Recenti acquisizioni in tema di contraccezione ormonale Prof. V. Bruni , Firenze Recenti acquisizioni in tema di contraccezione ormonale

Evoluzione contraccezione estroprogestinica Cosa è cambiato nella contraccezione ormonale Riduzione dosaggi Nuovi estrogeni Progestinici “ selettivi” Nuove vie di somministrazione Nuovi regimi di assunzione Evoluzione contraccezione estroprogestinica Per os Sistemi intrauterini Impianti sottocutanei Rivalutazione contraccezione con solo progestinico

Limite per deficit estrogenico La riduzione di dosaggio dell’ EE : vantaggi e limiti 50 mcg EE  rischio cardiovascolare effetti collaterali estrogeno correlati ( peso, nausea, tensione mammaria, cefalea ) stimolo sintesi sistema renina angiotensina  stimolo sintesi epatica trigliceridi e VLDL 30 mcg EE 20 mcg EE 15 mcg EE Limite per deficit estrogenico Osteopenia ,  bleeding attività secretiva mucose produzione HDL colesterolo 30-40 µg EE 1 (riferimento) 50 µg EE 1.6 ( 0.9 – 2.8 ) µg EE 0.6 ( 0.4 – 0.9 )

Introduzione di nuovi estrogeni : valerato di Estradiolo Contraccezione Estro progestinica Introduzione di nuovi estrogeni : valerato di Estradiolo 17  estradiolo Caratteristiche : chimica farmacocinetica farmacodinamica Possibile estrogeno del futuro : l’ estetrolo

Le nuove frontiere nella contraccezione estroprogestinica : l’introduzione degli estrogeni naturali 1,3,5[10]-estratriene-3,17β-diol-17-valerate O C H 3 Valerate group 1,3,5[10]-estratriene-3,17β-diol l’ estradiolo valerato

Idrolisi dell’ Estradiolo valerato a estradiolo Estradiol valerate GI tract Estradiol V E2 V E2 E2 E2 V E2 E2 V Liver E2 E2 E3 Estriol E3 E1 S E1 Estrone Following oral administration, E2V is rapidly absorbed and completely hydrolyzed to E2 and valeric acid by the intestinal mucosa or in the course of the first liver passage [1,2]. This gives rise to E2 and its metabolites estrone (E1), estriol (E3) and estrone sulfate (E1S). The valeric acid (fatty acid ) enters beta-oxidation. References Düsterberg B, Nishino Y. Pharmacokinetic and pharmacological features of oestradiol valerate. Maturitas 1982; 4(4): 315–24. Qlaira® Summary of Product Characteristics. Bayer Schering Pharma AG. 2008. Available from URL: http://emc.medicines.org.uk/medicine/21700/SPC/Qlaira/ (accessed 25 February 2010). Slide Ref. 2.2 E1 E1 S Estrone sulfate V CO2 and H2O Düsterberg & Nishino. Maturitas 1982;4:315–24; Qlaira® SPC, 2008. Slide 6 6

Estradiolo valerato ed estradiolo : bioequivalenza delle due formulazioni

I livelli di E2 rimangono elevati per circa 12 ore Somministrazione orale di17 E2 Tratto intestinale e fegato Estrone /Estradiolo : 5:1 17 HSD Tipo 2 Estrone Estrone solfato Estradiolo 17 HSD Tipo 1 Estrone Alte concentrazioni estrone ed estrone solfato “ inert reservoir from which estradiol is continously delivered after reconversion “ I livelli di E2 rimangono elevati per circa 12 ore per diminuire lentamente nelle ore successive

Attività antiovulatoria alla dose di 0.02 0.05 mg / die L’ estrogeno sintetico Etinilestradiolo C=CH Attività antiovulatoria alla dose di 0.02 0.05 mg / die Emivita: 26+/-7 ore  possibile uso in mono somministrazione

metilato / glicuronidato e quindi escreto con feci e urine L’ estrogeno sintetico : Etinilestradiolo ß Previene ossidazione gruppo 17ß OH, inibendo passaggio a estrone ⍺ C=CH 2 Ossidazione gruppo C=CH da parte di citocromo P 450 3 A4 con formazione di metabolita intermedio capace di inibire lo stesso citocromo P 450 3 A4 (CYP 450 3 A 4 ) Idrossilazione in posizione 2 con formazione di un 2 OH derivato che viene metilato / glicuronidato e quindi escreto con feci e urine Altra via metabolica : sulfatazione in posizione 3 per trasporto e riserva plasmatica 10

Potenza relativa di estrogeni diversi (%) Diverso impatto su vari “ markers epatici” di Etinilestradiolo ed Estradiolo valarato Etinilestradiolo Valerato di estradiolo Importante impatto su “ markers epatici “  SHBG  Angiotensinogeno  Markers Coagulazione  HDL-colesterolo Potenza relativa di estrogeni diversi (%)

