Commissione vaccini SIAIP Epidemiologia e clinica dell’infezione da HPV e del carcinoma della cervice Commissione vaccini SIAIP

Virus del Papilloma Umano (HPV) Oltre 200 genotipi differenti, di cui 80 infettano l’uomo Capside senza involucro esterno consistente di 72 capsomeri a pentagono Genoma circolare a doppia elica di DNA (7.000–8.000 paia di basi) Il virus del Papilloma Umano (Human Papilloma Virus – HPV) è un virus a DNA. Ne esistono oltre 200 tipi di cui 100 ben caratterizzati. Sono strettamente specie specifici e più di 80 tipi infettano l’uomo Il nucleo centrale del virus è formato da DNA circolare (genoma), costituito da 8000 coppie di basi all’interno di un guscio formato da 2 proteine che creano il rivestimento. Le figure presentate nella diapositiva mostrano il capside esterno del virus. Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons 2000, Chichester:11–46.

Raffigurazione schematica del genoma dell’HPV L1: gene della proteina L1, che si assembla a formare il capside URR: gene della regione regolatoria. Le proteine prodotte dal genoma virale sono necessarie per l’adesione alle cellule degli epiteli e delle mucose, per la penetrazione al loro interno, cui segue la moltiplicazione, e per la diffusione alle cellule vicine. Tra le proteine virali, la L1 è la più interessante perché costituisce il capside virale e contro di essa sono dirette le difese che l’organismo umano produce quando avviene l’infezione: essa induce infatti la formazione di anticorpi neutralizzanti e dell’immunità cellulo mediata specifica contro il virus. RIAIP, agosto 2007

HPV e meccanismi oncogeni La proteina E6 altera la crescita cellulare attraverso i suoi effetti sulla proteina p53 La p53 è una proteina nucleare che regola negativamente la crescita e la divisione cellulare La proteina E6 di HPV 16 o 18 si lega alla proteina p53, portando ad una diminuzione della sua attività dentro le cellule.

Raffigurazione del meccanismo oncogeno di HPV

L’infezione da HPV E’ la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale e la trasmissione può avvenire anche tramite semplice contatto nell’area genitale, non è necessaria la penetrazione Il 50-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV e fino al 50% si infetta con un tipo oncogeno La storia naturale dell’infezione è fortemente condizionata dall’equilibrio che si instaura fra ospite e agente infettante L’infezione può regredire, persistere o progredire L’80% circa delle infezioni sono transitorie, asintomatiche e guariscono spontaneamente. Le infezioni da papillomavirus fanno parte delle malattie sessualmente trasmesse, accanto alle infezioni da epatite B, da HIV, da Chlamydia trachomatis e da altri agenti infettivi. Il virus si trasmette durante i contatti sessuali di qualsiasi tipo, per contatto diretto tra la cute o le mucose di un soggetto infettato e quelle di un soggetto suscettibile, cioè di una persona che non aveva mai incontrato in precedenza quel particolare tipo di papillomavirus. Le infezioni da HPV sono molto comuni, perché si tratta del virus più diffuso tra quelli che colpiscono le aree ano-genitali. L’infezione determinata dai papillomavirus può regredire spontaneamente nell’arco di pochi mesi, o persister per periodi più lunghi, anche di anni. Le infezioni persistenti, possono a loro volta regredire, o evolvere verso lesioni precancerose, che a loro volta possono guarire spontaneamente o evolvere verso il carcinoma della cervice. Il DNA dell’HPV è presente nel 99,7% dei carcinomi cervicali Baseman JG et al. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1; S1624; Brown DR et al. J Infect Dis 2005; 191: 182–92; Bosch FX et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 313;

