ASMA Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree nella quale diverse cellule giocano un ruolo fondamentale, in particolare mastcellule ed eosinofili, linfociti T, neutrofili e cellule epiteliali; tale infiammazione è responsabile della comparsa di sintomi associati a broncostruzione reversibile, sia spontaneamente che dopo terapia, ed è un fattore determinante della concomitante ipereattività bronchiale.

Meccanismo dell’infiammazione Le via aeree degli asmatici sono infiltrate da: T linfociti helper (CD4+ CD45RO+) che esprimono il recettore per l’IL-2 (CD25) segno di attivazione. Sono prevalentemente TH2 che producono IL-4, IL-5, IL-6, TNF e GM-CSF 2. Mastcellule che nei momenti di attività della malattia si spostano superficialmente ad infiltrare la mucosa

Meccanismo dell’infiammazione 3. Eosinofili, normalmente assenti nella mucosa respiratoria dei soggetti sani, sono cellule caratteristiche dell’infiltrato infiammatorio dei soggetti con asma ed il loro numero correla con la gravità dei sintomi e con la necessità dei farmaci per controllare la malattia. Si accumulano al di sotto della membrana basale e da qui infiltarno la mucosa. Il loro reclutamento dipende da l’aumentato numero di cellule circolanti, l’aumentato richiamo tissutale ad opera di fattori chemiotattici e di molecole di adesione (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1) e da un’aumentata sopravvivenza di queste cellule nel tessuto infiltrato.

Cellule infiammatorie ed asma Sensibilizzazione ed esposizione agli allergeni Mediatori dell’infiammazione Ad es. leucotrieni, prostanoidi IgE Allergene Cellula dendritica Eosinofilo Linfo- cita B Mastocita IL-4 IL-9 Il-6 IL-3 IL-5 GM-CSF IL-4 IL-13 Cellula Th2 - IFN- Batteri Programmazione prenatale Virus IL-12 Cellula Th1 Cellula dendritica

70% dei bambini: 30% dei bambini: manifestano episodi ricorrenti di respiro sibilante in associazione ad infezioni virali acute - non hanno familiarità per atopia - non sviluppano sensibilità ad allergeni - non presentano iperreattività bronchiale - superano completamente la malattia in età prescolare 30% dei bambini: manifestano episodi ricorrenti di respiro sibilante dopo i 3 anni di vita - hanno familiarità per atopia - elevati livelli di IgE - cutipositività per comuni allergeni spesso con rinite e dermatite associate svilupperà l’asma classico del bambino

Andamento del respiro sibilante Episodi ricorrenti di respiro sibilante conseguenti ad infezioni respiratorie Non associazioni con atopia Non IgE elevate BAL con neutrofili Respiro sibilante in risposta a diversi fattori IgE elevate Atopia BAL  eosinofili ° Disturbi autolimitantesi e miglioramento con l’età (bronchite asmatiforme) ° Possibile insorgenza di bronchite cronica ostruttiva ° Asma classico nel bambino

Nei primi 4-5 anni di vita il diametro delle piccole vie aeree è relativamente ridotto e aumenta significativamente dopo il 4°-5°anno di vita e particolarmente dopo la pubertà In rapporto al volume polmonare i maschi presentano vie aeree di calibro più piccolo rispetto alle femmine

Eziologia SINTOMI DELL’ASMA Fattori sensibilizzanti (allergeni) Predisposizione genetica Fattori potenzianti Virusù Endotossine Inquinamento dell’aria Ipersensibilità IgE mediata Fattori sensibilizzanti (allergeni) Predisposizione genetica Infiammazione delle vie aeree ed iper-reattività bronchiale Fattori scatenanti (non infiammatori) Esercizio fisico Istamina Aria fredda Metacolina Fumo Fattori scatenanti (infiammatori) Virus Allergeni Inquinamento dell’aria Endotossine SINTOMI DELL’ASMA

Fattori di rischio Bronchite Asma Fattori asmatiforme bronchiale * Fumo passivo in utero +++ ? dopo la nascita ++ ++ * Infezioni virali ++++ ++ * Atopia - +++ * Allattamento artificiale + -

Asma - Atopia e Genetica Familiarità Gemelli Geni Cromosoma 5-14: Ig E Cromosoma 11: recettori Ig E Cromosoma 12: regolazione asma Cromosoma 6: flogosi

Infiltrazione con neutrofili, eosinofili e linfociti Caratteristiche dell’infiammazione allergica Infiltrazione con neutrofili, eosinofili e linfociti Ipertrofia muscolatura liscia Vasodilatazione Ispessimento membrana basale Tappo di muco Desquamazione epiteliale Edema della mucosa Iperplasia ghiandole mucipare

