TROPPE COSE INSIEME PER UN SOGGETTO GIOVANE ? Dr.Giancarlo Francolini U.O.Medicina Interna Dir. Resp. Dr. G.Frausini

CASO CLINICO Pz ricoverato nel nostro reparto nel 2001 all’età di 39 anni per una TVP femoro-poplitea destra, complicata da embolia polmonare. La TVP era insorta in assenza di apparenti cause scatenanti

ECODOPPLER

RX TORACE

ANGIO-TC TORACE

ANGIO-TC TORACE

TRATTAMENTO Il pz era stato trattato con eparina a basso peso molecolare aggiustata per il peso, embricata dal primo giorno con il dicumarolico Il trattamento anticoagulante era stato prescritto per almeno 12 mesi

CASO CLINICO Il pz era stato sottoposto a studio trombofilico che aveva evidenziato una positività degli anticorpi anticardiolipina e lupus anticoagulante confermata dopo aver ripetuto il test a distanza di tre mesi in due occasioni successive

ANTIFOSFOLIPIDI (APS) SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI (APS) Dichiarazione di Consenso Internazionale sui Criteri classificativi della Sindrome da Antifosfolipidi Wilson W, Gharavi A, et al.; Arthitis Rheum. 1999 Criteri clinici 1. Trombosi vascolari: uno o più episodi di trombosi arteriose, venose o dei piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermate da tecniche di imaging, doppler o dall’istopatologia. 2.  Patologia ostetrica: a)   Una o più morti fetali oltre la 10° settimana; b) Uno o più parti prima della 34° settimana, accompagnati da preeclampsia o severa insufficienza placentare; c)    Tre o più aborti prima della 10° settimana 3.Trombocitemia Criteri laboratoristici 1.Anticorpi anticardiolipina (aCL) 2 dipendenti di classe IgG e/o IgM a titolo medio-alto, misurati con metodiche ELISA standardizzata in due o più occasioni ad almeno 8 settimane di intervallo 2.      Lupus Anticoagulant risultato positivo in due rilevazioni a 8 o più settimane di intervallo, rilevato secondo il metodo raccomandato dal Sottocomitato del Lupus Anticoagulant/phospholipid Dependent Antibodies, consistente nei seguenti passaggi: a)     Prolungamento di un test di coagulazione dipendente dai fosfolipidi (KCT, aPTT, DRVVT, ecc.); b)     Mancata correzione con mixing di plasma normale; c)      Correzione ottenuta con aggiunta di fosfolipidi; d)     Esclusione di altre coagulopatie.

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Diagnosi 1 criterio clinico (trombosi venosa) 1 criterio laboratoristico (positività per gli anticorpi anticardiolipina e lupus anticoagulante )

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Il pz risultava affetto da una sindrome da anticorpi antifosfolipidi primaria non presentando altre malattie sistemiche associate

CONDIZIONI CLINICHE ASSOCIATE CON SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI SECONDARIA Malattie autoimmuni: Les, artrite reumatoide,sclerosi sistemica, dermato-polimiosite, connettivite mista, vasculiti, PTI Esposizione a farmaci: fenotiazine, clorpromazina, chinidina, antibiotici Malattie infettive: lebbra, TBC,polmonite pneumococcica, tifo, lue, malaria, morbillo, rosolia,CMV, HVC, HIV Neoplasie ed emolinfopatie: carcinomi, linfomi,macroglobulinemia di Waldenstrom

TRATTAMENTO Alla luce del dato trombofilico si decise di suggerire il trattamento con dicumarolico a tempo indeterminato, che il il pz rifiutò. (accettò di protrarlo per un anno) Alla sospensione del trattamento dicumarolico il pz venne posto in terapia antiaggregante con aspirina.

