TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’ASMA - LINEE GUIDA Giornata calatina di pneumologia pediatrica Caltagirone 20 giugno 2009 Hotel Villa S. Mauro Dr. Roberto Giugno Azienda Ospedaliera Gravina Caltagirone

Scopo della Terapia L’obiettivo principale del trattamento è ottenere il “controllo” dell’asma 2

Programma di trattamento efficace comprende: Trattamento farmacologico Misure periodiche ed obiettive della funzionalità respiratoria Controllo ambientale Formazione

Diagnosi di Asma Spirometria Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza allo sforzo Sospetto clinico di Asma Spirometria Test di broncostimolazione no Sindrome ostruttiva? sì Diagnosi alternative all’Asma Iperreattività bronchiale? Test di reversibilità no sì Trattamento ex adiuvantibus 4-6 settimane Ostruzione reversibile? no sì no Diagnosi di Asma Diagnosi alternative all’Asma 4

ASMA DIVERSITA’ DI ESPRESSIONE CLINICA Bambini che fischiano fino a tre/sei anni (40%) Bambini che fischiano dopo i sei anni Bambini che fischiano sempre (10%) Martinez: Pediatrics 2002;109:362

Hypothetical yearly peak prevalence of wheezing according to phenotype in childhood

Diverso fenotipo Bambini con sintomatologia ad esordio precoce o più tardivo Rinite e/o dermatite atopica IgE elevate Familiarità per atopia Bambini con episodi ricorrenti di wheezing associati ad infezioni virali acute Senza iperreattività bronchiale IgE normali Non familiarità

+ ? ? ? ? ? ? AMBIENTE FENOTIPO GENOTIPO = Infezioni Allergeni Inquinanti atmosferici Esercizio fisico Obesità e fattori alimentari

Sintomi ed ostruzione delle vie aeree Genetiche Predisposizione genetica Ambientali Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Infiammazione cellulare Infiammatorie Iperreattività transitoria Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Variazioni strutturali Strutturali Iperreattività permanente Induttori (Allergeni, virus) Stimoli (Esercizio, aria fredda) Sintomi ed ostruzione delle vie aeree Modificata da Chest 2003;123:411 9

Segni e sintomi Farmaci Farmaci Infiammazione Immunoterapia Sensibilizzazione Profilassi Fattori ambientali Fattori genetici (cromosoma 5,11+..) ?

TERAPIA FARMACOLOGICA NELL’ASMA Terapia dell’asma acuto Terapia di fondo Terapia personalizzata

Linee guida Internazionali (GINA 2003) Nord Americane (NAEPP 2002) Canadesi (2001) Pediatriche (Warner 1998) Britanniche (BTS 2003)

PROGETTO MONDIALE ASMA: lobal itiative for sthma G IN A

Epidemiologia e fattori di rischio Aggiornamento del Progetto Asma Italia Coordinatore: P.L. Paggiaro Responsabili Sezioni per l’aggiornamento delle Linee Guida GINA: G. D’Amato, G. Liccardi, L. Carrozzi, I. Cerveri F. Dente, M. Bresciani, A. Foresi, A. Corsico, B. Franco Novelletto F.L. Dente, L. Antonicelli, P.L. Paggiaro F.M. DeBenedictis, E. Baraldi, A. Barbato, G. Piacentini, M.P. Foschino, A. Infantino, M. Neri, S. Frateiacci S. Amaducci, E. Madonini, R. Duranti, A. Vatrella Epidemiologia e fattori di rischio Asma grave Diagnosi, controllo ed eterogeneità Trattamento farmacologico Asma in Pediatria Educazione del paziente e somministrazione delle cure Riacutizzazioni 14

Obiettivi del Progetto Mondiale Asma Italia Adattare le linee Guida Internazionali alle esigenze socio-sanitarie italiane Garantire che tutte le persone che si occupano di pazienti asmatici conoscano le raccomandazioni contenute nelle Linee Guida Promuovere iniziative per aumentare le conoscenze nel campo della diagnosi e terapia dell’asma 15

Farmaci per il sollievo dei sintomi: Terapia farmacologica Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2-agonisti inalatori a rapida azione Glucocorticosteroidi Anticolinergici

Farmaci per il controllo dell’asma: Terapia farmacologica Farmaci per il controllo dell’asma: Glucocorticosteroidi inalatori ß-agonisti a lunga durata d’azione Antagonisti recettoriali dei leucotrieni Glucocorticosteroidi orali Cromoni