Diverso impatto sull’emostasi di Etinilestradiolo ed Estradiolo valarato

nelle diverse associazioni contraccettive Contraccezione Estro progestinica I progestinici nelle diverse associazioni contraccettive

Medroxiprogesterone ac Ciproterone ac Clormadinone ac Megestrol ac Progesterone derivati Testosterone derivati Progesterone 17 OH-progesterone Medroxiprogesterone ac Ciproterone ac Clormadinone ac Megestrol ac Medrogestone 19 nor Progesterone Demegestone Promegestone Nestorone Nomegestrolo acetato Trimegestone 1° generazione Net e Neta Etinodiool diacetato Linestrenolo   2° generazione Norgestrel Norgestrienone 3° generazione Desogestrel- Etonogestrel Gestodene Norgestimate-Norelgestromina Dienogest Diidrogesterone Spironolattone derivati Drospirenone 14

Clormadinone acetato Drospirenone Dienogest Nomegestrolo acetato Anche la componente progestinica si è rinnovata con un trend verso Progestinici ad azione non androgenica e non solo Clormadinone acetato Progestinici di recente e meno recente sintesi nelle associazioni con EE Drospirenone Dienogest Progestinici presenti nelle associazioni con Estrogeni naturali Nomegestrolo acetato

1932: isolato l’estradiolo Clormadinone acetato 1999 Commercializzata in Germania Associazione con Clormadinone / EE 2006 Belara in Italia 1932: isolato l’estradiolo Clormadinone acetato 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Clormadinone acetato Bassa attività antigonadotropa Attività progestinica elevata (su endometrio) No attività antimineralcorticoide Attività antiandrogena Compezione recettoriale (blocco AR): elevata affinità per AR a partire dalla dose di 0.5 mg Down-regulation recettori androgenici Inibizione 5 alfa reduttasi EMIVITA 34-39 h

Associazione con Clormadinone Ripercussioni su : Metabolismo glicidico Metabolismo lipidico Significativo HDL Col. “ HDL/LDL “ apo A1 “ Trigliceridi Significativa insulino sensibilità Rispetto ad associazione EE/DSG 18

EE/CMA: Premenstrual mood disturbances Women with mild, moderate, or severe depressive mood, before and after 4 cycles 100 100% 90 Depressive mood abolished in more than 60% of women after 4 treatment cycles Rapid effect (after 4 cycles) 80 -61,3% with CMA/EE 70 60 % women with depressive mood disturbances of all severity level 50 40 30 38.7% 20 10 before CMA/EE n=4352 after 4 cycles with CMA/EE Schramm G, Heckes B., Contraception (2007) 76:84-90 19

EE/CMA: Premenstrual mood disturbances Women with mild, moderate, or severe depressive mood before and after 12 cycles 100 89.3% Depressive mood abolished in nearly 90% of women after 12 treatment cycles 90 80 70 60 89% % women with depressive mood disturbances before CMA/EE intake 50 40 30 20 5.8% 10 2.9% abated reduced unchanged Schramm G, Steffens D, 2002, n=2,620 20

drospirenone 3mg /EE 20 mcg 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 1932: isolato l’estradiolo 1973 Microgynon® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2000:OC con drospirenone Yasmin® 2006: YAZ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 1971 : anno di legalizzazione dell’uso come contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo 21

Drospirenone Attività antimineralcorticoide e antiandrogena Profilo farmacologico simile a Progesterone endogeno No attività estrogenica e glucocorticoide Aumento allopregnalolone e b-endorfine Ridotta stimolazione tessuto mammario Blocco adipogenesi negli adipociti Emivita 30 ore : ottimizzazione d’uso in regime 24+4 con EE 20mcg Specifico uso in SPM e PMDD Specifico uso in iperandrogenismo funzionale

Attività antiandrogena di alcuni Progestinici, riferita al CPA CMA 100 Peso delle vescicole seminali, ratti maschi castrati 40 30 20 10 Dienogest DRSP Progesterone Efficacia relativa; Ciproterone acetato =100 da Shulman Lee, Venezia 2009 L’attività antriandrogena relativa dei progestinici sintetici e del progesterone naturale è stata valutata utilizzando il test di Hershberger (test dell’ipertrofia prostatica dei roditori): le sostanze chimiche sono somministrate a ratti maschi non maturi o castrati e vengono valutate indipendentemente dal fatto che mostrino effetti simil-androgeni o menno in base a fattori, quali variazioni del peso delle vescicole seminali e in base all’esame istologico. Il drospirenone svolge circa un terzo dell’attvità antiandrogena del ciproterone acetato, svolge anche un’azione antimineralcorticoide unica tra i progestinici sintetici. Valutato mediante il test Hershberger (test di ipertrofia della vescica seminale dei roditori) 23

colonizzazione microbica del dotto Ricadute cliniche : trattamento iperandrogenismo funzionale ( acne e altro ) Infiammazione; colonizzazione microbica del dotto Eccesso di sebo Over-stimolazione recettore androgeni EE 20 + DRSP 3mg in regime 24+4 androgeni circolanti