CASO CLINICO Il pz ci era giunto all’osservazione ambulatoriale nell’ottobre del 2005 per la comparsa da circa 5gg prima dell’esecuzione dell’esame, di una tumefazione al polpaccio sx con dolore alla deambulazione. L’eco-doppler eseguito mostrava la presenza di una TVP poplitea sinistra

ECODOPPLER

CASO CLINICO Dall’anamnesi raccolta risultava che il pz circa 15-20 giorni prima aveva lamentato un improvviso violento dolore costale a destra; la radiografia eseguita mostrava una piccola area di addensamento parenchimale a livello del lobo inferiore di destra cui si associava reazione pleurica omolaterale

RX TORACE

CASO CLINICO Alla luce della anamnesi correlata al riscontro di una TVP all’arto inferiore destro,nel sospetto che potesse essersi trattato di una microembolia polmonare, il pz è stato sottoposto ad angioTC polmonare che non ha confermato tuttavia il so- spetto clinico

ANGIO –TAC-TORACE

CASO CLINICO Eseguiva anche una ecocardiografia che mostrava un movimento del setto interatriale compatibile con aneurisma del setto senza evidenza di shunt

ECOCARDIO TRANSTORACICO

CASO CLINICO Sulla scorta del dato ecocardiografico, in considerazione della associazione del SIA con il PFO, abbiamo sottoposto il pz ad ecocolordoppler transcranico che mostrava un quadro di questo tipo

ECO-COLOR-DOPPLER TRANSCRANICO (TCCD)

ECOCARDIO TRANS-ESOFAGEO

TAC CEREBRALE

CASO CLINICO + Pz con sindrome da anticorpi antifosfolipidi primaria (TVP recidiva + positività anticorpale) + Riscontro occasionale di SIA + Pervietà del Forame Ovale

CASO CLINICO Considerata ormai certa l’indicazione a continuare terapia anticoagulante per tutta la vita, il problema era se porre o meno l’indicazione alla chiusura del PFO dal momento che la necessità del trattamento anticoagulante a tempo indefinito sembrerebbe renderla superflua.

SPREAD 2007

CASO CLINICO CHIUSURA DEL PFO PERCHE NO? 1)asintomatico per eventi cerebrovascolari 2)assenza alla Tac di lesioni ischemiche

PFO E STROKE Fattori di rischio PFO + SIA PFO ampio (ampio shunt dx/sn) TVP Trombofilia

CASO CLINICO E’ altrettanto vero che noi sappiamo da diversi studi che 1)il range terapeutico di INR viene ottenuto solo in una minoranza di casi 2)che ci troviamo di fronte ad un pz con PFO+SIA+diatesi trombofilica nel quale quella che viene considerata una delle supposte fonti emboligene per embolia paradossa (TVP) in questo caso è certa

CASO CLINICO

CONCLUSIONI La mente umana come il paracadute: funziona al meglio quando è aperta (Charlie Chan)

Associazione FOP-ictus Ictus criptogenico Età inferiore a 55 anni

DIMENSIONI FOP E RISCHIO DI ICTUS FOP grandi (cTEE >2 mm) associati con ictus criptogenico (45% vs. 23% p=.02) (Steiner et al., ’98) Shunt ampio (“shower” or “curtain” pattern al cTCD) associati a maggiore rischio di ictus (O.R. 3.5; C.I.: 1.29-9.87) (Serena et al., ‘98)

PERVIETA’ DEL FORAME OVALE ICTUS ISCHEMICO Fattori che supportano un embolismo paradosso in pz con PFO e stroke criptogenico •presenza di TVP agli arti inferiori •esordio dell’ischemia dopo manovre che aumentano la pres- sione nelle cavità destre del cuore •embolizzazione da trombi formatisi all’interno del PFO o di un aneurisma del setto interatriale

Eziologia dell’ictus in soggetto con pervietà del forame ovale Embolia paradossa Formazione di trombo “in situ” Turbe del ritmo (“vulnerabilità atriale”) Comorbidità associate: Coagulopatie Emicrania Amnesia globale transitoria Pneumopatie e sindrome delle apnee ostruttive

FOP e coagulopatie 57 stroke criptogenici + FOP: stati protrombotici (Fattore V Leiden e gene protombina G20210): OR 2.8 emicrania con aura: OR 4.4 fattori di rischio per flebotrombosi: OR 2.5 (Karttunen et al., ‘03) 36 stroke criptogenici + FOP: aumentata frequenza di fattore V Leiden (11% vs. 1.1%) e variante G20210 della protrombina (19.4% vs. 3.3%) (Pezzini et al., ‘03)

