UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PEDIATRIA Direttore: Prof. A. Guarino INDICAZIONI E INTERPRETAZIONE DELL’OGTT IN ETA’ PEDIATRICA PROTOCOLLO Mercoledì 29 aprile 2015 Tutor AIF Prof.ssa A. Franzese Dott. V. Terlizzi

Carico orale di glucosio (OGTT) Diagnosi di diabete mellito nei casi in cui la glicemia random o a digiuno non è conclusiva per la diagnosi

Preparazione ed esecuzione del test Digiuno di almeno 8 ore e non superiore a 14 ore Nei tre giorni precedenti il test l’alimentazione non deve subire restrizioni Il test va rimandato in caso di: patologie acute, assunzione di farmaci che interferiscono con la tolleranza glicidica, nel periodo di convalescenza successivo ad intervento chirurgico MISURARE LA GLICEMIA BASALE VALORE ≥ 126 MG/DL NO TEST DOSE: 1,75 gr/Kg di soluzione glucosata fino ad un max di 75 grammi Puoi dire a voce che nell’adulto la dieta deve contenere almeno 150 gr di carboidrati Dici a voce che se glicemia > 126 si ripete in un giorno diverso se prima misurazione, ma se è già il secondo valore > 126 si fa già diagnosi di DM. La soluzione va disciolta in 250 ml di acqua e bevuta in un tempo massimo di 5 minuti Nel corso del test è necessario mantenere il digiuno, mentre è possibile bere Sospendere il test in caso di vomito o malessere protratto Raccomandazioni per l’esecuzione dell’OGTT per la diagnosi di Diabete Mellito, Gruppo di Studio Italiano Diabete Mellito Bioch. Clin. 2006 Vol 30

SOSPENDERE METFORMINA 2 SETTIMANE PRIMA DELLA ESECUZIONE DEL TEST

Quali misurazioni di glicemia? TEMPO 0 Vuoi dire a voce che l’IGT nel 30-40% dei casi sviluppa DM o malattia cardiovascolari TEMPO 120 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Compendium Pediatric Diabetes 2009

AGT: abnormal glucose tolerance T30 > 140 mg/dl Pz obesi aumento di citochine pro-infiammatorie favorenti l’aterosclerosi E’ da considerarsi il migliore indice predittivo di futuro sviluppo di diabete mellito 2 e sindrome metabolica T60 ≥ 155 mg/dl

N = 2445 VALUTARE ENTRO QUALE TEMPO LA GLICEMIA RIENTRA AL VALORE DI T0 Valore di glicemia T0 rientra entro 60 minuti (T60) NGT-IFG Valore di glicemia T0 rientra dopo 60 minuti (T90-T120) o non rientra VALUTARE ANDAMENTO DELLA GLICEMIA NEL CORSO DELL’OGTT Pazienti sono 2445; follow up 7-8 anni. Sviluppo di DM2 al termine: NGT 2,4%; IFG 5,1%; IGT 11,5%; IFG + IGT 13,5% T120 < T60: OGTT ‘’bifasico’’, iniziale incremento e successivo declino IGT T120 > T60: OGTT ‘’monofasico’’, progressivo incremento della glicemia Aumentata sensibilità e secrezione insulinica, minore rischio DM2

Quali misurazioni di insulinemia? HOMA-IR= glicemia a digiuno (mmol/l) X Insulinemia a digiuno (µU/ml) 22,5 DEFINIZIONE IPERINSULINISMO PAZIENTI OBESI Pre-pubertà: HOMA-IR > 2,67 (M); HOMA-IR > 2,22 (F); Insulina a T0 > 15 µU/ml Pubertà: HOMA-IR > 5,22 (M); HOMA-IR > 3,82 (F); Insulina a T0 > 30 µU/ml Post pubertà: Insulina a T0 > 20 µU/ml Insulina a T120 di OGTT > 75 µU/ml Picco di insulina all’OGTT: > 150 µU/ml Potresti dire a voce che l’insulina all’OGTT dovrebbe essere deficitaria nel DM1, aumentata nel DM2, variabile nel monogenico