Fibrocellula muscolare liscia Stimoli  adrenergici Ca++ Ca++ Stimoli 2adrenergici Stimoli colinergici + Deposito Ca++ - Ca++ + + + + ? + AMPc Ca++ GMPc 5’AMP ATP Fosfodiesterasi + + Guaniciclasi Fosfodiesterasi Miosina Actina GPT 5’AMP

SNC GS GV MS FVA A Na A A A 1 Ach Epitelio bronchiale Ach C Ach P P P 2 M A A Ach Ach Muscolo Bronchiale C A Epitelio bronchiale Ach P P P NO VIP C

Sistema NANC Broncodilatazione Broncostruzione Sostanza P VIP Sistema simpatico Sistema parasimpatico Sistema purinergico Broncodilatazione Broncostruzione Sostanza P VIP Sistema NANC

Mastocita - + + + Stimoli immunologici Stimoli 2adrenergici Ca++ Ca++ colinergici Deposito Ca++ Adenilciclasi - + + AMPc + Proesterasi Ca++ ? Serinoesterasi 5’AMP ATP Fosfodiesterasi + Glicolisi Guaniciclasi … … .. GPT GMPc … .. … … … Fosfodiesterasi Istamina Leucotrieni PGL PAF ECF NCF 5’AMP

Epitelio bronchiale Barriera Enzimi degradanti NO Citochine Infiammazione Broncocostrizione Ipersecrezione Recettori Barriera Cellule infiammatorie Sostanza P Enzimi degradanti Acetilcolina NO Citochine Scambi ionici

Fattori umorali Istamina SRS-A (leucotrieni) ECF (fattor. Chemiottattico eosinofilo) NCF (Fattore chemiot. Neutrofili) PAF (Fattore attivante le piastrine) Prostaglandine

Produzione di mediatori della flogosi Mediatori preformati: Istamina Fatt. Chem. per gli eosinofili Fatt. Chem. per i neutrofili Proteasi proteoglicani Mediatori di nuova formazione: FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA: (Fosfolipasi) AC. ARACHIDONICO (ciclossigenasi) (Lipossigenasi) 12-HPETE 5-HPETE PGC2 LTA-4 5-HETE 12-HETE PGH2-PGI2-6K PGF1 PGE2 LTC-4 LTB-4 PGF2 TX A2 LTD-4 PGD2 LTE-4 TX B2 SBS-A

CALIBRO VIE AEREE Sistema Nervoso Autonomo Tono muscolatura liscia Anatomia costituzionale CALIBRO VIE AEREE Iperreattività Bronchiale Allergia e Immunità Genetica Flogosi Rimodellamento Ambiente Infezioni

Diagnosi di asma - Più di un episodio di tosse e/o fischio che risponde alla terapia broncodilatante - Documentazione con tecniche di scatenamento e spirometria di iperreattività bronchiale in pazienti asintomatici con anammnesi suggestiva di asma

Diagnosi clinica di asma - Episodi ricorrenti di wheezing, tosse, respiro corto, oppressione toracica - Tosse secca, soprattutto notturna o nel primo mattino - Sintomi scatenati dall’esercizio fisico, clima freddo, infezioni virali, allergeni - Malattie atopiche (rinite, eczema) associate

Diagnosi differenziale nel lattante Bronchiolite Pertosse TBC Inalazione da corpo estraneo Reflusso gastroesofageo Displasia broncopolmonare Fibrosi cistica Tracheomalacia Anomalia dei grossi vasi Cardiopatia Immunodeficit Masse mediastiniche o polmonari Malformazioni congenite

Diagnosi differenziale nel bambino Deficit alfa 1 antitripsina Reflusso gastroesofageo Fibrosi cistica TBC Neoplasie - cisti mediastiniche Bronchiolite obliterante Polmonite atipica

ma un evento acuto parte di una condizione morbosa complessa: Accesso asmatico acuto Non è un entità clinica a se stante, ma un evento acuto parte di una condizione morbosa complessa: ASMA

Accesso asmatico acuto E’ uno stato critico dell’asma caratterizzato da broncospasmo, che può insorgere in pieno benessere, o rappresentare un aggravamento improvviso di una sintomatologia asmatica abituale

Segni di broncostruzione Dispnea Wheezing Tosse

Fattori scatenanti l’accesso asmatico Di notte Durante o dopo lo sforzo In corso di infezioni virali In presenza di animali (es. gatto) In ambienti polverosi Dopo farmaci In ambienti fumosi In presenza dipollini In presenza di cambiamenti di temperatura In corso di forti emozioni in ambienti di lavoro inquinati