Risposta immune all’infezione naturale da HPV L’infezione da HPV non produce viremia A seguito di una infezione naturale, solo il 50-60% delle donne sviluppa anticorpi circolanti, che sono tipo-specifici La protezione e la durata dell’immunità umorale non sono note L’immunità cellulo-mediata è associata con la regressione delle lesioni La re-infezione con lo stesso genotipo virale è improbabile, ma possibile Sia l’immunità umorale che l’immunità cellulo-mediata sono coinvolte nella risposta all’infezione da HPV La risposta umorale mira a prevenire l’ancoraggio del virus alle cellule epiteliali ed è principalmente diretta contro la proteina L1 presente sulla superficie esterna della particella virale intatta, specifica per ogni tipo di HPV (tipo-specifica). L’immunità umorale è generata nella maggior parte, ma non in tutti, degli individui infettati e in ogni caso il titolo degli anticorpi neutralizzanti è molto basso. Non sono conosciuti né il grado né la durata della protezione fornita dagli anticorpi in un’infezione naturale e potrebbe essere possibile una re-infezione con lo stesso genotipo. L’immunità cellulo-mediata è associata con la regressione della lesione e la protezione contro un’ulteriore infezione con lo stesso genotipo.

HPV che infettano il collo dell’utero Sono stati suddivisi in funzione della loro associazione con l’insorgenza di carcinomi HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 66 sono cancerogeni per l’uomo (Gruppo 1) HPV 6 e 11 ed alcuni HPV beta (quali HPV 5 e 8) sono potenziali cancerogeni per l’uomo (Gruppo 2B). Fonte: IARC 2007 Degli 80 tipi di HPV che infettano l’uomo, 40 sono stati associati a patologie genitali e al cancro del collo dell’utero: essi sono stati suddivisi in in funzione del rischio di progressione verso il carcinoma.

Tasso di diagnosi dei condilomi genitali (primo episodio) in Inghilterra e Galles, 2000 I genotipi a basso rischio (principalmente 6 e 11) sono associati ai condilomi genitali I tipi a basso rischio non sono associati a carcinoma della cervice uterina, ma possono causare I condilomi genitali. La diapositiva mostra la frequenza annuale di prime diagnosi di condilomi per sesso ed età in Inghilterra e Galles. Il rischio maggiore viene osservato tra I 16 ed i 24 anni. Fonte: CDR Weekly 2001;11

Distribuzione percentuale dei carcinomi del collo dell’utero, per tipo di HPV in Europa 18 16 33 31 45 35 58 56 73 6 68 11 51 39 66 70 82 52 59 58.1% 73.8% 78.2% 82.2% 85.1% 86.7% 87.9% 88.9% 8 tipi di HPV sono responsabili del 90% dei cancri del collo dell’utero Anche se esistono sottili differenze geografiche nella distribuzione dei tipi che meno frequentemente portano lesioni di tipo canceroso, tra i genotipi ad alto rischio che più spesso causano nel mondo il carcinoma del collo dell’utero (che include sia il carcinoma a cellule squamose che l’adenocarcinoma) sono il tipo 16, seguito dal 18. Questi due tipi sono globalmente responsabili del 70% circa dei carcinomi della cervice uterina. La diapositiva mostra la distribuzione percentuale dei carcinomi della cervice in Europa, su un totale di 4737 casi. Come si vede, il genotipo 16 causa il 58% dei casi ed il 18 il 16%. Ulteriori sei genotipi (45, 31, 33, 52, 58, 35) causano invece il 16% circa dei carcinomi. In totale, quindi, 8 genotipi di HPV causano fino al 90% dei carcinomi della cervice uterina. Il carcinoma della cervice uterina viene suddiviso in due principali tipi istologici: i carcinomi squamocellulari e gli adenocarcinomi; l’infezione da HPV è associata ad entrambi, e la stima del 70% di forme attribuibili ad HPV 16 e 18 si riferisce ai carcinomi della cervice nel loro complesso, indipendentemente dal tipo istologico. * Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%) Smith JS, Lindsay L, Hoots B et al. Int J Cancer 2007;121:621-32