E P EP e Sistema Renina Angiotensina Angiotensinogeno Renina effetto sodio ritentivo Angiotensinogeno Renina Angiotensina I ACE Angiotensina II da Shulman Lee, Venezia 2009 Vasi Sistema Nervoso Autonomo P effetto natriuretico Reni Surreni Riassorbimento di sodio e acqua Produzione di Aldosterone Vasocostrizione PA

Conversione delle cellule adipose 3T3-L1 SENZA TRATTAMENTO ALDOSTERONE 10-8M SPIRONOLATTONE 10-6M DROSPIRENONE 10-6M Azione sul recettore mineralcorticoide che regola la differenziazione dei pre-adipociti bloccando l’adipogenesi Antagonismo per l’ effetto sullo stesso recettore dei glicocorticoidi

Preparati di ghiandola mammaria di ratte ovariectomizzate E’ possibile ritenere che L’attività glucocorticoide e Mineralcorticoide stimolino la proliferazione delle cellule epiteliali mammatrie EE+ MPA L’attività antimineralcorticoide del DSPR potrebbe contribuire a ridurre l’attività proliferativa nella ghiandola mammaria EE+ DSPR Preparati di ghiandola mammaria di ratte ovariectomizzate E trattate con 2 associazioni E/P a vario dosaggio Otto et Al 2007

Paoletti et al, Fertil Steril 2004 Control group Yasmin group Tetraidrodeossi cortisterone Progesterone Allopregnanolone L‘allopregnenolone che aumenta al 3° mese di trattamento con Yasmin può essere considerato una benzodiazepina endogena

Progestins and Beta-endorphin ↑ 2-4-8 mg/kg/d 8 mg/kg/d = 4-8mg/kg/d MP 2-4-8 = ↑ 0.2 mg/kg/d ↓ MPA 0.05-0.1-0.2 = ↑ 1mg/kg/d DYG 0.2-0.6-1 ↑ 0.5-1 mg/kg/d 1 mg/kg/d 0.1-0.5-1 mg/kg/d = DRSP 0.1-0.5-1 = ↑ 0.5-1 mg/kg/d 1 mg/kg/d NOMAc 0.05-0.1-0.2-0.5-1 Frontal cortex Parietal cortex Hippocampus Hypothalamus Anterior Pituitary Neurointerme- diate lobe Plasma =: no differences vs ovx; ↑: increase vs ovx; ↓: decrease vs ovx. 29

Ricadute cliniche : miglioramento di Sindrome premestruale ( PMS ) Disturbo disforico premestruale ( PMDD ) anche in relazione al regime di somministrazione 24 28 Concentrazioni di Drospirenone

Responders according to the DRSP Scale and the CGI Responders according to the DRSP Scale and the CGI* Efficacy Index Scale *Clinical Global Impressions-Improvement Responder = at least 50% improvement in DRSP Score and CGI Efficacy Index Scale category 1 or 2 50 * 45 * * 40 * 35 30 Significativamente maggiore rispetto al placebo 25 Percent 20 15 This graph shows the percent of patients who were classified as responders according to the Daily Record of Severity of Problems and according to the CGI Efficacy Index Scale (Clinical Global Impressions). In both treatment periods, and when combined, there were significantly more responders in the DRSP/EE group compared to placebo. 10 5 Treatment Period 1 Treatment Period 2 Combined over TP DRSP/ EE Placebo Pearlstein, Contraception 2005 Cross over Study - PMDD 31 31

Progestinici non androgenici o con attività antiandrogena Inibizione competitiva legame recettore androgenico Blocco attività 5 reduttasi ( Conversione T in DHT ) In associazioni con estrogeni : Release nitrossido con. azione su muscolatura liscia e vasodilatazione No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti su parete vasale Ricadute cliniche : Legame androgeni circolanti Androgeni liberi No ostacolo a  SHBG estrogeno indotto Manifestazioni cliniche iperandrogenismo Mancata opposizione all’effetto di stimolo esercitato dall’EE sui fattori della coagulazione Ricadute cliniche : TEV ?

