto il nome di sensibilizzazione periferica. 1. Devor M. Nerve pathophysiology and mechanism of pain in causalgia. Auton Nerv Syst 1983;7:371-84. 2. Kretschmer T, Happel LT, England JD, et al. Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma-evidence from immunocytochemistry. Acta Neurochir (Wien) 2002;144(8):803-10; discussion 810. Canali del K+ Canali del Na+ Canali del Ca++ Recettori alfa-adrenergici Canali di trasduzione attivati dallo stiramento Modificata da: Devor M, 2005.

dolore neuropatico: che cosa succede a livello centrale fisiopatologia del dolore neuropatico da cancro

+ fibre C Depolarizzazione 1° Neurone 2° Neurone GLU SP Rimozione m glu r GLU fibre C + Rimozione Lo stimolo prosegue Mg NMDAr SP Il 1° neurone sensitivo afferente entra nel SNC attraverso le corna posteriori del midollo spinale e trasmette l’impulso al 2° neurone attraverso sinapsi collocate nelle lamine più superficiali. I neuromediatori coinvolti a livello di tali sinapsi sono soprattutto la sostanza P (SP) e il glutammato (GLU), che liberati dal 1° neurone si legano a specifici recettori postsinaptici, rispettivamente NK-1r per la SP e recettore metabotropo (m glu r) e N-metil-destro-aspartato (NMDAr) per il GLU. Un aspetto peculiare che deriva dalla condizione di sensibilizzazione periferica dovuta allo stato di neuropatia è rappresentato dall’entità davvero elevata di “spikes” provenienti dalla periferia. A tali livelli di “firing” il GLU diventa il neuromediatore predominante con attivazione in particolare dell’NMDAr che, a sua volta, determina l’entrata di ioni Ca++ all’interno della cellula. Questo fatto già di per sé determina la depolarizzazione del 2° neurone e il proseguimento del percorso degli stimoli dolorosi. In più, però, la consistente differenza di potenziale che si crea tra l’interno e l’esterno della cellula determina la conseguente apertura dei canali del calcio v-d. In tali condizioni la quantità di Ca++ presente all’interno del neurone risulta molto elevata. Depolarizzazione NK-1 r Attivazione Canali del calcio v-d

processo di “sensibilizzazione centrale” L’elevata concentrazione di calcio determina delle conseguenze funzionali nella cellula che vanno al di là della semplice depolarizzazione. Si osserva così attivazione di un terzo recettore per il GLU, denominato AMPAr, attivazione di alcune chinasi (tra cui, in particolare, la PKC) che incrementano a loro volta la funzione sia degli NMDAr sia dei canali del Ca++, attivazione delle fosfolipasi da cui deriva la sintesi di prostaglandine (PG), e attivazione della ossido nitrico sintasi che determina la produzione di NO, gas a effetti tossici sulle cellule nervose. In modo analogo a quanto rilevato in periferia, anche a livello del 2° neurone si va incontro a uno stato di ipereccitazione e di iperattività che va oltre la semplice conduzione dello stimolo. E sempre in analogia a quanto definito per la periferia si parla, in questo caso, dell’instaurarsi di una condizione di sensibilizzazione centrale.1 1. Hokfelt T, Zhang X, et al. Central consequences of peripheral nerve damage. In: Wall and Melzack’s Textbook of Pain. Elsevier Ed, 2006:947-59.

che cosa comporta la sensibilizzazione centrale (spinale) un neurone post-sinpatico iperattivo, da cui: maggior intensità del dolore allargamento del campo recettoriale prolungamento temporale del dolore