Anamnesi Se è un primo accesso o se ci sono precedenti Stagionalità Frequenza Stato del bambino fra gli accessi Durata e gravità accessi precedenti Fattori scatenanti: allergici, virus, sforzo Farmaci usati : efficacia e dosaggio Se è in atto una profilassi

Esami diagnostici Emocromo, VES Ig sieriche, C3, C4, Ig A salivari IgE, RAST, eosinifili nasali Prick test Alfa 1 antitripsina Ricerche virologiche (virus, miceti) Aspirato nasofaringeo BAL (Broncoscopia) Clearence mucociliare Rx torace, Rx cranio per seni Esami spirometrici, PEF,Test di provocazione T.C. polmonare Visita ORL Ecografia GER ed eventuale pH-metria

Spirometria risposta al simpaticomimetico stato do ostruzione risposta al simpaticomimetico sensibilità al simpaticomimetico presenza di asma da sforzo efficacia della terapia risposta ai test di broncoprovocazione specifici broncolabilità e broncoreattività

Scarificazione della cute con goccia di allergene tramite lancetta Prick Test Scarificazione della cute con goccia di allergene tramite lancetta Inalanti: Graminacee Acari della polvere Alternaria Pelo di cane e gatto Olea europea Alimenti: Uova Latte Pesce Frutta secca Frumento

Obiettivi della terapia 1) Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi rapidamente 2) Prevenire le riacutizzazioni della malattia 3) Mantenere la funzionalità respiratoria il più vicino possibile alla norma 4) Mantenere normali livelli di attività incluso lo sforzo fisico 5) Evitare gli effetti collaterali da farmaci 6) Prevenire lo sviluppo di una broncoostruzione irreversibile 7) Prevenire la morte per asma 8) Soddisfare le aspettattive del paziente e della famiglia

Crisi asmatica lieve Il paziente può stare supino e camminare Può conversare Può essere agitato FR aumentata Uso dei muscoli accessori assente Modesti sibili, tele-espiratori FC < 100 bpm PEF > 80% PaO2 normale PaCO2 < 45 mmHg SaO2 > 95%

Crisi asmatica moderata Difficoltà nell’alimentazione Usa solo frasi Sempre agitato FR aumentata Uso dei muscoli accessori presente Sibili intensi FC: 100-120 bpm PEF 60-80% PaO2 > 60 mmHg PaCO2 < 45 mmHg SaO2 91-95%

Segni di asma grave Pallore e incapacità a parlare Incapacità ad alimentarsi Agitazione o letargia Uso di muscoli respiratori accessori Frequenza respiratoria >35-40 atti/min Silenzio respiratorio Frequenza cardiaca > 120/140 bpm/min PEF < 60% Cianosi (PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 > 45 mmHg) Polso paradosso > 20 mmHg SaO2 < 90%

Simpaticomimetici 75% attività massima dopo 5 minuti durata 4-8 ore attivano l’adenilciclasi AMPc Ca++ riducono la sensibilità dei recettori irritativi aumentano la clearence muco-ciliare bloccano la broncostruzione indotta da stimoli specifici e aspecifici Sono usati di norma in aerosol Per via orale nel bambino più piccolo Per e.v. solo in caso di emergenza

Simpatimimetici- Effetti collaterali Tremori Tachicardia Aritmia Ipokaliemia Ipossiemia Cefalea Irritabilità Insonnia Tachifilassi

Simpaticomimetici- Tachifilassi Provocano tolleranza nell’adulto, minima nel bambino Riducono le affinità recettoriali Favoriscono la conversione beta  alfa Favoriscono la formazione di Ac anti beta recettori

Simpaticomimetici short-acting Salbutamolo (Ventolin, Broncovaleas) per os 200 mcg/Kg/die in 3 somministrazioni per aerosol (250 mcg/goccia) 0.15 mg/Kg (o.5 ml/Kg) per spray 2-3 puff/ più volte al dì per e.v 2-5 mcg/Kg in 20 ml Sol.Fis. Fenoterolo (Dosberotec) per spray 2-3 puff /più volte al dì Terbutalina (Bricanyl turbohaler) per spray (200 mcg/1 puff) 2 puff/ più volte al dì

Simpaticomimetici long-acting Il meccanismo d’azione è uguale ai simpaticomimetici short-acting La lunga durata d’azione (circa 12 ore) dovuta all’elevata affinità per il recettore 2-adrenergico rende questi farmaci utili nell’asma notturno e da sforzo in associazione ai glucocorticoidi in quanto offrono un miglior controllo dei sintomi rispetto al solo aumento di dosaggio degli steroidi