Incidenza degli HPV ad alto rischio, per età L’infezione da HPV è molto frequente nella popolazione; si stima infatti che oltre il 75% delle donne sessualmente attive si infetti nel corso della propria vita con un virus HPV di qualunque tipo, ed oltre il 50% si infetti con un HPV ad alto rischio oncogeno. I dati di frequenza delle infezioni genitali da HPV derivano soprattutto da studi di prevalenza, i cui risultati variano a seconda della popolazione considerata e delle condizioni cliniche delle donne valutate. A livello mondiale, la prevalenza delle infezioni da HPV in donne asintomatiche varia infatti dal 2 al 44%. La diapositiva mostra il rischio di infezione nelle donne per età. Come si vede, il rischio è massimo nelle giovani donne e successivamente decresce all’aumentare dell’età. 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-69 Age Baseman et al, J Clin Virol 2005, Bosch et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003

La sede di infezione degli HPV ad alto rischio Gli HPV ad alto rischio infettano la zona di trasformazione della cervice, un’area dove l’epitelio stratificato squamoso dell’ectocervice viene sostituito dall’epitelio cilindrico semplice ghiandolare dell’endocervice. Questa zona è particolarmente suscettibile alla potenziale cancerogenicità delle infezioni da HPV. Zona di trasformazione della cervice Schiffman M et al. Lancet, 2007 370:890-7

(istologia vs citologia) DIVERSE CLASSIFICAZIONI PER DESCRIVERE LE LESIONI DELLE CELLULE SQUAMOSE DEL COLLO DELL’UTERO (istologia vs citologia) Istologia classica Neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN) Lesioni intraepiteliali di basso e alto grado (LSIL/HSIL) Tessuto non neoplastico normalmente reattivo Negativo SIL di basso grado inclusa la coilocitosi (LSIL) Displasia lieve CIN I E’ possibile descrivere le lesioni delle cellule squamose del collo dell’utero utilizzando una classificazione istologica o citologica. La classificazione istologica attualmente la più usata è quella che identifica tre gradi di CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) precedenti il carcinoma invasivo, distinti in base alla gravità: – CIN-1: displasia lieve o che coinvolge il terzo basale dell’epitelio; – CIN-2: displasia moderata o che coinvolge fino a 2/3 dell’epitelio; – CIN-3: displasia grave o che coinvolge i 3/3 dell’epitelio senza superamento della membrana basale. Il sistema internazionalmente riconosciuto per la classificazione citologica è invece quello di Bethesda del 2001. In questo sistema di classificazione sono riconosciute 3 categorie: 1. negativo per lesione intraepiteliale o maligna; 2. presenza di alterazioni epiteliali; 3. altro. All’interno della categoria “Alterazioni epiteliali” viene effettuata una divisione in base alle cellule (elementi squamosi o ghiandolari) interessate dalle alterazioni. Le alterazioni degli elementi squamosi vengono distinte in: 1. Di significato indeterminato (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance [ASC-US]). Talvolta queste alterazioni possono essere provocate da un’infezione da HPV e può essere opportuno eseguire un test specifico per la diagnosi di infezione virale. 2. Cellule squamose atipiche (Atypical Squamous Cells High Grade [ASC-H]). Questo reperto non esclude la presenza di un’alterazione intraepiteliale squamosa di grado elevato. Il significato è incerto e non si esclude una lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion [HSIL]). 3. Lesione intraepiteliale squamosa di basso grado (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion [LSIL]). Queste lesioni sono considerate anomalie minori causate dall’infezione da HPV e sono comuni nelle giovani donne. La maggioranza di queste lesioni ritorna alla normalità nel giro di mesi o anni. 4. Lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion [HSIL]). Si tratta di anomalie cellulari più gravi rispetto a LSIL e possono evolvere verso il cancro se non trattate. 5. Carcinoma squamoso. Displasia moderata CIN II SIL di alto grado inclusa la coilocitosi (HSIL) Displasia severa carcinoma in situ CIN III SIL di alto grado (HSIL) Carcinoma invasivo Carcinoma invasivo Carcinoma invasivo