principali cause del dolore neuropatico da cancro

dolore neuropatico iatrogeno RADIOATTIVO Post-toracotomia Post-mastectomia Post-amputazione Flogosi, fibrosi, necrosi post-attiniche La componente neuropatica è presente nel 30-50% dei casi di dolore correlato al cancro. Importante è saper riconoscere il dolore neuropatico per poterlo trattare in modo adeguato. Per riconoscerlo è utile sapere sia quali sintomi e segni ne costituiscano il quadro clinico (questi aspetti saranno approfonditi più avanti), sia quali situazioni cliniche o cause più frequentemente lo producano. Come già accennato, il dolore neuropatico da cancro è dovuto a due principali elementi causali: alcuni trattamenti antitumorali o l’effetto neurolesivo prodotto dal tumore o dalle metastasi. Nel primo contesto le neuropatie dolorose si riscontrano a seguito di chemioterapia, radioterapia (neuropatia post-attinica) e trattamenti chirurgici.1 Fra i chemioterapici esistono molecole neurotossiche sia tra i farmaci storici, come i derivati della vinca, sia tra i farmaci più recenti e di uso comune, come platino e suoi derivati, taxani, bortezomib, talidomide e alcune sostanze di uso meno frequente. Anche la chirurgia oncologica, spesso a carattere ablativo o demolitivo, può generare dolore neuropatico a seguito di una lesione di nervi periferici: si pensi, a titolo esemplificativo, a una mastectomia con svuotamento del cavo ascellare o a un’amputazione di un arto.2 Da ultimo, anche la radioterapia, e soprattutto i suoi esiti a distanza, può causare neuropatie dolorose, come nel caso del trattamento delle neoplasie dell’apice polmonare in cui spesso sono coinvolti i rami nervosi del plesso brachiale. 1. Caraceni A, Portenoy RK; Working Group of the IASP Task Force on Cancer Pain. An international survey of cancer pain characteristics and syndromes. Pain 1999;82:263-74. 2. Caraceni A. Epidemiologia e valutazione del dolore da cancro. In: Amadori D, De Conno F (a cura di). Libro italiano di cure palliative. Poletto Ed, 2003:24-41. Derivati della vinca Platino e derivati Taxani Bortezomib Talidomide ……

neuropatia da infiltrazione/compressione neoplastica di nervi, radici nervose o plessi Neoplasie di testa-collo Neoplasie della gabbia toracica (es. mesotelioma) Metastasi ossee (in particolare al rachide) Neoplasie a sviluppo pelvico Sarcomi dei tessuti molli Il principale fattore causale delle neuropatie dolorose correlate al cancro risiede direttamente nello sviluppo del tumore o di una sua metastasi a ridosso di una struttura nervosa. L’effetto è di tipo prevalentemente meccanico e la conseguenza può portare a una compressione, o a una distorsione, o a uno schiacciamento fino alla perdita di continuità di un nervo o di una radice nervosa. Va ricordato che nella genesi dell’effetto massa spesso gioca un ruolo importante anche l’edema perinervoso che si genera: questo aspetto giustifica l’uso efficace, in determinati casi, dei corticosteroidi. Considerando, invece, le sedi in cui più frequentemente si verificano gli effetti meccanici descritti, vanno collocate al primo posto le neuropatie dovute a localizzazioni ossee. Sono soprattutto le metastasi al rachide, in grado di causare cedimenti e deformazioni dei corpi vertebrali, che producono frequentemente lesioni delle radici nervose emergenti. Anche le metastasi ossee alla base cranica, comunque più rare, possono comprimere i nervi cranici. Tra le localizzazioni non ossee, vanno segnalati quei tumori che si sviluppano nelle vicinanze di tronchi nervosi o fasci neurovascolari: in particolare vanno menzionati i tumori a crescita nel distretto cervico-facciale, a sviluppo pelvico o in accrescimento nei tessuti molli (es. alcuni sarcomi).

la massa che comprime un nervo comporta: compressione dei nerva nervorum edema perinervoso “nerve trunk pain”: prevalentemente nocicettivo compressione e sofferenza del nervo ev. infiltrazione ev. distruzione (rara) prevalente dolore neuropatico

un modello fisiopatologico particolare: le metastasi ossee Il modello del dolore osseo correlato a cancro rappresenta una situazione unica di copresenza delle due tipologie di dolore, infiammatoria e neuropatica. A livello dell’osso metastatizzato, la degradazione della materia organica da parte degli osteoclasti comporta un’importante acidificazione del mezzo (mediata dalla liberazione di idrogenioni) e la liberazione di chemochine, in grado di richiamare nuove cellule neoplastiche, e di fattori di crescita che normalmente regolano i meccanismi di rimodellamento osseo, ma che in tale condizione patologica condizionano la crescita del tessuto malato. Schematicamente, i principali fattori che entrano in gioco in questo complesso meccanismo e nel determinismo del dolore sono:1 l’acidificazione del microambiente osso-cellule tumorali sino a valori di pH pari a 4,0-5,0, che determina un’attivazione diretta di specifici recettori; l’osteolisi, che causa la liberazione di una serie di sostanze proinfiammatorie e proalgogene in grado di stimolare direttamente i nocicettori. Il processo osteolitico, inoltre, danneggia gli stessi nocicettori generando un vero e proprio quadro di neuropatia periferica dovuta a lesione distale delle terminazioni libere. E ancora, l’osteolisi determina la formazione di microfratture e deformazione della struttura ossea con attivazione meccanica dei nocicettori (questo, peraltro, è uno dei meccanismi principali attraverso cui si genera il dolore incidente, caratterizzato da episodi transitori di dolore severo o intollerabile che insorgono nonostante il paziente sia già in terapia con analgesici a orari prefissati). 1. Bertoldo F, Zanatta M, Fracalossi A. Il dolore nelle metastasi ossee: meccanismi fisiopatologici. In: Corli O (a cura di). Il dolore nelle metastasi ossee. Milano: Elsevier Ed, 2006:7-28.