Simpaticomimetici long-acting Vantaggi  dei sintomi e miglioramento della funzionalità respiratoria Prevenzione prolungata dell’asma da sforzo  dell’uso di simpaticomimetici short-acting e di steroidi topici

Simpaticomimetici long-acting Salmeterolo (Serevent, Salmetedur) L’effetto inizia dopo 15-30’ e dura 12 ore per spray 25-50 mcg/die Formeterolo (Oxis, Foradil) L’effetto inizia dopo pochi minuti e dura 12 ore per spray 6-12 mcg/die In caso di accesso asmatico acuto è necessario ricorrere ai simpaticomimetici-short acting

Anticolinergici Competono con l’aceticolina, bloccando il recettore muscarinico L’effetto principale broncodilatatore è a livello delle vie aeree centrali dove sono distribuiti i recettori muscarinici M3 che determinano contrazione muscolare e secrezione ghiandolare Sono utili in associazione ai beta 2 agonisti nel trattamento dell’asma acuto per miglior broncodilatazione con minori effetti collaterali rispetto alla solo terapia con simpaticomimetico

Anticolinergici – Effetti collaterali Dato il loro scarso assorbimento gli effetti collaterali sono minimi: secchezza delle fauci  della quantità di espettorato

Anticolinergici - Posologia Ipratropium bromuro (Atem) Durata d’azione 5-6 ore per spray (20 mcg/puff) 2puff/2-3 volte al giorno per aerosol (500 mcg/ml) 1ml/2-3 volte al dì Ossitropio bromuro (Oxivent) Durata d’azione 8-12 ore per spray (100 mcg/puff) 2 puff 2-3 volte al dì per aerosol (200 mcg/ml) 1ml/2-3 volte al dì

Simpaticomimetici short-acting + Anticolinergici Preparazioni farmaceutiche: Fenoterolo + Ipratropio bromuro (Duovent) per spray 2 puff/3-4 volte al giorno Salbutamolo + Ipratropio bromuro (Breva) per aerosol 5-7 gtt/3-4 volte al giorno

Teofillina Inibisce la fosfodiesterasi  AMPc  Ca++ Aumenta l’efficienza dei muscoli respiratori Compete con l’adenosina nei recettori post-sin Attiva la cascata dell’ac. Arachidonico Trova indicazioni sia nel trattamento dell’asma acuto per via endovenosa sia in formulazione a lento rilascio per il trattamento a lungo termine.

Teofillina per via endovenosa Preparazioni farmaceutiche: Aminomal, Tefamin, Paidomal < 2 anni = 16 mg/Kg/die > 2 anni < 10 anni = 20-24 mg/Kg/die >10 anni = 16 mg/Kg/die Livelli sierici terapeutici = 10-20 mcg/ml La farmacinetica è influenzata da fattori individuali, dall’età, dagli stati patologici, dai farmaci, dalla dieta

Teofillina – Effetti collaterali Livelli sierici > 20- 30 mcg/ml  Cefalea Vomito Diarrea Nausea Insonnia Irritabilità Livelli sierici > 30-40 mcg/ml  Iperglicemia Ipotensione Ipokaliemia Aritmia Livelli sierici > 40 mcg/ml  Lesioni cerebrali Attacchi epilettici morte Gli effetti collaterali cardiovascolari aumentano in caso di concomitante impiego di beta 2 agonisti

Teofillina a lento rilascio Aminofillina (Theodur) per via orale 0-12 mesi 8mg/Kg/die >12 mesi 16 mg/Kg/die Per i numerosi effetti collaterali e per la necessità di frequenti monitoraggi dei livelli sierici la teofillina è considerata un farmaco di seconda scelta nella profilassi dell’asma grave e dell’asma notturno

Glucocorticoidi sistemici Sono usati negli attacchi di asma grave e nella profilassi dell’asma di 4° livello Devono essere somministrati per il tempo più breve possibile e sostituiti rapidamente con i Glucocorticoidi per via inalatoria per evitarne i numerosi effetti collaterali

Glucocorticoidi sistemici  l’infiammazione delle vie aeree Limitano l’ipersecrezione bronchiale  le alterazioni strutturali della parete bronchiale  la sintomatologia  l’iperreattività bronchiale Migliorano la funzionalità respiratoria

Glucocorticoidi sistemici Effetti collaterali: Inibizione dell’asse ipofisi-ipotalama-ipofisario Ipertensione arteriosa Osteoporosi Diabete mellito Cataratta Obesità Irsutismo Grave ritardo di crescita staturale Debolezza muscolare Assottigliamento cutaneo Ritenzione di liquidi Disturbi psichici