Classificazione della gravità CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’ (Caratteristiche cliniche prima del trattamento) Sintomi notturni Sintomi FEV1 o PEF Continui Attività fisica limitata LIVELLO 4 Grave Persistente  60% del teorico Variabilità > 30% Frequenti 60 - 80% del teorico Variabilità > 30% LIVELLO 3 Moderata Persistente Quotidiani Le riacutizzazioni turbano le normali attività > 1 volta alla settimana LIVELLO 2 Lieve Persistente > 1 volta alla settimana, ma < 1 volta al giorno > 2 volte al mese  80% del teorico Variabilità 20 - 30% < 1 volta alla settimana Asintomatico e PEF normale in fase intercritica LIVELLO 1 Intermittente  80% del teorico Variabilità < 20%  2 volte al mese La presenza di una caratteristica di un livello di gravità specifico è sufficiente per la classificazione del paziente in quella categoria.

Farmaci di fondo giornalieri Farmaci anti-asma raccomandati Livello 1: Prima infanzia e Bambini Gravità Farmaci di fondo giornalieri Altre opzioni Livello 1: Intermittente Nessuno Farmaci sintomatici: ß2- agonisti per via inalatoria ad azione rapida al bisogno per uso occasionale.

Farmaci anti-asma raccomandati Livello 2: Prima infanzia e Bambini Gravità Farmaci di fondo giornalieri Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Livello 2: Persistente Lieve Glucocorticoidi per via inalatoria a dose bassa Antileucotrienici, oppure Cromoni Farmaci sintomatici: 2-agonisti per via inalatoria ad azione rapida al bisogno per uso occasionale o limitatamente alle riacutizzazioni.

Farmaci di fondo giornalieri Farmaci anti-asma raccomandati Livello 3: Prima infanzia e Bambini Gravità Farmaci di fondo giornalieri Altre opzioni Livello 3: Persistente Moderata Glucocorticoidi per via inalatoria a dose media Glucocorticoidi per via inalatoria a dose bassa-media più 2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d’azione (autorizzati dopo i 4 anni), oppure bassa-media più antileucotrienici (autorizzati dopo i 6 mesi) oppure bassa-media più teofillina a lento rilascio Farmaci sintomatici: vedi livello 2

Farmaci di fondo giornalieri Farmaci anti-asma raccomandati Livello 4: Prima infanzia e Bambini Gravità Farmaci di fondo giornalieri Altre opzioni Livello 4: Persistente Grave Glucocorticoidi per via inalatoria a dose elevata più uno o più dei seguenti farmaci, se necessario: - 2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d’azione - Antileucotrieni - Teofillina a lento rilascio - Glucocorticoidi per via orale Farmaci sintomatici: vedi livello 2

PERCHÉ ? ASMA: TRATTAMENTO DI FONDO QUANDO INIZIARE? QUANDO SOSPENDERE? CON QUALI FARMACI? A QUALI DOSI? PERCHÉ ?

QUANDO INIZIARE un’infiammazione bronchiale è presente anche nell’asma di recente insorgenza e anche nelle forme più lievi (Am J Respir Crit Care Med 1993;147:697) più passa il tempo dall’insorgenza dei primi sintomi asmatici, più aumenta l’ipereattività bronchiale, la sintomatologia asmatica e la possibilità di una ridotta funzionalità polmonare (J Allergy Clin Immunol 1999;103:376. NEJM 1994;331:700) un uso precoce dei cortisonici inalatori produce un risultato clinico migliore (J Allergy Clin Immunol 1996;98:1103) e con una dose di steroide inferiore (Chest 1995;108:1228) un uso tardivo pregiudica il normale sviluppo della funzionalità polmonare (Agertoft L. Respir Med 1994;88:373)

What are we trying to control? QUANDO SOSPENDERE? What are we trying to control? Symptoms short periods low dose PEF values Hyperresponsiveness long periods high dose Bronchial inflammation T. Holgate, Allergy 1999;54:74-81

Step-up e step-down L’assenza di controllo della malattia a qualsiasi livello deve determinare un incremento della terapia di base, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità L’ottenuto controllo dell’asma per lungo tempo (almeno 3-6 mesi) può permettere una riduzione del livello di terapia, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità 26