Correlazione positiva tra livelli di SHBG e APC resistance Tchaikovski SN & Rosing Thromb Res ;126(1):5-11 , 2010 Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: 992–997,2012

 SHBG come espressione della estrogenicità di una associazione EP L’ incremento delle SHBG in relazione al tipo di estrogeno e al suo dosaggio Substrato renina estrogeno SHBG CBG E2 (100 mcg) transdermico  E2 per os 1 mg + 60% + 85 % E2 per os 2 mg + 120% + 20% + 50% EE 5 mcg + 100% EE 10 mcg + 200% + 150% EE 20 mcg + 240% Kuhl,1998 Effetti dei differenti estrogeni ( a varie dosi ) su SHBG , CBG , Substrato renina

Incremento medio SHBG ( % ) nelle associazioni E/P CPA + EE Associazioni con EE Associazioni con E2 e Nomac DRSP + EE DNG + EE DSG + EE 30 DSG + EE 20 Norgestimate + EE Lng+ EE NOMAc+E2 LNG+EE NMG+EE tv ETN+ EE GSD+EE td NMGG+EE DSG+EE DRSP+EE DNG+EE CPA+EE Modified from ODLIND V et al., Acta Obstet Gynecol Scand, 2002;81:482-90.

Correlazione tra incidenza di TEV /100.000 donne anno ed SHBG Le SHBG come espressione del profilo estrogenico di una associazione EP Odlind, 2002 citato da Kluft ISGE 2006

Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs EE/Lng Studio Anno DRSP /EE Lng / EE o altre EURAS ( Dinger et Al ) 2007 9.1 / 10.000 8 / 10.000 INGENIX ( Seeger et Al) 15 / 10.000 Lidegaard et Al. 2009 7.8 / 10.000 4.5 / 10.000 MEGA Study (RR 6.2 per DRSP) (RR 2.8 per Lng) Jick et Al. ( BMJ) 2011 3.8 / 10.000 1.2 / 10.000 Parker et Al ( BMJ) 2.3 / 10.000 0.9 / 10.000 Lidegaard et Al 10 / 10.000 3.5 / 10.000 Studio prospettico Studio prospettico Studio retrospettivo su Database nazionale < 30 a 3.7 / 10.000 Studio Caso/ controllo su popolazione 30-40 a 10.0 / 10.000 40-50 a 13.3 / 10.000 Studio Caso/ controllo e di coorte Caso controllo Revisione Studio retrospettivo su Database nazionale Desogestrel / gestodene 6.8 su 10.000

2000:OC con drospirenone Yasmin® 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 1932: isolato l’estradiolo 1973 Microgynon® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 2009: Klaira®, una nuova classe di OC con E2V/DNG In un regime dinamico 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2000:OC con drospirenone Yasmin® 2006: YAZ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 1971 : anno di legalizzazione dell’uso come contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo Sintesi Clorrmadinone ac.

Attività progestinica Dienogest + E2 Valerato Attività progestinica Attività antiandrogena Attività antigonadotropa Associazione EP con E2 valerato 1970 1990 2000 2010

Associazione con E2 V e dienogest ( Klaira ) Controllo ciclo Assenza bleeding da sospensione in circa Il 20% dei casi 76 % perdita di sangue alla mestruazione rispetto al 12% del placebo Percentuale di poco inferiore a quanto rilevato con dispositivo Intrauterino a liberazione di Lng (  di circa il 90 % ) Associazione estroprogestinica di particolare interesse in soggetti con patologie a interessamento endometriale : emorragie uterine disfunzionali endometriosi

Studio nord-americano Studio Europeo/ australiano I valori P- per medie corrette con analisi della varianza ANOVA erano considerati validi con un test di normalità significtivo al 5% all’Analisi Integrata Globale Slide 41 Periodo di efficaciia di 90 giorni , popolazione ITT esclusi pazientio con dati incompleti 41

Associazione con E2 V e dienogest ( Klaira ) Ripercussioni metaboliche Metabolismo glicidico Stabile l’AUC media dell’insulina plasmatica in 120 minuti (durante il ciclo 7 ) nel gruppo Klaira® ; lieve aumento nel gruppo EE/LNG rispetto al basale. Metabolismo lipidico Colesterolo HDL di 7.9% ± 22% al ciclo 7 rispetto al basale ( 2.3% ± 14% per l’associazione con Lng ) Colesterolo LDL di 6.5% ± 15.9%. (–3.0% ± 17.4% per l’associazione con Lng) Sistema emostatico Livelli medi D-dimero nel limite inferiore del range di normalità in entrambi I gruppi di trattamento (0–500 ng/mL). Minor impatto metabolico rispetto alle associazioni con EE ??

In regime quadrifasico drospirenone 3mg /EE 20 mcg 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 2009: Klaira®, E2V/DNG In regime quadrifasico 1932: isolato l’estradiolo 1973 Microgynon® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2012 2000:OC con drospirenone Yasmin® 2006: YAZ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 1971 : anno di legalizzazione dell’uso come contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo Sintesi Clorrmadinone ac.