Glucocorticoidi sistemici Metilprednisolone (Urbason) per e.v. e per os 1-2 mg/Kg/dose ogni 6 ore Desametasone (Decadron, Soldesam) per os e per e.v 0.08-0.3 mg/Kg dose in 2-4 somministrazioni Prednisone (Deltacortene) per os 1-2 mg/Kg/die Idrocortisone (Flebocortid) per e.v. 1-2 mg/Kg/dose per 4 somministrazioni poi 0.5-1 mg/kg dose ogni 6 ore

Glucocorticoidi per via inalatoria Il dosaggio e la durata del trattamento non possono essere standardizzati, ma vanno adeguati alla gravità della forma ed al tipo di steroide utilizzato La dose iniziale va mantenuta fino ad ottenere un controlo dei sintomi clinici per almeno 2-3 settimane, poi si può diminuire il dosaggio sino a raggiungere una dose di mantenimento o addirittura la sospensione

Glucocorticoidi per via inalatoria - Stabilizzano la membrana dei mastociti Sensibilizzano i beta recettori  la degradazione dei simpaticomimetici  la flogosi  l’essudazione  sintesi di IgE e citochine  iperreattività bronchiale  permeabilità vascolare elevata attività locale scarsa incidenza di effetti sistemici (lipofilia)

Glucocorticoidi per via inalatoria Effetti collaterali Locali Candidosi orale, faringea e/o laringea disfonia, raucedine tosse e/o broncospasmo Sistemici Crescita staturale ?

Glucocorticoidi per via inalatoria nell’asma acuto Beclometasone (Clenil A, Prontinal) per aerosol (400 mcg/ml) 1ml/3-4 volte al dì per spray (50 mcg/puff) 2 puff/3-4 volte al dì Flunisolide (Lunibron A, Syntaris, Nebulcort, Aerolid) per aerosol (40 mcg/gtt) 10-13 gtt/3-4 volte al dì per spray (250 mcg/puff) 2 puff/3-4 volte al dì

Glucocorticoidi per via inalatoria nella profilassi dell’asma Budesonide (Aircort, Pulmaxan turbohaler, Spirocort) Emivita 3 ore per aerosol 1ml/3 volte al dì per spray 200-400 mcg/die Fluticasone (Flixotide, Fluispiral) Emivita 8-12 ore per spray 50-250 mcg/die

Montelukast Struttura Chimica Antileucotrienici Montelukast Struttura Chimica COOH OH S Cl N Antagonista recettoriale competitivo potente e selettivo dei cistenil leucotrieni

Montelukast E’ un antagonista recettoriale potente e specifico dei cistenil-leucotrieni a livello del CysLT1 Utilizzando LTD4 radiomarcato la IC50 nella membrana polmonare di cavia in presenza di 1% di plasma umano, è pari a circa 0.7 nM Nessun altra attività rilevante su altri recettori (polmonari e non polmonari) Blocca completamente il recettore CysLT1 delle vie aeree dei pazienti asmatici per tutto l’arco delle 24 ore seguenti la somministrazione. La potenza del Montelukast è stata stabilita sia in vitro che in vivo. Montelukast ha una mostrato una potenza sub-nanomolare nel campione di membrana polmonare di cavia, anche in presenza di proteine plasmatiche alle quali è strettamente legato. Altri studi in vitro e sugli animali hanno dimostrato che Montelukast è un antagonista molto specifico del recettore CysLT1 e che non ha effetti su altri recettori conosciuti. In più Montelukast blocca completamente il recettore Cys-LT delle vie aeree dei pazienti asmatici nelle 24 ore successive alla somministrazione, come determinato dallo stimolo inalazionale con LTD4

VIA METABOLICA DEI LEUCOTRIENI ACIDO ARACHIDONICO 5-LO FLAP 5-HPETE LTA4 LTB4 LTD4 LTC4 LTE4 PG, TX CISTEINIL-LEUCOTRIENI CHEMIOTASSI BRONCOSPASMO EDEMA MUCO RECLUTAMENTO DEGLI EOSINOFILI CO I mediatori più importanti coinvolti nella patogenesi dell’asma sono prodotti a seguito della liberazione dell’acido arachidonico contenuto nei fosfolipidi delle membrane cellulari. L’acido arachidonico è un elemento normalmente presente nei fosfolipidi delle membrane cellulari. L’acido arachidonico, scisso dai fosfolipidi delle membrane cellulari, interagisce con una proteina specifica che attiva l’enzima 5-lipossigenasi (5-lipoxygenase activating protein). L’acido arachidonico diventa così substrato per l’enzima 5-lipossigenasi (5-LO). L’effetto della 5-LO sull’acido arachidonico è la produzione di acido idroperossieicosatetranoico (5-HPETE), che viene poi convertito nel leucotriene A4 (LTA4). Questo metabolita intermedio può essere metabolizzato dalla epossidoidrolasi, in leucotriene B4 (LTB4 ) o dalla glutationtransferasi , in leucotriene C4 (LTC4). L’LTC4 viene ulteriormente metabolizzato per formare il leucotriene D4 (LTD4) ed il leucotriene E4 (LTE4). Quest’ultimo svolge un ruolo fondamentale nell’iniziare e mantenere la reazione asmatica aumentando la permeabilità microvascolare.