Passi successivi nella cancerogenesi del collo dell’utero Collo dell’utero normale CIN II/III Collo dell’utero infettato da HPV Carcinoma invasivo CIN I/II Le lesioni indotte dagli HPV a livello dell’epitelio possono passare, nelle forme persistenti, dalla normalità allo stadio CIN1 (Cervical Intraepithelial Neoplasia di grado 1), allo stadio CIN2 e infine allo stadio CIN3, che viene considerato un vero e proprio carcinoma in situ. Si ritiene che tra l’inizio dall’infezione da HPV e lo stadio CIN3 sia necessario che passino da 7 a 15 anni, per cui un’infezione iniziata tra i 15 e i 20 anni di età può passare allo stadio CIN-3 solitamente quando la paziente abbia raggiunto i 25-35 anni, anche se in letteratura sono descritti anche tempi minori. Le lesioni CIN I/II possono regredire spontaneamente, o progredire verso lo stadio CIN III, che sua volta, se non trattato, può evolvere verso il carcinoma invasivo.

Storia naturale dell’infezione da HPV e del tumore del collo dell’utero Lo sviluppo di cancro invasivo (infezione HPV, persistenza e sviluppo di lesioni precancerose e carcinoma) è un processo lento che avviene in circa 10 anni e questo sviluppo relativamente lento del cancro, dal momento dell’iniziale infezione, ha contribuito al successo dei programmi di screening citologico/colposcopico basati sul pap-test. Da: Runowicz CD, N Engl J Med 2007 357:1650-3

I passi principali nello sviluppo del cancro del collo dell’utero Da: Schiffman M et al. Lancet 2007 370:890-7

IL CANCRO DEL COLLO DELL’UTERO E’ UN ESITO RARO DI UN’INFEZIONE COMUNE !! L’infezione persistente con HPV oncogeni è la condizione necessaria per l’evoluzione a carcinoma. Fumo di sigaretta, uso prolungato di contraccettivi orali, coinfezione da HIV ed elevata parità sono cofattori certi nella cancerogenesi cervicale. Il DNA dell’HPV è presente nel 99.7% dei carcinomi cervicali. Per ogni milione di donne infettate con un qualunque tipo di HPV: - 100.000 svilupperanno un’anomalia citologica cervicale - 8.000 svilupperanno un CIN III (ca in situ) - 1.600 svilupperanno un cancro del collo dell’utero Sebbene in un gran numero di donne si possa riscontrare un’infezione da HPV a carico del collo dell’utero, nella gran parte di esse il processo non progredisce verso il cancro, grazie all’intervento delle difese dell’organismo. Tuttavia in alcune donne il danno locale progredisce. Ormai sono stati ben identificati fattori favorenti la persistenza dell’infezione o meglio la sua trasformazione in cancro del collo dell’utero: – cofattori ambientali ed esogeni: fumo di tabacco, contraccettivi ormonali, coinfezione con altri agenti sessualmente trasmessi; – cofattori virali: tipo di HPV e coinfezioni con altri tipi di HPV, varianti di HPV, grandezza e ripetizione dell’inoculum e integrazione virale; – cofattori dell’ospite: numero di gravidanze (rischio relativo tra 1,08 e 1,12 per ogni gravidanza), alti livelli di ormoni endogeni, fattori genetici, risposta immune individuale e numero di partner sessuali. Fonte: ISS-CNESPS