N= 7074 Prepubertà NORMOPESO PERCENTILI INSULINA

N= 7074 Prepubertà NORMOPESO PERCENTILI HOMA

Ambulatorio diabetologia pediatrica PRIMO SCENARIO: Dario, 12 anni Ambulatorio diabetologia pediatrica Motivo: severa obesità, ipertensione arteriosa, iperglicemia a digiuno Anamnesi familiare: familiarità per obesità, DM2, ipertensione arteriosa, cardiopatia Anamnesi patologica remota: nulla da segnalare Esame obiettivo all’ingresso: Età: 12 anni Peso: Kg 118.3 (> >95° pc) Altezza: cm 165 (>95° pc) BMI: 68.77 Kg/m2 (>>>95° pc) Acanthosis nigricans a collo, ascelle e inguine. Dermatite seborroica al cuoio capelluto; strie rubrae all’addome FC 80 bpm. PA 130/70 mmHg. Prepubere OGTT: 75 grammi di soluzione glucosata, dosaggio di glicemia e insulinemia: Dici a voce che Hb glicos. 5,8%. Hb glicosilata è normale <6% nel non diabetico e che da sola non consente di fare diagnosi di DM Tempi Glicemia (mg/dl) 103 30 127 60 118 90 117 120 Insulinemia (mcUI/ml) 17.7 138 90.3 91.4 98.7 IPERGLICEMIA A DIGIUNO (IFG) NORMALE TOLLERANZA AL GLUCOSIO (NGT) GLICEMIA T120 > T0 PREDISPOSIZIONE DM 2? INSULINA T0 > 15 µU/ml HOMA-IR: 4,5 (> 2,67) INSULINA T120 > 75µU/ml

Predisposizione per diabete mellito tipo 2 Associazione di obesità e segni di insulino-resistenza all’OGTT (eventualmente associata ad altri segni/sintomi di sindrome metabolica) Familiarità per diabete mellito tipo 2 Insorgenza in età puberale (fisiologico picco di insulino-resistenza) Negatività quadro autoanticorpale e HLA predisponente al DM1 All’esordio iperglicemia occasionale, ma talvolta quadro clinico di esordio simile al DM1 ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Compendium Pediatric Diabetes 2009 American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2012

Ambulatorio diabetologia pediatrica SECONDO SCENARIO: Alessandra, 9 anni Ambulatorio diabetologia pediatrica Motivo: occasionale riscontro di iperglicemia a digiuno (112 mg/dl) Anamnesi familiare: padre affetto da DM (dg a 35 anni), in terapia con ipoglicemizzanti orali nonna paterna affetta da DM non ben specificato Anamnesi patologica remota: nata a termine, P.N 1,8 Kg (SGA). Sempre in benessere clinico Esame obiettivo all’ingresso: Età: 9 anni e 7 mesi Peso: Kg 18,2 (<5° pc) Altezza: cm 124,8 (<5° pc) BMI: 11,7 Kg/m2 (<5°pc) Glicemia a digiuno: 112-131 mg/dl Hb glicosilata 5,8-6,1% quadro auto-anticorpale negativo HLA non compatibile con DM1 Dire a voce che anche se glicemia >126 è stato cmq fatto OGTT per meglio capire il tipo di DM in base ai valori di insulina NORMALE TOLLERANZA AL GLUCOSIO GLICEMIA T120 < T0 OGTT BIFASICO (T120 < T60) T60 > 155 mg/dl Tempi Glicemia (mg/dl) 149 30 200 60 162 90 159 120 Insulinemia (mcUI/ml) 15,4 23,8 18,3 17 7,1 ? HOMA: 5,6 (>>99°pc) INSULINA T0: 97° pc PICCO DI INSULINA BASSO!