Attività progestinica Attività antiandrogena Attività antigonadotropa Nomegestrolo acetato 1.25 mg/d 2.5 mg/d

Marcata attività soppressione gonadotropine  Marcata attività soppressione gonadotropine Paris et Al. 1983  Affinità per recettore progesterone sovrapponibile a quella del Progesterone stesso Botella et Al, 1986 Duc et Al 1991 Effetti su muco cervicale Effetti su endometrio Nomegestrolo acetato Attività antiandrogena  Attività Botella et Al, 1987  Modestissima attività anti mineral-e glucocorticoide A livello recettore Botella et Al, 1986  Attività antiproliferativa a livello ghiandola mammaria Botella et Al, 1994 Botella et Al, 2005  Contenuto  endorfine in ippocampo e ipotalamo di ratto Lenzi et Al 2008 No effetti negativi su rimodellamento osseo  Nguyen –Pascal et Al 2005

Nomestrolo acetato : emivita Nomegestrolo acetato CPA Dienogest Lng DSG SCP of various COCs

Ricadute cliniche : impiego in Nomegestrolo acetato Ricadute cliniche : impiego in Impianto Solo nomac Nomac + E2 Non disponibile in Italia Iperplasia endometriale Dalla TOS alla Contraccezione AUB Importante attività progestazionale con lunga emivita ; risposta endometriale con  spessore endometriale (in endom. Secretivo o atrofico) TOS Azione positiva su tessuto mammario (attività sulfotransferasica ) Ruan et Al 2012 Impatto metabolico positivo : Su metabolismo lipidico e glicidico Su sistema emostatico Su reattivita vasale (sintesi NO in cellule endoteliali umane ( Simoncini et Al 2006))

43 % casi perdita ematica a ogni ciclo Bleeding profile Percentage (%) of women experiencing withdrawal bleeding over 1 year on Zoely®: 43% 21% 9% 22% 5% Bleeding frequency Assenza di emorragia da sospensione 5 % casi nel 1° anno uso 1 Assenza nel 21% casi 2 assenze nel 9% casi >2 assenze nel 22 % casi Results of breakthrough bleeding/spotting and withdrawal bleeding/spotting for the 18-35 age class and the 36-50 age class were comparable to the results for the overall age class 43 % casi perdita ematica a ogni ciclo Marketing Authorisation Application 48

in regime quadrifasico Nomegestrolo acetato in regime monofasico Tra contraccezione e HRT Maggior neutralità metabolica E2 valerato + 17  Estradiolo + Dienogest in regime quadrifasico Nomegestrolo acetato in regime monofasico E2 1.5 mg/d NOMAC 2.5 mg/d Confini meno netti oggi tra pillola contraccettiva combinata e HRT E2V 1 mg / DNG 2mg E2V 2 mg / DNG 2mg E2 1.5 mg/d NOMAC 3.75 mg/d HRT

Metabolismo lipidico Neutralità metabolica Lieve  LDL Chol Associazione E2 Valerato/Dienogest Associazione E2 /Nomegestrolo acetato Dati di confronto con EE/ Lng Junge et Al 2011 Neutralità metabolica Lieve  LDL Chol Agren U.M. 2011, Dec 16,444

Metabolismo glicidico Associazione E2 /Nomegestrolo acetato Associazione E2 Valerato/Dienogest Confronto con EE/ Lng Parke et Al 2008 Junge et Al 2011 No modificazioni significative sensibilità Insulina Agren U.M. 2011

Sistema emostatico Associazione E2 /Nomegestrolo acetato Associazione E2 Valerato/Dienogest Associazione E2 /Nomegestrolo acetato Confronto con EE/ Lng Parke et Al 2008 D-dimero in EE/Lng  Fibrinogeno in EE/Lng  Fattore VII in EE/Lng Gaussem et Al 2011  Proteina S in EE/Lng Junge et Al 2011

le vie di somministrazione Per os Endo vaginale Estro progestinica transdermica Cambiano le vie di somministrazione

NuvaRing ® Design & Composition Anello vaginale 1 Ring per cycle Regimen 3 weeks of Ring-use 1 Ring-free week Daily release 15 µg Ethinylestradiol 120 µg Etonogestrel The ring is made of the plastic EVA. (Ethylene Venyl Acetate) with an outer diameter of 54 mm and a cross-sectional diameter of 4 mm. It contains ethinylestradiol (EE) and etonogestrel (ENG) uniformly dispersed in the E.V.A. core, that is surrounded by a thin outer layer that is 100% E.V.A. NuvaRing is a combined contraceptive vaginal ring developed by Organon. One ring provides contraceptive protection for 1 cycle by inhibiting ovulation. The ring can be easily inserted and removed by the woman herself. After insertion, the ring should remain inserted for 3 weeks followed by a ring-free interval. The ring should always be used on the same day of the week: if it was inserted on a Wednesday, it should be removed 3 weeks later, again on a Wednesday. After the ring-free interval, a new ring should be inserted, again on a Wednesday. Once inserted, each ring releases 15 μg EE and 120 μg ENG per day. 54