Recettori dei Leucotrieni B-LT Cys-LT Esistono due classi di recettori dei leucotrieni: . Recettori B-LT del diidrossileucotriene (LTB4) . Recettori Cys-LT dei cistenil-leucotrieni Sono stati identificati due tipi di recettori Cys-LT: Cys-LT1 e Cys-LT2. Nella muscolatura liscia delle vie aeree dell’uomo, LTC4 , LTD4 ed LTE4 attivano il recettore Cys-LT1. Un recettore Cys-LT2 è stato identificato nel sistema vascolare polmonare dell’uomo; il suo ruolo resta tuttavia ancora poco conosciuto. Cys-LT Cys-LT 1 2

Produzione dei Leucotrieni A. DOVE? neutrofili monociti eosinofili fagociti mastociti macrofagi basofili B. PERCHE’? in seguito ad uno stimolo specifico: IgE complessi IgG Endotossine Stimolazione dei fagociti PRODUZIONE DEI LEUCOTRIENI I leucotrieni vengono sintetizzati da numerose cellule, tra cui i neutrofili, gli eosinofili, i mastociti, i basofili, i monociti, i fagociti e i macrofagi, a seguito di stimoli specifici. I mastociti, gli eosinofili e i macrofagi sono in grado di sintetizzare i leucotrieni direttamente dall’acido arachidonico.

(danno cellulare epiteliale) Cellule infiammatorie Cisteinil Leucotrieni epitelio vie aeree aumentata secrezione di muco RIDOTTO TRASPORTO DI MUCO proteine cationiche (danno cellulare epiteliale) Aumentato rilascio di tachichinine Fibre sensoriali C Muscolo liscio Contrazione e proliferazione Cellule infiammatorie (es.. mastociti eosinofili) VASI SANGUIGNI Edema Potenziali siti d’azione dei leucotrieni nella fisiopatologia dell’asma Le cellule infiammatorie, come i mastociti e gli eosinofili, rilasciano cistenil-leucotrieni (Cys-LT) in risposta a uno stimolo allergenico. Tra i potenziali siti d’azione e i potenti effetti pro-infiammatori dei Cys-LT importanti per la fisiopatologia dell'asma vi sono i seguenti punti da considerare: Il reclutamento degli eosinofili è considerato uno degli eventi caratteristici del processo asmatico. Gli eosinofili producono proteine cationiche che danneggiano le cellule epiteliali. Ciò indirettamente tramite l’interleuchina 5 (IL-5) dà il via a ulteriori cicli di produzione dei leucotrieni. Anche l’edema provocato dall’aumento della permeabilità vascolare con essudazione di plasma nella parete delle vie respiratorie è associato al rilascio di Cys-LT. L’aumento della produzione di muco è dovuto agli effetti dei Cys-LT sulle ghiandole mucose. Il muco in eccesso supera la capacità delle cellule epiteliali di eliminarlo insieme alle sieroproteine e ai frammenti cellulari. Si formano così dei tappi di muco. La broncocostrizione è dovuta all’induzione da parte dei Cys-LT della contrazione della muscolatura liscia delle pareti delle vie respiratorie. L’infiammazione cronica e l’esposizione delle vie respiratorie ai Cys-LT può inoltre indurre una ipertrofia della muscolatura liscia.

Antileucotrienici - Posologia Montelukast (Singulair, Montegen) per os < 40 Kg 1 cp 5 mg al giorno > 40 Kg 1 cp 10 mg al giorno

Antistaminici Hanno un ruolo marginale nella terapia dell’asma Non sono broncodilatatori Gli ultimi studi sembrano attestare la capacità di alcuni antistaminici nel modificare l’iperreattività bronchiale, mediante un’azione antinfiammatoria, riducendo il numero e l’attivazione degli eosinofili e dei linfociti T della mucosa bronchiale Ketotifene (Zaditen, Alleal) 4mg/Kg per 2 volte al giorno Citerizina (Zirtec, Virlix) ½ gtt/Kg Loratidina (Clarityn) 5 ml < 30 Kg, 10 ml > 30 Kg