aspetti clinici del dolore neuropatico

il dolore neuropatico può presentare problemi di diagnosi e di valutazione il malato, in genere, non conosce le differenze, in termini sia sintomatologici sia semantici, fra dolore nocicettivo e dolore neuropatico in particolare, non conosce le caratteristiche di ciò che attiene al dolore neuropatico di fronte al sospetto di neuropatia dolorosa (ubicazione documentata delle localizzazioni primitive e secondarie del tumore), è necessario che il medico interroghi e valuti in modo attivo la presenza di dolore neuropatico Per quanto riguarda i problemi diagnostici, va innanzitutto segnalata la scarsa attitudine, sia dei malati sia dei curanti, a descrivere e a riconoscere gli aspetti caratterizzanti il dolore neuropatico. Il malato tende a parlare in generale di dolore, talvolta di bruciore o di sensazioni fastidiose o di formicolii, ma raramente è in grado di spiegare con chiarezza quegli elementi che, dal punto di vista medico, vengono categorizzati con l’etichetta di allodinia o iperalgesia. Il medico, per lo meno in Italia, non sembra in genere particolarmente propenso ad approfondire gli aspetti clinici inerenti al dolore, le sue differenti tipologie e caratteristiche, nonché i trattamenti adeguati di caso in caso. Il dolore neuropatico, inoltre, per le sue peculiarità e difficoltà valutative, può ulteriormente scoraggiare un corretto ragionamento clinico, in termini di riconoscimento, di valutazione e di trattamento. Eppure vi sono elementi che facilitano tale processo. Sapere, per esempio, quali sono le localizzazioni del tumore attraverso una documentazione clinica che normalmente l’oncologo raccoglie, conoscere quali sono i sintomi più comunemente associati a una neuropatia, saper individuare anche i segni che si ricollegano allo stato di dolore neuropatico possono condurre con sufficiente agio alla diagnosi. Questa diagnosi deve essere, in ogni modo, un processo attivo1 nel quale il medico si impegna a “tirare fuori” dal malato le informazioni specifiche indicative dello stato neuropatico per poi verificarle con semplici test. 1. Potter J, Higginson IJ, Scadding JW, Quigley C. Identifying neuropathic pain in patients with head and neck cancer: use of the Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs scale. J Royal Soc Med 2003;96:247-57.