Livelli serici di Etinilestradiolo ed Etonogestrel Sanguinamenti irregolari Timmer & Mulders, Clin Pharmacokinet, 2000;39:233–42

Ricca vascolarizzazione vagina Epitelio di rivestimento facilmente permeabile Ricca vascolarizzazione La somministrazione locale di un estroprogestinico : Ripercussioni a livello tratto genitale inferiore

No alterazioni citologiche o ploidie epitelio squamoso e colonnare No effetti negativi su habitat vaginale Hum Reprod ,11,11,2443.1996 Miglioramento flora microbica vaginale, con regressione della flora anaerobia ed normale ecosistema vaginale  Lattobacilli , produttori di H2O2 Veres et Al 2004  Rischio vaginiti versus OC ( EE 30 / Lng 150) : 2.84 ( EE 30 / DRSP 3 ) : 2.19 Lopez et Al Cochrane 2009  Rischio leucorrea versus OC ( EE 30 / Lng 150) : 6.42 ( EE 30 / DRSP 3 ) : 2.82 no  concentrazioni di EE / etonogestrel (studio di farmacocinetica dopo somministrazione orale o dopo applicazione dell’anello vaginale mediante biopsie mirate a livello vaginale, endometriale e miometriale in donne in età premenopausale) a livello tratto genitale inferiore Roumen et al 2007 57

Metabolismo glicidico (Resistenza insulinica) Soggetti normali Soggetti con DM1 ( regime continuativo ) Soggetti con PCOS

Metabolismo glicidico (Resistenza insulinica) No modificazioni SI con valutazione HOMA SI se valutazione con OGTT ( signific. meno rilevante rispetto a OC con EE20/Lng 100) 8 °° p < 0.001 6 ° Elkind-Hirsch et Al .2007 4 2 Base Base Nuvaring EE/ Lng 100 mcg No deterioramento SI ( sensibilità insulina) confronto con OC Cagnacci et Al 2009 Soggetti normali

Metabolismo glicidico (Resistenza insulinica) Diabete mellito Tipo 1 No modificazioni : Livelli di emoglobina glicosilata Fabbisogno insulina giornaliera No progressione complicazioni microvascolari DM No progressione retinopatia diabetica Grodnitskaya et al., 2010 PCOS  punteggio Ferriman-Gallwey  androsterone ,testosterone , free Androgen Index  volume medio ovarico riduzione numero medio piccoli follicoli subcapsulari in EE30/ DRSP 3 mg e Anello vaginale AUC per glucosio, insulina e peptide C significativamente minore nel gruppo NuvaRing. Indice insulinemico significativamente maggiore nel gruppo Yasmin. Battaglia et al., Fert.Ster., 2009

le vie di somministrazione Per os Endo vaginale Estro progestinica transdermica Cambiano le vie di somministrazione

Cerotto contraccettivo Norelgestromin (17 diacetil Norgestimate ) Uso in sistema contraccettivo transdermico Strato di supporto Strato adesivo Strato di protezione rimovibile 20 mcg di EE + 150 di Norelgestromina (se 4,5 cm diametro con 20 cm 2 di superficie ) 600 mcg di Norelgestromina 6 mg di Etinilestradiolo

Norgestimate Profilo farmacologico Un profarmaco che è convertito in Affinità SHBG P Profilo farmacologico Norgestimate GSD Un profarmaco che è convertito in norelgestromina e levonorgestrel No affinità per SHBG “in vitro”( Phillips et Al. 1990) Legame selettivo al recettore per il Progesterone; Trascurabile affinità per i recettori per gli Androgeni LNG Affinità recettori Progesterone P Norgestimate GSD LNG T

Concentrazioni seriche di EE 600 mcg di Norelgestromin 6 mg di Etinilestradiolo 20 mcg di EE + 150 di Norelgestromin (se 4,5 cm diametro con 20 cm 2 di superficie ) Concentrazioni seriche di EE

BTB e spotting BTB Concentrazione massima di EE ( 105±12.4 pg/ml ) e sanguinamenti anomali BTB e spotting BTB

Tassi ematici di etinilestradiolo in vari sistemi contraccettivi Van den Heuvel , Contraception 2005 Nuvaring The systemic exposure to EE is about 60% more for users of patches than of OCs, as measured by the AUC and steady-state concentration. Only the peak concentration of EE is higher with the OC than with the 0.75-mg patch. EVRA US Pillola con 30 mcg di EE

Daily delivery rate: 8 µg EE ~ 18 µg p. o. 55 µg GSD ~ 55 µg p. o.