Cromoni Bloccano i canali del Ca++ sui mastociti Inibiscono la fosfodiesterasi nei mastociti  la chemiotassi dei neutrofili  l’attivazione degli eosinofili Sono i farmaci più usati nella profilassi dell’asma lieve moderato nel trattamento a lungo termine in quanto prevengono il broncospasmo legato allo sforzo, all’esposizione degli allergeni, all’aria fredda, all’istamina

Effetti collaterali Sono molto rari: Tosse Broncospasmo Irritazione locale Orticaria Dolori addominali Alopecia Nausea Cefalea Artromialgie

Cromoni - Posologia Preparazioni farmaceutiche: Lomudal (sodiocromoglicato) Tilade (nedocromile sodico) Per aerosol (5 mg/ml) 1 ml/ 3-4 volte al dì Per spray (2 mg/puff) 2 puff/3-4 volte al dì

Immunoterapia Somministrazione di vaccini iposensibilizzanti a dosi crescenti di estratto allergenico E’ da affiancare e non da sostituire alla farmacoterapia Necessità di una diagnosi di certezza di allergia Importante personalizzare schema di trattamento Terapia prolungata per almeno 3 anni Maggiore efficacia per graminacee e acari della polvere

Immunoterapia - Problemi Soggetto monosensibilizzato o sensibilizzato ad un allergene chiaramente dominante Terapia prolungata per almeno 3 anni Reazioni avverse Meccanismi d’azione ancora non ben definiti:  anticorpi bloccanti IgE  le IgE specifiche  la sensibilità dei basofili Attirano i linfociti T suppressor specifici Modificano la risposta dei linfociti T da un fenotipo TH2 ad uno TH1

Immunoterapia – Reazioni avverse Locali: Eritema Prurito Gonfiore Sono facilmente trattabili Riduzione cautelare della dose successiva Generali: Orticaria-angioedema Asma Schock anafilattico Si verificano entro 30’ dalla somministrazione Il vaccino deve essere fatto da un medico competente ed in ambiente attrezzato per l’emergenza. Il paziente deve essere tenuto sotto stretta sorveglianza nella mezz’ora dopo la somministrazione del farmaco

Immunoterapia - Controindicazioni Assolute: Reazioni anafilattiche Malattie croniche gravi Malattie immunologiche Relative: Malattie intercorrenti Recrudescenza dell’asma

Immunoterapia Per via sottocutanea Vaccino ritardo stagionale o perenne 1 volta alla settimana/4 settimane 1 volta ogni 25-30 giorni/3-5 anni La sospensione va fatta abitualmente dopo 2 anni di benessere o dopo 2 anni di completo insuccesso Per via orale e sublinguale Sperimentazioni ancora scarse nei bambini per efficacia ed effetti collaterali

Terapia dell’attacco acuto d’asma Crisi asmatica lieve - Salbutamolo 0.15-0.30 mg/Kg (dose min-max = 2.5-5 mg/dose) in aerosol 4-6 volte al giorno per 1-2 giorni - In tre di questi aerosol aggiungere steroide inalatorio (Beclometasone dipropionato 200mg) oppure raddoppiare lo steroide se utilizzato al momento come profilassi

Terapia dell’attacco acuto d’asma Crisi asmatica moderata Salbutamolo 0.15-0.30 mg/Kg (dose min-max = 2.5-5 mg/dose) in aerosol ogni 20 minuti nella prima ora Buona risposta continua terapia dell’asma lieve Risposta incompleta continua con Salbutamolo in aerosol volte/die aggiungere ipratropium bromuro (250 mcg) 4-6 volte/die e steroidi per os

Terapia dell’attacco acuto d’asma Crisi asmatica grave - Salbutamolo 0.15-0.30 mg/Kg (dose min-max = 2.5-5 mg/dose) in aerosol ogni 20 minuti per 3 dosi - Prednisone 1-2 mg/kg/die per os in 2 dosi o metilprednisolone 1 mg/Kg ev, eventualmente ripetibile ogni 6 ore (massimo 40mg) Rivalutazione del paziente dopo 20’-60’ Buona risposta Prednisone 1-2 mg/Kg/die per os 2 broncodilatatori per aerosol ogni 4 ore (Ipratropium bromuro 250 mcg e beta adrenergico) Non miglioramento Aggiungere ipratropium bromuro in aerosol Aggiungere aminofillina ev

Prevenzione primaria dell’asma Eliminazione o limitazione dei principali fattori di rischio:  della concentrazione di allergeni indoor e outdoor  fumo passivo Basso peso alla nascita  Infezioni virali  allergeni alimentari in gravidanza e I anno di vita