Step-up e step-down La riduzione della terapia nei pazienti in trattamento con la combinazione CSI inalatori + LABA dovrebbe essere effettuata riducendo la dose di CSI e mantenendo il LABA, fino a dosi di CSI molto basse In fase di ulteriore step-down, la combinazione CSI-LABA può essere usata anche in monosomministrazione giornaliera 27

parzialmente controllato RIDUZIONE controllato parzialmente controllato non controllato riacutizzazione LIVELLO DI CONTROLLO TRATTAMENTO D’AZIONE trovare e mantenere il più basso step di controllo AUMENTO considerare lo step raggiunto per ottenere il controllo mantenere lo step fino al controllo trattare come riacutizzazione STEP DI TRATTAMENTO RIDUZIONE AUMENTO STEP 1 2 3 4 28

Corticosteroidi sistemici o per via inalatoria ad alte dosi Il trattamento delle riacutizzazioni lievi Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo (eloquio, FC, FR), PEF Trattamento iniziale 2 agonisti a breve durata d’azione (da 2 a 4 puffs ogni 3-4 ore) Corticosteroidi sistemici o per via inalatoria ad alte dosi Risposta buona Risposta incompleta o scarsa Asma severo o a rischio di morte Terapia domiciliare (controllo a breve) Invio in Ospedale 29

Il trattamento delle riacutizzazioni lievi Le riacutizzazioni lievi-moderate possono essere trattate con successo ambulatoriamente. Devono considerare l’opportunità di una rivalutazione del controllo e quindi di una variazione della terapia di base 30

Il trattamento delle riacutizzazioni lievi Tre revisioni sistematiche hanno evidenziato che l’uso dei CSI ad alte dosi ripetute (fino a 4 mg di budesonide) riduce significativamente i tempi di recupero, la necessità di ricovero e migliora la funzione respiratoria, rispetto al trattamento con steroidi per os. L’uso dei CSI ad alta dose può essere una valida alternativa all’uso di CS per via generale nelle riacutizzazioni lievi-moderate 31

Il trattamento delle riacutizzazioni gravi Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo, EGA, PEF o VEMS Trattamento iniziale Broncodilatatori ; cortisonici sistemici, O se necessario 2 Buona risposta Risposta incompleta/cattiva Insufficienza respiratoria Osservazione Consulenza specialistica per almeno 1 ora Buona risposta Cattiva risposta Se stabile, dimissione con Ricovero Dimissione consiglio di Ricovero controllo specialistico Valutazione funzionale entro 20gg 32

Il trattamento delle riacutizzazioni gravi Le riacutizzazioni asmatiche gravi sono eventi potenzialmente fatali L’assistenza deve essere immediata ed il trattamento deve essere somministrato preferenzialmente in Ospedale o in Pronto Soccorso contiguo ad un ospedale, per motivi di sicurezza Riacutizzazioni gravi possono comparire anche in soggetti con una storia precedente di asma lieve, anche se sono più probabili in soggetti con asma moderato-grave E’ essenziale una attenta valutazione della gravità della singola riacutizzazione e uno stretto monitoraggio, specie nelle prime ore 33

QUALI FARMACI I 2-agonisti per via inalatoria a rapida insorgenza d’azione costituiscono il trattamento al bisogno più efficace per i bambini Questi farmaci sono i broncodilatatori più efficienti disponibili e costituiscono il trattamento di scelta per la sintomatologia asmatica acuta

TERAPIA DI FONDO Attualmente, i glucocorticoidi per via inalatoria sono i farmaci di fondo più efficaci e sono raccomandati per l’asma persistente ad ogni livello di gravità Il trattamento a lungo termine con glucocorticoidi per via inalatoria riduce considerevolmente la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni

ANTILEUCOTRIENI Gli antileucotrieni possono essere già somministrati a partire dai sei mesi di vita Gli antileucotrieni possono essere utilizzati nella terapia di fondo dell’asma persistente ad ogni livello di gravità Gli antileucotrieni riducono le dosi di corticosteroide inalatorio Gli antileucotrieni sono utili nell’asma da sforzo in pediatria

QUALE DOSE: Dose (mcg) giornaliera comparativa degli steroidi inalati in età pediatrica* Farmaco Dose bassa Dose media Dose alta Beclometasone 100 - 200 > 200 - 400 > 400 Budesonide 100 - 200 > 200 - 400 > 400 Ciclesonide 100 – 200 > 200 - 400 > 400 Flunisolide 500 - 750 > 750 - 1250 > 1250 Fluticasone 100 - 200 > 200 - 400 > 400 Mometasone 100 - 200 > 200 - 400 > 400 * I dosaggi comparativi devono essere valutati anche in considerazione dei diversi sistemi di erogazione disponibili per ciascun composto (MDI, DPI, nebulizzatore) e delle caratteristiche fisiche del composto e del propellente utilizzato negli MDI.