Cambia il regime di somministrazione Per os Endo vaginale Estro progestinica Cambia il regime di somministrazione transdermica I regimi estesi

EE 15 + GSD 60 24 + 4 EE 20 + DRSP 3 24 + 4 24 + 4 EE 30 LNG 150 mc 4 cicli/anno 7 giorni : pausa 7 giorni : EE 10 mcg 84 + 7 EE 20 NETA 1mg 7 giorni pausa ( non disponibile in Italia) 168 + 7 EE 20g + LNG 90 g No pausa EE 30g + DSPR 3 mg 365 Mestruazione su decisione della donna ( contenitore con 120 pillole ) YAZ flex

24 + 4 Regimi estesi EE 15 + GSD 60 Arianna , Minesse EE 20 + DRSP 3 YAZ Miglior soppressione ovarica con  diametro medio follicolo  livelli E2  livelli FSH , LH  spessore endometriale Miglior effetto contraccettivo Arianna , Minesse YAZ DRSP 3mg /EE 20 24 + 4 Miglior contenimento disturbo disforico premestruale Miglior efficacia su acne e su sintomi da iperandrogenismo ( per livelli pressochè costanti di DRSP anche in intervallo ; lunga emivita di DSPR) Klipping et Al 2008

Razionale per l’uso dei regimi estesi Procrastinare o abolire la mestruazione per motivi terapeutici  Ipermenorrea Menometrorragie puberali (fino al recupero crasi ematica) Disordini emorragici congeniti e acquisiti  Dismenorrea  Endometriosi (Davis , Cocrhane Review 2007)  Patologie ad esacerbazione catameniale: cefalea, porfiria, Chron, epilessia, disforia premestruale… Procrastinare la data della mestruazione per motivi personali e sociali

Revisione dati su trials randomizzati controllati ( Cochrane ) Il regime esteso è effettivamente capace di controllare il sanguinamento ?? Revisione dati su trials randomizzati controllati ( Cochrane ) No differenze significative in relazione al pattern dei sanguinamenti rispetto al tradizionale ( sembra migliore nel continuo ) No differenze significative nei tassi di discontinuazione ( un solo studio registra tassi di discontinuazione più bassi in schema ciclico ) Edelman et Al 2006

Revisione dati su trials randomizzati controllati ( Cochrane ) Edelman et Al 2006 Miglioramento sintomi a prevalenza premestruale e mestruale : Cefalea Stanchezza Sensazione di gonfiore Irritazione a livello genitale Dolore mestruale 73

Si può gestire il bleeding in corso di regime esteso Numerous studies have shown that extended cycle COCs use are safe and effective « … Women taking the extended-cycle usually experience reduced total bleeding periods and dysmenorrhea. They may also experience amenorrhea. This amenorrhea may be beneficial and suited to the lifestyle of many women … » (Nelson, 2007) Conversely they may experience more unscheduled spotting (BTS) and bleeding (BTB) in the initial cycles but those problems decrease with longer use Si può gestire il bleeding in corso di regime esteso Interrompere l’uso della pillola per 2 o 3 giorni in modo da ottenere una perdita ematica simil mestruale 74 74

Evoluzione contraccezione estroprogestinica Riduzione dosaggi Nuovi estrogeni Progestinici “ selettivi” Nuove vie di somministrazione Nuovi regimi di assunzione Evoluzione contraccezione estroprogestinica Per os Sistemi intrauterini Impianti sottocutanei Rivalutazione contraccezione con solo progestinico

Contraccezione con solo progestinico Desogestrel 75 mcg per os in somministrazione continua Etonogestrel ( 68 mg ) in impianto sottocutaneo Dismissione 60-70 mcg per 5,6 35-45 mcg fine 1°anno 30-40 mcg fine 2°anno 20-30 mcg fine 3° anno IUS con Lng 52 mg Dismissione di 20 mcg die ( MIRENA ) 3 mesi 1 anno 2 anni 5 anni 6 anni 7 anni E2 168,4 + 28,5 104,6 + 10,0 128,4 + 10,4 109,6 + 13,5 105,6 + 15,8 111,6 + 17,3 Estradiolo endogeno sotto Mirena Luukkainen et al., ‘91 76

Quando la contraccezione ormonale non prevede l’estrogeno Desogestrel ( 75 mcg) per os Controllo ciclo Shift to less bleeding with time more amenorrhea more infrequent bleeding less bleeding/spotting episodes Inibizione ovulazione modificazioni muco cervicale

Impianti sottocutaneo con Etonogestrel Nexplanon 1Q 2010 Impianti sottocutaneo con Etonogestrel Rate-controlling membrane: (0.06 mm) 100% EVA 4 cm Core: • 37% ethylene vinyl acetate (EVA) copolymer • 60% etonogestrel (68 mg) • 3% barium sulfate (15 mg)

