Dr. Simone Santini U.O. Oncologia Medica A.S.L n.4 Prato Leucopenie Leucopenie Dr. Simone Santini U.O. Oncologia Medica A.S.L n.4 Prato Dr. Simone Santini U.O Oncologia Medica A.S.L. n. 4 Prato Pistoia , 29 ottobre 2011

I granulociti neutrofili sono le cellule fagocitarie principalmente responsabili delle difese verso le infezioni batteriche e fungine La continua migrazione dei neutrofili verso i tessuti (orofaringe, vie respiratorie, mucosa gastrointestinale, cute) è importante nel controllo dei batteri normalmente presenti in queste sedi La neutropenia, se severa e prolungata può esporre al rischio di infezioni opportunistiche da parte di questi microorganismi. Pistoia , 29 ottobre 2011

Il rischio di infezioni nella neutropenia acquisita dipende sia dalla gravità (più elevata se ANC <0.5x103/μL e se associata a deplezione della riserva midollare) sia dal contesto clinico. La presentazione clinica è il principale determinante delle modalità di gestione e aiuta a distinguere le situazioni di basso rischio da quelle di alto rischio. Pistoia , 29 ottobre 2011

Definizioni La neutropenia è definita da una conta assoluta (ANC) dei neutrofili che sia meno di due deviazioni standard rispetto alla media della popolazione sana (in genere, al di sotto di 2000 /μL) Esistono differenze in base all’ età e alla razza. Pistoia , 29 ottobre 2011

Stratificazione clinica Lieve: ANC 1.0-1.5x103/μL. Il rischio di infezioni è praticamente nullo nei soggetti in buona salute, può variare da un livello minimo ad uno severo se ci sono comorbidità, malnutrizione, alcolismo o si tratta di neonati. Moderata: ANC 0.5-1.0x103/μL. Rischio minimo nei soggetti in buona salute, da moderato a severo nelle altre condizioni. Grave: ANC <0.5 x103/μL. Il rischio infettivo è da moderato a severo in tutte le condizioni cliniche (quindi anche nei soggetti”sani”) Pistoia , 29 ottobre 2011

In generale nei soggetti in buona salute le riserve di neutrofili sono in eccesso rispetto a quelle necessarie a mantenere il controllo delle infezioni e il rischio può essere nullo o molto basso se la neutropenia non è severa. Le riserve sono invece limitate (e quindi il rischio maggiore anche se la neutropenia non è severa) in associazione a ipogammaglobulinemia, malattie linfoproliferative, malattie autoimmuni, deficit di complemento, diabete, insufficienza renale ecc. Pistoia , 29 ottobre 2011

Epidemiologia Riscontro occasionale in circa il 2,5% dei soggetti “sani”. Il riscontro isolato casuale negli esami eseguiti in automazione non è raro ma deve essere confermato da conteggi ripetuti a distanza di tempo. Sia l’incidenza della neutropenia che il suo significato devono essere correlati ad un contesto clinico: Pistoia , 29 ottobre 2011

…per esempio Neutropenia lieve-moderata può essere associata a: LES Infezione da HIV Mononucleosi infettiva Malattie autoimmuni Deficit nutrizionali severi (B12, folati, rame) Pistoia , 29 ottobre 2011

..inoltre Va considerata l’associazione con anemia e/o piastrinopenia ( es. sindromi mielodisplastiche, aplasia midollare) Pistoia , 29 ottobre 2011

Presentazione clinica Acuta : da deplezione delle riserve midollari. Il rilascio di neutrofili nei tessuti è severamente limitato o assente. Spesso sintomatica (febbre elevata, faringiti acute, shock). Cronica: le riserve midollari sono limitate ma comunque conservate e il rilascio nei tessuti è mantenuto. Clinicamente asintomatica o paucisintomatica ( febbricola,stomatiti, gengiviti, infezioni localizzate) Pistoia , 29 ottobre 2011

Fisiopatologia (1) 1. Alterata generazione e proliferazione dei precursori emopoietici: Aplasia midollare Aplasia pura dei leucociti (timoma) Terapie mielotossiche (chemioterapici in genere) Reazioni a farmaci Deficit nutrizionali (B12, folati, rame) Prematurità Preeclampsia Pistoia , 29 ottobre 2011

Fisiopatologia (2) 2 . Alterata granulocitopoiesi Mielodisplasie Malattie linfoproliferative Virus (HIV, EBV, HBV, CMV, Parvovirus B19) Micobatteri, Rickettsie Pistoia , 29 ottobre 2011

Fisiopatologia (3) 3. Alterata maturazione, sopravvivenza e distribuzione dei neutrofili. Attivazione del complemento Malattie autoimmuni (LES, AR, S. di Felty, S. di Sjogren, granulomatosi di Wegener, M. dio Crohn) Forme autoimmuni e alloimmuni(neonati) Pistoia , 29 ottobre 2011