Nuovi dati sulla terapia dell’asma nel bambino Ci sono recenti evidenze che: l’uso della combinazione Formoterolo/Budesonide in occasione di riacutizzazioni, in aggiunta al trattamento regolare, comporta significativi benefici in bambini con asma di grado moderato l’uso intermittente del montelukast ai primi segni di una riacutizzazione asmatica o di una infezione delle vie aeree superiori comporta un risparmio della utilizzazione di risorse sanitarie l’aggiunta del montelukast alla corrente terapia riduce il rischio di peggioramento dell’asma e di ricorso a visite non programmate nel periodo di epidemia virale, specie nei maschi in età prescolare 38

Wheezing post-infettivo in età prescolare Oltre la metà dei bambini con wheezing in età prescolare presenta episodi di broncospasmo post-infettivo senza sviluppare asma Per la prevenzione delle riacutizzazioni in questi bambini: non vi sono evidenze che supportino l’uso continuativo degli CSI vi sono evidenze per un possibile impiego del montelukast in bambini con riacutizzazioni frequenti 39

Bassa dose di ICS+LABA° Bambini <12 anni RIDUZIONE AUMENTO STEP DI TRATTAMENTO STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 Educazione all’asma Controllo ambientale Somministrazione ß2-agonisti a rapida insorgenza d’azione Somministrazione ß2-agonisti a rapida insorgenza d’azione Aggiungere uno o più Bassa dose di ICS* Media o alta dose di ICS più ß2-agonisti a lunga azione Trasformatore di leucotrieni** Trasformatore di leucotrieni Bassa dose di ICS più trasformatore di leucotrieni** Rilascio sostenuto di teofillina Bassa dose di ICS più rilascio sostenuto di teofillina Opzioni di controllo Scelta uno Scelta uno Media o alta dose di ICS Bassa dose di ICS+LABA° ° Autorizzzaione LABA: salmeterolo > 4 anni; Formeterolo > 6 anni *glucocorticosteroidi inalati **recettori antagonisti o inibitori di sintesi 40

Bambini >12 anni RIDUZIONE AUMENTO STEP DI TRATTAMENTO Educazione all’asma Controllo ambientale Somministrazione ß2-agonisti a rapida insorgenza d’azione Somministrazione ß2-agonisti a rapida insorgenza d’azione Aggiungere uno o più Bassa dose di ICS* Media o alta dose di ICS più ß2-agonisti a lunga azione Trasformatore di leucotrieni** Trasformatore di leucotrieni Bassa dose di ICS più trasformatore di leucotrieni** Rilascio sostenuto di teofillina Bassa dose di ICS più rilascio sostenuto di teofillina Opzioni di controllo Scelta uno Scelta uno Bassa dose di ICS* più ß2-agonisti a lunga azione Media o alta dose di ICS *glucocorticosteroidi inalati **recettori antagonisti o inibitori di sintesi 41

Scopo della Terapia L’obiettivo principale del trattamento è ottenere il “controllo” dell’asma Il solo controllo delle riacutizzazioni, senza tener conto dei sintomi quotidiani e del livello di funzione polmonare, non è sufficiente La rivalutazione periodica dell’ottenuto controllo permette di adeguare la terapia sia in step-up che in step-down 42

Meccanismi dell’iperreattività bronchiale 43

Il rimodellamento in età pediatrica Il rimodellamento delle vie aeree: è presente nei bambini asmatici già dall’età di 4-5 anni non è stato evidenziato in bambini di età inferiore a 2 anni con broncostruzione reversibile 44

Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell’asma bronchiale Quadro anatomo-patologico della morte per asma. In questa via aerea periferica si può notare che il lume è completamente ostruito da muco e detriti cellulari. La parete del bronchiolo presenta un aumento dell’area occupata dal muscolo liscio, ectasia dei vasi ed un marcato infiltrato infiammatorio, costituito prevalentemente da granulociti eosinofili. 45

Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell’asma bronchiale Quadro anatomo-patologico della morte per asma. In questa via aerea periferica si può osservare che il calibro della via aerea è notevolmente ridotto per contrazione del muscolo liscio bronchiale. La parete del bronchiolo presenta un aumento dell’area occupata dal muscolo liscio, ectasia dei vasi ed un marcato infiltrato infiammatorio, costituito prevalentemente da granulociti eosinofili. Quadro anatomo-patologico della morte per asma. In questa via aerea periferica si può notare che il lume è completamente ostruito da muco e detriti cellulari e che la parete del bronchiolo presenta un marcato infiltrato infiammatorio, costituito prevalentemente da granulociti eosinofili. 46

Roth M. New Engl J Med 2004;351;560-74

Cazzoletti, Cerveri et al, JACI 2007 DISTRIBUZIONE DEL CONTROLLO DELL’ASMA IN EUROPA (468 soggetti con asma attuale diagnosticata dal medico che usano CSI negli ultimi 12 mesi) (ECRHS II; 1999-2002) Controlled Partially controlled Uncontrolled 15% 49% 36% Cazzoletti, Cerveri et al, JACI 2007

Assenza di sintomi notturni Assenza di uso di farmaco al bisogno Tempo necessario per ottenere il controllo dell’asma 100 Anni Miglioramento (%) Giorni Settimane Mesi Assenza di sintomi notturni PEF del mattino VEMS Iperreattività Assenza di uso di farmaco al bisogno Woolcock looked at the proportional improvement over time of various aspects of asthma. However, we still needed to consider the treatment effects during the second, maintenance phase. As Professor Woolcock indicated, improvement of one of the very essential ingredients of disease, airway hyper-responsiveness takes a long time to achieve. So what we may be seeing with the sustained maintenance therapy is that it is more likely to modify these elements of the disease, and one of the outcomes of this may be the reduction in risk of having asthma exacerbations. It is important to remember that the components of asthma are sensitive to both the dose and the time of treatment. Therefore, aspects of asthma such as night-time symptoms are readily responsive at lower doses for shorter periods of time, but components such as the intrinsic abnormality of airway hyper-responsiveness may require prolonged and sustained treatment to modify this, before we can achieve the benefits that we are aiming for. Woolcock. ERS 2000 Notes. 49

Definizione di buon controllo dell’asma Se in ogni settimana nell’ultimo mese, tutti i seguenti aspetti sono contemporaneamente soddisfatti: Sintomi giornalieri (qualsiasi): 2 o meno/sett. Attività limitate dall’asma: nessuna Risvegli notturni per asma: nessuno Uso di farmaco al bisogno: 2 o meno/sett. FEV1 (o PEF): > 80% pred Riacutizzazioni: 1 o meno/anno

Stabilire piani per il trattamento a lungo termine dell’asma 1 Aggiustamento terapeutico   Se l’asma non è controllato con l’attuale regime terapeutico, aumentare il dosaggio di farmaci. In genere il miglioramento si ottiene entro 1 mese. E’ importante, prima di intensificare il trattamento terapeutico, valutare le modalità di esecuzione della terapia, lo stato degli eventuali fattori di rischio e la compliance del paziente. Se l’asma è parzialmente controllato, bisogna considerare l'aumento del trattamento, purchè ci siano le condizioni adeguate di sicurezza e di contenimento dei costi per la nuova opzione terapeutica e il paziente collabori al raggiungimento del controllo (potrebbe essere soddisfatto del livello di controllo già raggiunto). Se il controllo è mantenuto per almeno 3-6 mesi, ridurre gradualmente la terapia. L'obiettivo è quello di ridurre il trattamento alla quantità minima di farmaco necessario per mantenere la malattia sotto controllo. 51

Stabilire piani per il trattamento a lungo termine dell’asma 2 Monitorare per mantenere il controllo   Il monitoraggio della malattia è essenziale per mantenere il controllo e stabilire lo Step con la dose di trattamento più bassa, al fine di minimizzare i costi ed aumentare la sicurezza. I pazienti dovrebbero essere rivisti almeno entro 3 mesi dopo la visita iniziale, e più o meno ogni 3-6 mesi successivamente, dipendendo dalla gravità della malattia. Dopo un'esacerbazione, il follow-up dovrebbe essere programmato entro due settimane - quattro settimane. Il monitoraggio è ancora necessario anche dopo che il controllo sia stato raggiunto, poiché l’asma è una malattia variabile; il trattamento deve essere aggiustato periodicamente in risposta alla perdita di controllo come indicato dal peggioramento dei sintomi o dallo sviluppo di una esacerbazione oppure potrebbe essere ridotto dopo un lungo periodo di controllo 52

GRAZIE