Esiste un limite inferiore d’eta’ ADOLESCENZA ETA’ ADULTA PERIMENOPAUSA ? LEVONORGESTREL-IUD Esiste un limite inferiore d’eta’ Cu-IUD Lng-IUD WHO 2009 ACOG 2007 RCOG 2005 Nullipare: WHO-MEC categoria 2 80

Esiste un limite inferiore d’eta’ ADOLESCENZA ETA’ ADULTA PERIMENOPAUSA ? LEVONORGESTREL-IUD Esiste un limite inferiore d’eta’ SOGC 2004 Vantaggio in particolari categorie di adolescenti con disabilità o problemi medici che determinano una maggiore difficoltà nel controllo del ciclo Efficace nel 86% dei casi Tasso di espulsione simile a donne adulte (Pillai et al, 2010) 81

Ampia variabilità individuale IL Progestinico endocavitario ( Lng) Impiego anche terapeutico Menorragie/ ipermenorrea Endometriosi setto-rettovaginale . Adenomiosi Leiomiomi (+ effetto sintomatico) Dismenorrea Iperplasia endometriale (Fedele et al 2001, Vereide et al 2003, Busfield et al 2006, Bahamondes et al 2007, Bragheto et al 2007, Theodoridis et al 2009, Sheng et al 2009, Naki et al 2009 Alhamdan et Al 2010 ,Bayoglu et Al 2010 Wong et Al 2010,Engemise et A 2011 Matorras et Al 2011, Tanmahasamut et Al 2012, Heikin heimo et Al 2012) endometrio Diana Mansour 2007 Mirena in adolescenza ???? miometrio limiti Anatomia cavità uterina Effetti collaterali iniziali Accettazione ev. Amenorrea Ampia variabilità individuale

Contraccezione intrauterina „long acting“ Bayer Schering Pharma – Innovation in Women’s Healthcare Ultra Low Dose Levonorgestrel Contraceptive System (LCS) Contenuto totale di Lng :52 mg dismissione :20 mg LNG al dì Trattamento di flussi mestruali abbondanti dose di Lng (12mg) Durata: 3 anni > indicato nelle nullipare Menorragia #year of first launch #1990 1995 2008 2010 2013

Etonogestrel Desogestrel impianto Lng IUS Desogestrel 75mg /die Trigliceridi : - 9,6 HDL Col. : - 12,7 LDL Col. : - 0,8 Barkfeldt et al. 2001 Col Totale Trigliceridi HDL Col HDL Col, rapporto Col/HDL col in valutazione vs controlli B. Dilbaz, 2010 insulino-sensibilità  valori pressori minori livelli lipidici In valutazione vs OC users Morin-Papunen et al, Am J Obstet Gynecol 2008 No modificazioni IL6 Adiponectina lipoproteina (a) Merki-Feld et Al 2011  Factor VII : - 8,1  F 1+2 : -14  Protein S : +10 t PA : +13 Winkler et al. 1998  PCR Possibile uso in allattamento, No effetti negativi su feto Taneepanichskula et Al 2006 Guazzelli et Al 2010 ( in adol .) Possibile uso in allattamento, No effetti negativi su feto Shaamash A H 2005 “Storico “uso in allattamento, No effetti negativi su feto Bjarnadottir RI, et al. 2001 Quando le associazioni con EE sono controindicate

Ripercussioni su massa ossea Studio aperto prospettico comparativo su 79 donne ; età 18-40 ;Gruppo di controllo con IUD non medicato Uso 2 anni Nessuna differenza nei due gruppi Beerthuizen et Al 2000 Cross-sectional study su 100 donne; età fertile ; confronto con placebo; Uso 32.8±6.3 mesi Sedi valutate : colonna, femore , radio distale, ulna più basso BMD a livello osso ulnare e radio distale nelle Nexplanon users Pongsatha et Al 2000 ( Tailandia ) Nessuna differenza a livello Radio distale; più basso BMD a livello osso ulnare nelle Nexplanon users Studio prospettico randomizzato su 111 donne; età 19-43 anni ; confronto con Lng implant users; Uso 18 mesi Bahamondes et Al 2005 Lng IUS : No modificazioni BMD ulna e radio per uso da 7 a 10 anni Bahamondes et Al 2010 Necessità di ulteriori studi ,soprattutto nelle adolescenti se non ancora raggiunto picco di massa ossea.

Linee guida di riferimento RISCHIO BIOLOGICO Linee guida di riferimento www.who.int/reproductive health/pubblications/MEC 2009 www.ffprhc.org.uk/admin/211 ceuGuidanceYoungPeople 2010 www.ffprch.org.uk/admin First PrescComboralCont 2006 www.cd.gov/mmwr/2010