Clinica e diagnosi differenziale Pistoia , 29 ottobre 2011

Neutropenia da farmaci Analgesici e antiinfiammatori ( indometacina, paracetamolo) Antbiotici, antivirali (sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, macrolidi, beta lattamici, aciclovir, ganciclovir) Antiepilettici (fenitoina,carbamazepina, ac. Valproico) Antidepressivi e antipsicotici (fenotiazine, clozapina, diazepam, aloperidrolo) Antitiroidei ( metimazolo, carbimazolo, tiouracile, propiltiouracile) Cardiovascolari (procainamide, propanololo, capropril, nifedipina, enalapril, amiodarone) Altri (ranitidina, cimetidina, ticlopidina, allopurinolo, colchicina, clorotiazide, spironolattone, acetazolamide, tolbutamide) Pistoia , 29 ottobre 2011

Neutropenia associata ad infezioni Infezioni virali sono comunemente associate a neutropenia, specialmente nei bambini (es. influenza) . Si sviluppa nei primi giorni (in concomitanza con la viremia) , solitamente è lieve-moderata e persiste per 3-7 giorni dopo la fase acuta . Raramente è rilevante dal punto di vista clinico. Nel caso dell’ influenza si associa un deficit funzionale che espone al rischio di sovrapposizione batterica. HIV, EBV e HBV possono provocare neutropenia prolungate , di solito per danno a livello dei precursori. Infezioni batteriche : gram negativi (sepsi), rickettsie, TBC, brucellosi, tularemia Protozoi: malaria, leishmaniosi. Funghi: istoplasmosi Pistoia , 29 ottobre 2011

Neutropenia immune Neutropenia alloimmune neonatale (anticorpi antineutrofili). E’ l’analogo della malattia emolitica del neonato da alloimmunizzazione anti-Rh Neutropenia cronica benigna infantile (anticorpi antineutrofili). Compare fra i 6 e i 12 mesi e si risolve spontanemanete entro 1-6 anni. Neutropenia autoimmune dell’ adulto: di solito associata a malattie autoimmuni (LES, S. di Sjogren, AR, M. di Crohn. Nel LES e S. di Sjogren è solitamente lieve-moderata mentre nella AR può essere severa e precedere le manifestazioni tipiche della malattia. Molti pazienti con S. di Felty (artrite, splenomegalia, fattore reumatoide elevato) hanno spesso una sottostante malattia linfoproliferativa con aumento dei CD3, CD8, CD57 e autoanticorpi antineutrofili. Aplasia pura della serie bianca (PWCA) nel 70% dei casi associata a timoma, raramente a farmaci (ibuprofene). Se associata a timoma può apparire anche anni dopo la rimozione della neoplasia. Soppressione immunomediata, con meccanismi umorali e cellulari, dei precursori mieloidi. Pistoia , 29 ottobre 2011

Neutropenia cronica idiopatica Diagnosi differenziale con sindromi mielodisplastiche (nell’ adulto-anziano)!! Spesso scoperta casualmente in giovani adulti senza associazione di altre anomalie ematologiche. L’esame del midollo osseo solitamente mostra deplezione moderata della linea mieloide con arresto di maturazione, come per le forme immuni, non ci sono anomalie citogenetiche né predisposizione allo sviluppo di aplasia o leucemie. Alcuni casi sono probabilmente forme autoimmuni subcliniche Alcune (pazienti giovani) sono forme familiari ad esordio tardivo. La remissione spontanea avviene in circa la metà dei casi infantili, meno facilmente nell’ adulto. E’ indicato il trattamento a lungo termine con G-CSF. Pistoia , 29 ottobre 2011

Inquadramento clinico e terapia Pistoia , 29 ottobre 2011

Rilevazione, conferma e stratificazione clinica Severa Moderata-lieve ASINTOMATICA Acuta (febbre, tachicardia, ipotensione, faringite acuta, shock) Cronica (Infezioni localizzate, stomatite, gengivite, febbricola ) Ospedalizzazione Terapia intensiva Emocolture Antibiotici ev. a largo spettro Trattamento conservativo Antibiotici orali, mirati sulla sede di infezione

Impiego del G-CSF (indicazioni autorizzate) Neutropenia da chemioterapia Neutropenia congenita, ciclica, idiopatica cronica grave con ANC <0.5x103/μL e infezioni ricorrenti Neutropenia nell’ infezione da HIV avanzata con ANC <1.0x103/μL Pistoia , 29 ottobre 2011

Impiego del G-CSF (sindromi mielodisplastiche) Previsto dalle linee guida SIE, SIES, GITMO ma attualmente non autorizzato (off-label) In associazione a eritropoietina in pazienti che non rispondono all’ EPO da sola ma non marcatamente trasfusione-dipendenti (< 2U/mese) e con EPO basale <500mIU/mL (gradoC) In pazienti severamente neutropenici con infezione documentata, da valutare caso per caso (uso routinario non raccomandato, grado D) Pistoia , 29 ottobre 2011

Altri farmaci Corticosteroidi: in alcuni casi efficaci nelle forme autoimmuni ma a dosaggi bassi ( dosaggi elevati aumentano il rischio infettivo). Immunoglobuline endovenose: efficaci in alcuni casi di neutropenia immune infantile (ma meno del G-CSF) Pistoia , 29 ottobre 2011