Prevenzione secondaria dell’asma Terapia non farmacologica:  della concentrazione di allergeni indoor e outdoor Allontanamento di animali domestici chiusura delle finestre durante la stagione pollinica  inquinamento da parte del fumo di tabacco, di gas  dell’esposizione inquinamento atmosferico esclusione delgi allergeni alimentari dalla dieta prevenzione delle infezioini virali delle vie respiratorie Terapia farmacologica

Classificazione della gravità dell’asma Sintomi Asma notturno PEF o VEMS Livello 1 saltuario < 1 alla settimana Asintomatico e PEF normale tra le crisi < 2 volte al mese > 80% Variabilità del PEF < 20% Livello 2 Persistente lieve > 1 alla settimana < 1 al giorno > 2 volta al mese Variabilità del PEF 20-30% Livello 3 Persistente moderato Quotidiani Uso quotidiano di 2 agonisti Le riacutizzazioni interferiscono con le normali attività quotidiane > 1 volta alla settimana > 60% < 80% Variabilità del PEF >30% Livello 4 Persistente grave Continui Attività fisica ridotta Frequente 60% Variabilità del PEF > 30%

Livello 1 - Terapia Livello 2 - Terapia Non è necessario un trattamento continuativo di fondo Terapia solo al bisogno Livello 2 - Terapia Terapia quotidiana Cromoni o Glucocorticoidi per via inalatoria Antistaminico

Livello 3 - Terapia Terapia quotidiana Glucocorticoidi per via inalatoria  500 mcg Broncodilatatori a lunga durata d’azione Teofillina a lento rilascio Immunoterapia ove indicato Eventuale uso degli antileucotrieni

Livello 4 - Terapia Terapia quotidiana Glucocorticoidi per via inalatoria 800-2000 mcg Broncodilatatori a lunga durata d’azione Eventuale associazione con teofillina a lento rilascio Glucocorticoidi per via orale

Asma ed allergia L’esposizione nei primi anni di vita ad alte concentrazioni di allergeni favorisce la sensibilizzazione. Nel bambino la presenza di valori elevati di IgE specifiche per allergeni in epoca precoce (prima dei 7-8 ani di vita) comporta un maggior rischio di sviluppare asma La presenza di elevati livelli di IgE o di sensibilizzazione a più allergeni aumenta il rischio di malattia grave con compromissione della qualità di vita.

Asma e allergia alimentare Gli alimenti sono una causa rara di asma (1-2%) Nella maggior parte dei casi oltre all’asma è presente dermatite atopica Il broncospasmo in genere tende a comparire 2-8 ore dopo l’ingestione dell’alimento responsabile Non sempre è presente cutipositività per l’alimento responsabile Insorge spesso nei primi 2-4 anni di vita Ha una frequente remissione nell’adolescenza, anche se non duratura

Asma da acido acetilsalicilico Nei soggetti predisposti, i farmaci antinfiammatori il cui capostipite è l’ac. Acetilsalicilico, possono scatenare asma dopo 30’-3 ore dall’assunsione del farmaco I FANS inibendo la ciclossigenasi, ostacolano la sintesi di PGL E2 (azione broncodilatatrice) a partire dall’ac. Arachidonico. Questo meccanismo non riguarda la produzione dei leucotrieni che vengono prodotti in maggior quantità (maggiore disponibilità dell’ac. Arachidonico).

Asma da acido acetilsalicilico Raro nel bambino Si manifesta tardivamente Predilige soggetti atopici Possibile reazione anche a particolari coloranti e conservanti E’ tollerato il paracetamolo Frequente la poliposi nasale

Asma da sforzo E’ l’espressione di uno stato di iperresponsività bronchiale non specifica che viene evidenziata dall’esercizio fisico Raramente è l’unica espressione della malattia E’ più frequente nel bambino rispetto all’adulto L’insorgenza avviene soprattutto per sforzi brevi (6-8 minuti), impegnativi, continui, in presenza di aria fredda e secca

Asma da sforzo Ipotesi patogenetica più accreditata: L’iperventilazione induce una riduzione della temperatura nelle vie aeree ed innalza l’osmolarità del liquido periciliare bronchiale per cui viene stimolata la liberazione di mediatori chimici da parte dei mastociti. Diagnosi: Test da sforzo (valutazione della funzionalità respiratoria prima e dopo sforzo fisico mediante tappeto mobile)

Asma da sforzo Terapia: 1- Preriscaldamento prima dell’attività fisica intensa 2- Cercare di ridurre o evitare sforzi fisici troppo rapidi 3- Broncodilatatore inalatorio 15-20’ prima dell’attività fisica 4- In alternativa antileucotrienico per os in profilassi quotidiana