come valutare un malato con dolore neuropatico

che cosa valutare Intensità del dolore Sedi del dolore Caratteristiche del dolore (in particolare, presenza di sintomi/segni tipici del dolore neuropatico) Aspetti temporali del dolore Tipo di risposta a precedenti trattamenti antalgici Per comprendere le caratteristiche del dolore e impostare una corretta terapia è innanzitutto necessario effettuare un’attenta valutazione del paziente e del sintomo.1,2 Dopo aver vagliato la documentazione clinica pregressa, relativa soprattutto alle localizzazioni in atto del tumore, il passo successivo consiste in un accurato colloquio clinico mirato sul problema dolore. Le variabili che vanno sicuramente considerate sono: l’entità del dolore, mediante appositi strumenti che verranno indicati più avanti (tale entità non è necessariamente costante e può essere subordinata a eventi scatenanti); le sedi del dolore: in presenza di un tumore metastatizzato è normale attendersi un numero di sedi di dolore abbastanza equivalente alle sedi metastatiche. In realtà, sono soprattutto i dolori nocicettivi somatici che presentano tale rispondenza; le caratteristiche del dolore, in particolare richiedendone al malato una descrizione che consenta di valutare la presenza di componenti neuropatiche (si veda in merito la diapositiva 41); le caratteristiche temporali del dolore, che può essere continuativo oppure periodico, presentare ritmi circadiani o manifestarsi solo attraverso episodi dolorosi. In alcuni pazienti nei quali il trattamento farmacologico con oppioidi permette un buon controllo della sintomatologia dolorosa, si possono manifestare nel corso della giornata uno o più episodi di dolore episodico intenso (breakthrough pain): di questi episodi è necessario valutare, in particolare, l’intensità, la frequenza, la durata e la velocità di insorgenza; gli esiti di eventuali terapie pregresse: spesso il malato ha già intrapreso un trattamento antalgico; in tal caso è opportuno valutare l’efficacia dei farmaci utilizzati, anche in rapporto allo schema posologico seguito e all’esistenza e congruità di eventuali combinazioni. 1. Caraceni A. Epidemiologia e valutazione del dolore da cancro. In: Amadori D, De Conno F (a cura di). Libro italiano di cure palliative. Poletto Ed, 2003:24-41. 2. Pizzuto M. Il dolore nel malato oncologico. Come valutarlo e come trattarlo. Milano: Elsevier Ed, 2006.

caratteristiche del dolore neuropatico 1. Chiedere al malato Che tipo di dolore provi (da qualificare mediante aggettivi appropriati) Se sia presente un dolore di fondo che persiste nel tempo Se, oltre a tale dolore, si manifestino crisi dolorose acute di intensità molto elevata (tipo “pugnalate”, “fulmini” che attraversano un arto ecc.) Se toccando certe aree di cute o mucose provi delle sensazioni anomale (alterazioni della sensibilità) Se in determinate aree cutanee percepisca sensazioni come di aghi, spilli, formicolii ecc. Se siano presenti aree cutanee poco sensibili al tatto o del tutto “anestetizzate” 2. Valutare la presenza di allodinia e/o iperalgesia Laddove vi siano indizi della presenza di una componente neuropatica (anamnesi positiva per trattamenti ricollegabili a neuropatia, localizzazioni tumorali a corpi vertebrali o in altre sedi a rischio ecc.), è necessario iniziare un percorso diagnostico. Il punto di partenza risiede in un colloquio mirato con il malato. È opportuno chiedergli di qualificare, attraverso aggettivi, le caratteristiche del proprio dolore; di raccontare se accanto a un dolore più o meno continuo si manifestino episodi caratterizzati da intensità molto elevata e breve durata (scosse, pugnalate, fulmini ecc.); se provi in determinate aree cutanee sensazioni di formicolio o di punture di spillo; se presenti aree di alterata o ridotta o assente sensibilità al tatto; se, qualche volta, lo sfregamento di un indumento susciti un fastidio doloroso; se un colpo accidentale su una determinata area cutanea causi una risposta dolorosa spropositata. L’intervista, se ben condotta, può già fornire indicazioni significative. Come precedentemente riportato, è il medico che deve sollecitare i problemi perché il malato potrebbe non aver posto sufficiente attenzione ai fenomeni descritti.

trattamenti

trattamento del dolore neuropatico da cancro Numerosi sono i meccanismi ritenuti responsabili del dolore neuropatico, ma almeno tre sono da ricordare ai fini delle scelte terapeutiche Iperespressione e up-regulation dei canali del sodio in periferia Aumentata attività dei recettori del glutammato, in particolare dei recettori N-metil-D-aspartato Up-regulation dei canali del calcio a livello centrale e forte aumento della penetrazione intracellulare dello ione Una volta identificata la presenza di una componente neuropatica nel malato oncologico, bisogna intraprendere un trattamento specifico. Va ricordato che l’applicazione dei tre gradini della scala WHO ben si adatta al dolore nocicettivo da cancro, ma appare vaga e insufficiente per affrontare la presenza di una componente neuropatica. La scala, infatti, fa un generico riferimento all’uso dei farmaci adiuvanti tra i quali, in larga parte, figurano farmaci che vengono utilizzati nel dolore neuropatico, anche di natura non oncologica. Facendo un richiamo a quanto illustrato in precedenti diapositive, soprattutto al rapporto tra determinati aspetti patogenetici, i sintomi che ne derivano e la potenziale applicazione di trattamenti mirati, in questa immagine si sottolinea che i punti focali della genesi del dolore e degli altri sintomi da neuropatia periferica sono: l’iperespressione e l’aumentata attività dei canali del sodio v-d lungo l’assone periferico; l’aumentato release di glutammato a livello presinaptico con attivazione di appositi recettori postsinaptici, tra cui, in particolare, gli NMDAr; l’iperespressione e l’incrementata attività dei canali del calcio v-d a livello pre e postsinaptico midollare. Come si può constatare, il primo aspetto si correla al fenomeno della sensibilizzazione periferica e gli altri due a quello della sensibilizzazione centrale.

principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco Centri superiori Sistema inibitorio discendente TCA SSRI SNRI Tramadolo Midollo spinale Sensibilizzazione periferica SNP Sensibilizzazione centrale Calcio: GBP, PRE, LVT, OXC, LTG NMDA: Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone Sodio: CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA Facendo riferimento ai meccanismi di sensibilizzazione periferica e, in particolare, al ruolo giocato dai canali del sodio, in questa immagine si osserva che esistono diversi farmaci in grado di agire su tali canali, bloccandone la funzione.1 Le molecole per le quali è stata dimostrata una certa attività sono carbamazepina (CBZ), oxcarbazepina (OXC), fenitoina, topiramato (TPM), lamotrigina (LTG)1, lidocaina, mexiletina e antidepressivi triciclici (TCA).2 Di alcuni di questi farmaci si faranno approfondimenti più avanti. In questa sede si mette in rilievo che tutte le molecole presentate agiscono per via sistemica, dopo assunzione orale, ad eccezione di lidocaina (e di altre eventuali molecole simili), che è un anestetico locale molto efficace nel blocco dei canali del sodio che viene normalmente utilizzato per via locale attraverso opportuni blocchi anestetici. Ovviamente, l’uso clinico di lidocaina è limitato proprio dalla natura della sua somministrazione ed è, quindi, riservato in genere all’effettuazione di test di efficacia sul blocco dei canali sodici. A tal fine lidocaina viene somministrata una sola volta e, in base alla risposta ottenuta, può essere in seguito inserita in uno schema terapeutico stabile sotto forma di patch da applicare, in particolare, su aree cutanee allodiniche. 1. Fox A, Gentry C, Patel S, et al. Comparative activity of the anticonvulsants oxcarbazepine, carbamazepine, lamotrigine and gabapentin in a model of neuropathic pain in the rat and guinea-pig. Pain 2003;105:355-62. 2. Søren H. Sindrup A, Troels SJ. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999;83:389-400.

principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco Centri superiori Sistema inibitorio discendente TCA SSRI SNRI Tramadolo Midollo spinale Sensibilizzazione periferica SNP Sensibilizzazione centrale Calcio: GBP, PRE, LVT, OXC, LTG, ziconotide NMDA: Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone Sodio: CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA Altro punto cruciale nella genesi del dolore neuropatico, e degli altri sintomi collegati, è il processo di sensibilizzazione centrale. A tale livello vanno considerati due possibili target farmacologici: i recettori del glutammato, con particolare rilevanza degli NMDAr in quanto responsabili della penetrazione del calcio all’interno del neurone, e i canali del calcio v-d, presenti sulle membrane cellulari a livello sia pre sia postsinaptico, che determinano la successiva massiva penetrazione dello ione. I farmaci che bloccano gli NMDAr sono principalmente ketamina, destrometorfano, memantina e metadone (quest’ultimo è un oppioide costituito da una miscela racemica destro e levogira: la componente levogira è attiva come NMDAr-antagonista). Per quanto riguarda ketamina,1,2 farmaco utilizzato da molti anni in anestesia generale, il suo impiego è molto delicato in funzione della difficoltà di gestire dosaggi che siano solo analgesici e che non comportino narcosi o sonnolenza o disforia. Le altre due molecole sono in realtà poco utilizzate nella pratica clinica per modesta efficacia o per eventi avversi. In sostanza, a tutt’oggi non si dispone di una molecola antagonista degli NMDAr efficace e sicura al tempo stesso. L’altro target farmacologico è rappresentato dai canali del calcio v-d. Su questo obiettivo la situazione è diversa perché si dispone di farmaci di provata efficacia. Tra questi, gabapentin (GBP), pregabalin (PRE), levetiracetam (LVT), oxcarbazepina (OXC), lamotrigina (LTG) e ziconotide.3 Quest’ultimo è un farmaco attivo solo dopo somministrazione per via spinale. Degli altri, in grado di passare la barriera emato-encefalica e quindi somministrabili per os, sono soprattutto i primi due, gabapentin e pregabalin, a essere comunemente utilizzati nella pratica clinica e di loro si discuterà in modo approfondito più avanti. 1. Strigo IA, Duncan GH, Bushnell MC, et al. The effects of racemic ketamine on painful stimulation of skin and viscera in human subjects. Pain 2005;113:255-64. 2. Jørum E, Warncke Y, Stubhaug A. Cold allodynia and hyperalgesia in neuropathic pain: the effect of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist ketamine – a double-blind, cross-over comparison with alfentanil and placebo. Pain 2003;101:229-35. 3. Wang YX, Pettus M, Gao D, et al. Effects of intrathecal administration of ziconotide, a selective neuronal N-type calcium channel blocker, on mechanical allodynia and heat hyperalgesia in a rat model of postoperative pain. Pain 2000;84:151-8.

principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco Centri superiori Sistema inibitorio discendente TCA SSRI SNRI Tramadolo Midollo spinale Sensibilizzazione periferica SNP Sensibilizzazione centrale Calcio: GBP, PRE, LVT, OXC, LTG NMDA: Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone Sodio: CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA L’ultimo possibile punto d’attacco per farmaci ad azione antineuropatica è costituito dal sistema delle vie discendenti a funzione inibitoria sul passaggio degli stimoli dolorosi.1,2 Già dagli anni Settanta è nota l’esistenza di questo sistema che, partendo dal grigio periacqueduttale e dal nucleo del rafe magno, scende fino alle corna posteriori del midollo spinale ed esercita, a questo livello, un feedback di tipo inibitorio sul transito degli stimoli dolorosi. Il sistema discendente è costituito da alcuni neuroni in serie, che sono collegati tra loro da sinapsi di tipo oppioidergico, serotoninergico, GABAergico e noradrenergico. È stato osservato che la somministrazione di farmaci oppioidi o di farmaci attivi sui sistemi 5HT e NA contribuisce a potenziare l’azione inibitoria del sistema discendente e, di riflesso, a ottenere un effetto analgesico, in particolare nel dolore neuropatico. Tra i farmaci che rientrano in queste categorie si annoverano gli oppioidi stessi, gli antidepressivi triciclici (TCA) e altri antidepressivi di generazione successiva più specificamente attivi sulle sinapsi 5HTergiche o NAergiche (SSRI, SNRI). In particolare i TCA hanno un riscontro importante nel trattamento del dolore neuropatico, per cui verranno ulteriormente esaminati più avanti. 1. Fields HL, Basbaum AI. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In: Wall PD, Melzack R (eds). Textbook of pain. London: Churchill Livingston, 1999:309-29. 2. Millan MJ. Descending control of pain. Prog Neurobiol 2002;66:355-474.

quali farmaci per il dolore neuropatico Dolore neuropatico periferico Antidepressivi triciclici 397 Valproato 83 Carbamazepina /lamotrigina/fenitoina 109 Oppioidi 149 Tramadolo 150 Gabapentin/pregabalin 1057 Mexiletina 120 Antidepressivi, SNRI 193 NMDA-antagonisti 466 Capsaicina 389 Come si è appena visto, i farmaci che sono stati utilizzati per il controllo del dolore neuropatico sono numerosi, ma ciò non significa che siano tutti egualmente efficaci. In più, sono ancora relativamente pochi gli studi clinici che hanno valutato efficacia e sicurezza delle diverse molecole nelle varie patologie neuropatiche e ancor meno gli studi di confronto tra farmaci. Non è quindi semplice orientarsi nella scelta del farmaco adatto. Nel dicembre del 2005 è stata pubblicata su Pain1 una rassegna e metanalisi che ha considerato tutti gli studi clinici disponibili in letteratura sul trattamento del dolore neuropatico, con l’intento di analizzare l’efficacia riscontrata per ogni singolo farmaco, anche in rapporto alla numerosità dei casi studiati, e di fornire un algoritmo per il trattamento. Come strumento di misura dell’efficacia è stato utilizzato il “number needed to treat” o NNT, un indice di misura trattamento-specifico che consente di confrontare l’efficacia relativa dei diversi farmaci. Per esempio, un NNT di 2 significa che 50 su 100 pazienti otterranno almeno il 50% di riduzione dell’intensità del dolore con il trattamento in studio, rispetto al placebo. Il grafico riportato illustra i dati più salienti dello studio: si noti come i farmaci con NNT più basso, e pertanto più efficaci, siano stati gli antidepressivi triciclici, gli oppioidi, il valproato di sodio, i bloccanti dei canali del sodio v-d e i bloccanti dei canali del calcio v-d (gabapentin e pregabalin). Tuttavia, solo TCA e gabapentin/pregabalin hanno alle spalle una casistica numerosa che permetta una valutazione sicura. 1. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305. Antidepressivi, SSRI 81 Topiramato 214 Lidocaina topica NA 2 4 6 8 10 12 NNT Modificata da: Finnerup NB, 2005.