Prevalenza dell’infezione da tipi oncogeni di HPV ed incidenza di cancro del collo dell’utero per età nelle donne Italiane Anche in Italia, il picco di prevalenza delle infezioni da HPV ad alto rischio si osserva nelle donne giovani: uno studio condotto in sei Regioni (Emilia Romagna, Lazio, Piemonte, Toscana, Veneto e PA Trento), in donne tra 25 e 64 anni, ha, infatti, mostrato come la prevalenza diminuisca dal 16% in donne di età 25-34 anni al 10% nella fascia 35-39 anni ed al 5% circa nelle donne oltre i 50 anni. In Italia, i dati sull’incidenza e mortalità del cancro del collo dell’utero sono desumibili dai 21 Registri Tumori distribuiti sull’intero territorio nazionale, che per gli anni 1998-2002 coprono circa il 25% della popolazione italiana, pari a circa 15 milioni di abitanti. La percentuale di popolazione cui i dati dei registri si riferiscono varia per area geografica, essendo rispettivamente del 37% al Nord, 25% al Centro ed 11% al Sud Italia. Come mostrato in Figura, il rischio di malattia, aumenta all’aumentare dell’età. Fonti: AIRT 2006 e Ronco 2005

Tassi di incidenza e mortalità da cancro del collo dell’utero per classi di età in Italia Nelle aree coperte da registri tumori, la sopravvivenza a 5 anni per le pazienti con diagnosi di cancro del collo dell’utero negli anni 1995-99, è stata complessivamente del 66%, più elevata al centro-nord (65-68 %) rispetto al sud (55%). La sopravvivenza relativa varia con l’età, ed è maggiore nelle donne più giovani, passando dall’80% nella fascia di età 15-44 anni, al 37% oltre i 75 anni di età. I livelli di sopravvivenza, in progressivo miglioramento dagli anni ’80, si sono mantenuti sostanzialmente stabili negli anni ’90. Fonte: AIRT Working Group. Epidemiologia & Prevenzione. January-February 2006 (2).

La piramide degli esiti delle infezioni da HPV ad alto rischio 1 000 L’incidenza del cancro del collo dell’utero in Italia è del 6,14/100.000. In Italia, come in tutti gli altri paesi, predomina il tipo di cancro a cellule squamose, sia sull’adenocarcinoma sia sugli altri tipi di cancro del collo dell’utero. Nella Figura viene riportata la situazione italiana stimata nel 2004. Ci sono comunque differenze notevolissime tra una regione e l’altra,complessivamente tuttavia l’1,62% di loro mostra all’esame citologico delle alterazioni di significato dubbio, lo 0,83% mostra lesioni di basso grado (CIN-1), lo 0,26% lesioni di alto grado (CIN-2 e CIN-3), e vi sono ben 3500 nuovi cancri del collo dell’utero ogni anno, con circa 1000 decessi stimati per anno.

Patologie attribuibili all’infezione da HPV patologie tassi di incidenza % attribuibile all’HPV ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――― Ca. cervice 10/100.000 100% (70% HPV 16,18) Ca. pene <1/100.000 40% (63% HPV 16,18) Ca. vulva 0,5-1,5/100.000 40% (80% HPV 16,18) Ca. vagina 0,3-0,7/100.000 40% (80% HPV 16,18) Ca. ano <1/100.000 90% (92% HPV 16,18) Ca. bocca 10/100.000 3% (95% HPV 16,18) Ca. oro-faringe 10/100.000 12% (89% HPV 16,18) Condilomi ano-genitali 100% (100% HPV 6,11) Papillomatosi respiratoria giovanile ricorrente 100% (100% HPV 6,11) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――― Fonte: Vaccine 2006; AIRT Rapporto 2006 Epid Prev. L’infezione da HPV, inoltre, è associata ad altre patologie oltre al carcinoma della cervice, tra cui carcinomi dell’area ano-genitale, carcinomi della bocca e dell’orofaringe e lesioni non tumorali, come i condilomi. La tabella mostra i tassi di incidenza annuali di tali patologie e la percentuale di casi attribuibili ad HPV.

E infine un fiore, l’Hoya carnosa, la cui struttura somiglia straordinariamente all’HPV!