Rivalutiamo il caso di Alessandra Padre e nonna paterna affetti da DM non ben specificato, ma in benessere clinico Anamnesi neonatale: SGA Persistente iperglicemia a digiuno non > 150 mg/dl Emoglobina glicosilata ai limiti alti della norma Quadro auto-anticorpale negativo OGTT non conclusivo DIABETE MONOGENICO?

Quando sospettare un diabete monogenico Persistente iperglicemia a digiuno (100-140 mg/dl) confermata su un periodi di mesi/anni OGTT molto variabile: IGT/NGT; normo/ipo insulinemia Emoglobina glicosilata lievemente oltre la norma (6-7%) Anamnesi familiare: DM, spesso a carattere dominante, in assenza di complicanze; diabete gestazionale o lieve iperglicemia persistente riscontrata in età giovanile (N.B: OGTT ai genitori) Anamnesi neonatale: SGA, macrosomia fetale, ipoglicemia neonatale Età di esordio inferiore ai 6 mesi/ prima infanzia Basso fabbisogno insulinico (< 0,5 U/Kg/die) dopo la fase di parziale remissione Negatività quadro autoanticorpale correlato a DM 1 Diabete associato a sintomi/segni peculiari (sordità, atrofia nervo ottico, dismorfismi facciali, glicosuria) Malformazioni genito-urinarie (cisti renali) Atrofia/agenesia pancreatica Pinelli M etal. Identification of candidate children for maturity-onset diabetes of the young type 2 (MODY2) gene testing: a seven-item clinical flowchart (7-iF). PLoS One 2013 ALESSANDRA: ANALISI MOLECOLARE POSITIVA PER GENE GCK (MODY 2)

Ambulatorio diabetologia pediatrica TERZO SCENARIO: Rebecca (3 anni) Ambulatorio diabetologia pediatrica Motivo: iperglicemia sintomatica post steroide (1 mg/die) Esame obiettivo all’ingresso: Età: 3 anni Peso: Kg 19,2 (> 95° pc) Altezza: cm 102,5 (>95° pc) P/H >95° pc Ore Glicemia (mg/dl) 22 400 2:00 295 8:00 130 12:30 279 Poliuria Insulina rapida 2 U Anamnesi familiare: sorella maggiore affetta da diabete mellito tipo 1 Anamnesi patologica remota: nulla da segnalare Esami laboratorio: Anticorpi anti GAD: 40,9 UI/ml Anticorpi anti IA2: > 400 UI/ml Anticorpi anti insulina: 1,01 UI/ml Hb glicosilata 5,2 % HLA compatibile con DM1 tTgasi IgA- EMA: valori dubbi Qui potresti far vedere prima solo i valori di glicemia, da cui vedendo T30,T60 e T120 sembra quasi predisposta al tipo 2, ma poi fai vedere le insuline e sono basse Tempi Glicemia (mg/dl) 95 30 167 60 170 90 144 120 173 Insulinemia (mcUI/ml) < 2 12,5 8 / 17,4 ATTENTO FOLLOW UP

Bambino con iperglicemia: cosa fare? Glicemia a digiuno 100-125 mg/dl Confermare il valore in più misurazioni Anamnesi familiare- neonatale- presenza di sintomi Valutare glicemia 1 h post colazione (v.n. < 150 mg/dl) Hb glicosilata (v.n. < 6%) con metodica HPLC Insulina basale Esame urine OGTT con dosaggio di glicemia e insulina T0-T30-T60-T90-T120

Take home message L’OGTT non è un esame di primo livello e richiede una interpretazione specialistica (soprattutto nel paziente normopeso) Non sono disponibili linee guida sulla interpretazione dell’OGTT La valutazione dei valori di glicemia e insulina, integrata dalla corretta anamnesi remota e familiare, consente di orientare la diagnosi Spesso solo il follow up aiuta nel meglio definire l’andamento clinico del paziente