valutare affidabilità ed efficacia affidabilità dell’evidenza quantità del campione x qualità (Jadad’s 2-5) vantaggio effettivo guadagno netto con il preparato attivo (% responder meno % dropout) meno guadagno netto con il placebo In parallelo al lavoro di Finnerup, è in fase di pubblicazione1 una potente rassegna che valuta l’effetto di diversi farmaci antineuropatici basando la propria analisi sulle linee guida della Cochrane Collaboration. Per valutare i risultati reali emersi negli studi clinici controllati (RCT, randomized clinical trials) disponibili, vengono indagati sia l’affidabilità di tali lavori, in base alla numerosità del campione studiato e alla qualità del disegno della ricerca valutata con i criteri di Jadad,2 sia il vantaggio effettivo ottenuto da singoli farmaci o categorie di farmaci, in determinate condizioni di neuropatia dolorosa (neuropatie periferiche, dolore centrale). Il metodo di valutazione del vantaggio ottenuto è illustrato dall’immagine e si basa sulla differenza tra “net gain” ottenuto con il preparato attivo meno quello ottenuto con il placebo. Gli Autori precisano che per effetto positivo s’intende la situazione in cui venga ottenuto un sollievo dal dolore di almeno il 50% rispetto ai valori di partenza. 1. Cruccu G, Attal N, Taylor RS. Neuropathic pain. In press 2. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Contr Clin Trial 1996;17:1-12. Modificata da: Cruccu G, et al. In press.

diagrammi di affidabilità/efficacia 100 Bassa affidabilità Elevata efficacia Migliore 75 Efficacia 50 Elevata affidabilità Bassa efficacia Peggiore 25 Mettendo a confronto l’affidabilità degli RCT con il vantaggio ottenuto in termini di controllo del dolore (in sostanza l’efficacia analgesica dei farmaci) si può costruire uno schema che ponga in ordinata e ascissa le due variabili. Come si può vedere ne derivano quattro quadranti determinati dalla combinazioni delle due variabili. Tali quadranti sono caratterizzabili da: affidabilità ed efficacia basse (situazione peggiore); affidabilità bassa con efficacia elevata; affidabilità elevata con efficacia bassa; affidabilità ed efficacia elevate (situazione migliore). 25 50 75 100 Affidabilità

diagrammi di affidabilità/efficacia Valproato Oppioidi Na+-bloccanti Lamotrigina SNRI Pregabalin/GBP TCA Neuropatie dolorose periferiche Mexiletina Capsaicina NMDA-antag. Topiramato 100 Affidabilità 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Efficacia Utilizzando il metodo descritto prima, gli Autori1 hanno posizionato tutte le categorie di farmaci utilizzate per il controllo del dolore neuropatico, descritte negli RCT, ottenendo significative collocazioni nel diagramma “efficacia/affidabilità”. La situazione “affidabilità ed efficacia basse” (situazione peggiore) riguarda capsaicina, topiramato e mexiletina. La situazione “affidabilità bassa con efficacia elevata” concerne bloccanti dei canali del Na+, lamotrigina, NMDA-antagonisti e valproato di sodio. La situazione “affidabilità elevata con efficacia bassa” riguarda gli inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina. La situazione “affidabilità ed efficacia elevate” (situazione migliore) è propria di pregabalin e gabapentin, antidepressivi triciclici e oppioidi. Tenuto conto che la maggior parte delle neuropatie correlate al cancro rientra nella categoria delle neuropatie dolorose periferiche, si può assumere che i dati di questo studio sono interessanti e significativi in merito ai farmaci più indicati. 1. Cruccu G, Attal N, Taylor RS. Neuropathic pain. In press.