FOP e coagulopatie 220 stroke + FOP vs. 196 stroke non-FOP vs. 362 controlli Eterozigosi per mutazione PT G20210A: 5% in FOP vs. 2.6% in non-FOP vs. 1.4% in controlli (p=0.01) Nessuna differenza per fattore V Leyden (Lichy et al., ’03) 34 paz. con chiusura FOP: antifosfolipidi: 13/34 (38%); nessuna differenza per omocisteina e fibrinogeno (Dodge et al., ’04)

ICTUS/TIA “CRIPTOGENICO” IN PAZIENTE < 55 ANNI Quando la chiusura del PFO è raccomandabile? Recidive ischemiche (TIA/STROKE/Embolia periferica) o comparsa di nuove lesioni ischemiche alla TAC/RMN in terapia medica. Storia di TVP o embolia polmonare. Concomitanza con manovre che aumentano PADx.

ICTUS/TIA “CRIPTOGENICO” IN PAZIENTE < 55 ANNI Quando la chiusura del PFO è proponibile? (alternativa alla terapia anticoagulante) PFO funzionalmente rilevante (Doppler TC : > 25 HITS)  1 fattore di rischio per recidiva Stroke/TIA multipli e/o lesioni ischemiche multiple (TAC/RMN cerebrale). Aneurisma del SIA # ( SPREAD 2003 : WARFARIN ) Shunt dx-sn basale (”doccia”-”tenda”) Trombofilia associata # ( SPREAD 2003 : WARFARIN ) Emicrania con aura ?

PROFILASSI DELLA TROMBOSI NEL PAZIENTE ASINTOMATICO Dal momento che anticorpi anti fosfolipidi sono stati dimostrati nel 3-6% della popolazione sana e in una percentuale certamente significativa di pazienti con malattia autoimmune sistemica (30-50% nel Lupus Eritematoso Sistemico) si pone il problema di come trattare soggetti con antifosfolipidi ma senza precedenti episodi trombotici. Oggi questo trattamento include per prima cosa allontanare i fattori di rischio e cioè: ·        fumo, ·        obesità, ·        ipertensione, ·        ipercolesterolemia, ·        contraccettivi orali, ·        profilassi con eparina delle situazioni ad alto rischio (interventi chirurgici, immobilità per ingessature, etc.)   In soggetti con persistente e significativa positività del LAC e/o degli aCL può essere indicato l’uso di basse dosi di aspirina a tempo indefinito. Quando gli aPL sono nel contesto di una malattia autoimmune è indicato l’uso della idrossiclorochina.

SINDROME DA ANTICORIPI ANTIFOSOLIPIDI Sino al 50% dei pz con positività anticorpale per antiifosfolipidi e lupus anticoagulante dimostrano nella loro storia clinica fenomeni trombotici di qualche genere. Ciò significa che le manifestazioni cliniche più frequentemente associate alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi risultano esser quelle correlate ai fenomeni trombotici.

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSOLIPIDI L’interessamento vascolare arterioso può estendersi dalle grandi alle medie arterie fino alle arterie precapillari e alle piccole arterie muscolari. I vasi colpiti non presentano aspetti flogistici. Sono i fenomeni tormbotici a livello della circolazione cerebrale a rappresentare la complicanza clinica più frequente nei pz in cui è possibile diagnosticare una sindrome da anticorpi antifosfolipidi, andando a costituire il 50% delle trombosi arteriose Più raramente interessato dalle trombosi arteriose risulta essere il circolo coronarico con possibile comparsa di quadri sintomatici per angina o infarto. Il reale peso della necrosi miocardica nella sindrome è ancora oggetto di discussione venendo descritta da una parte con prevalenza non particolarmente significativa in alcuni studi in contrasto con dati precedenti secondo cui fino a 1 su 5 di pz al di sotto dui 45aa sopravissuti ad una necrosi miocardica potevano risultare positivi alla ricerca di anticorpi antifosfolipidi. Con decrescente ordine di ferquenza sono poi occhio, rene, e arterie periferiche.

CASO CLINICO Questo caso clinico credo sia utile per capire come se da una parte le evidenze cliniche ci aiutano per avere indicazioni (sia in senso diagnostico che terapeutico) ci sono molte situazioni cliniche come questa dove le decisioni maturano in parte in una area di incertezza scientifica (zona grigia) Da cui l’importanza del ragionamento clinico, dell’esperienza, della capacità di estrapolazione dei dati per cercare di attraversare le tante zone grigie della pratica clinica