Sintomi spontanei “positivi” Alterazioni della sensibilità Descrizione del paziente Sintomi spontanei “positivi” Alterazioni della sensibilità Percezione sensoriale alterata a stimoli tattili e/o termici Percezioni anomale spontanee Percezione di sensazioni come “spilli”, formicolii” ecc. Parestesie: sensazioni abnormi non dolorose Disestesie: sensazioni abnormi sgradevoli/dolorose Dolore spontaneo Persistente (urente, penetrante, strappante) Parossistico (episodi di dolore molto intenso “a pugnalata”, o come “una scossa elettrica”) Il quadro sintomatologico del dolore neuropatico si caratterizza per la presenza di sintomi e segni particolari. Si parla di sintomi positivi quando si fa riferimento ad aspetti collegabili allo stato di iperattività neuronale (dolore, sensazione urente, scosse, spilli ecc.). Si parla, invece, di sintomi negativi quando alla base esiste una condizione di ipoattività che dal punto di vista clinico si manifesta attraverso la riduzione o la perdita della sensibilità (ipo/anestesia). I sintomi positivi spontanei, presenti cioè in modo spontaneo, comprendono le alterazioni della sensibilità tattile o termica (es. il contatto con una sostanza morbida dà l’impressione di “carta vetrata”) e le sensazioni che in genere vengono riferite dai malati come “punture di spillo, aghi, formicolii” e così via. Queste sensazioni possono essere fastidiose ma non dolorose (parestesie) o francamente dolorose (disestesie). Tra i sintomi positivi figura il dolore stesso, che spesso ha caratteristiche di dolore/bruciore; in altri casi, oltre al dolore di base sono presenti episodi dolorosi parossistici che vengo descritti come “scosse” o come “pugnalate” o come “fulmini” che in genere attraversano in tempi brevissimi e a intensità molto elevata un distretto corporeo.

Sintomi spontanei “negativi” Ipo/anestesia al tatto Sintomi/segni Descrizione del paziente Sintomi spontanei “negativi” Ipo/anestesia al tatto Aree di riduzione o perdita di sensibilità Ipoalgesia al pizzicamento Ipo/anestesia a stimoli termici (caldo/freddo) Fenomeni provocati Iperalgesia Risposta dolorosa sproporzionata a uno stimolo nocicettivo Allodinia Sensazione dolorosa e spesso disestesica suscitata da stimoli di per sé non dolorosi Già si è accennato alla possibile presenza di sintomi negativi, nei quali il malato riferisce tipicamente di aver perso sensibilità in una determinata area cutanea. Tale perdita di sensibilità si verifica quando il neurone coinvolto dal processo lesionale è andato incontro a morte cellulare, evento che si verifica quando la lesione colpisce direttamente il corpo cellulare, e quindi inerisce al ganglio delle radici posteriori, o il tratto di fibra prossimale al ganglio stesso (tra il ganglio e il midollo spinale). La perdita di neuroni determina come un’interruzione del trasporto del segnale, che scollega la periferia (cute) dal SNC, creando, tra l’altro, i presupposti per un nuovo dolore dovuto alla deafferentazione. Oltre ai sintomi negativi, nell’immagine presentata si fa riferimento alla possibile presenza di fenomeni provocati, ovvero non spontanei. Si tratta dell’iperalgesia1 e dell’allodinia,1 che vanno indagate provocandone la comparsa. Pur tuttavia, il malato può talvolta segnalarne la presenza facendo riferimento ad atti di normale quotidianità nel corso dei quali le due situazioni si palesano. È il caso, per esempio, del paziente che riferisce come lo sfregamento di un indumento su una specifica area cutanea provochi una sensazione molto fastidiosa e dolorosa, ben al di là della normale percezione di uno stimolo tattile. Ci si trova, in questo caso, di fronte al fenomeno dell’allodinia, nella quale uno stimolo in sé non doloroso provoca una sensazione decisamente dolorosa. 1. Devor M. Response of nerves to injury in relation to neuropathic pain. In: Wall and Melzack’s Textbook of Pain. Elsevier Ed, 2006:905-17.