Che cos’è il cancro? Il cancro è un gruppo di malattie caratterizzato dalla perdita del normale controllo della divisione cellulare -le cellule si dividono più frequentemente -le cellule non sono inibite dal contatto reciproco e formano tumori -le cellule possono invadere altri tessuti (metastasi)

Regolazione coordinata della proliferazione cellulare, del differenziamento e dell’apoptosi

La Proliferazione Normale è Finalizzata e Risponde a Segnali di Stress Senescenza Proliferazione Apoptosi Quiescenza Differenziamento Senescenza Apoptosi (Muscolo) (Neutrofili)

La Proliferazione Anormale Avviene Senza Scopo e NON Risponde allo Stress Senescenza Proliferazione Apoptosi Quiescenza Differenziamento Senescenza Apoptosi

Le cellule trasformate formano tumori Le cellule normali crescono in singolo strato Le cellule tumorali possono invadere altri tessuti

Osservazioni che hanno indicato l’intervento di meccanismi genetici nell’origine dei tumori Alcune anomalie cromosomiche costituzionali sono associate ad un aumento del rischio di sviluppare specifici tipi di tumori Il cariotipo delle cellule tumorali è caratterizzato dalla presenza di anomalie cromosomiche (acquisite/somatiche) L’incidenza di tumori è molto elevata in soggetti affetti da sindromi associate ad instabilità cromosomica Esistono forme ereditarie di tumori Esiste una stretta correlazione tra attività mutagena e attività oncogena di diversi agenti chimici e fisici 8

Retrovirus Oncogeni

Origine cellulare delle sequenze trasformanti (oncogéni) dei retrovirus identificata mediante Southern Blotting Pollo infetto #1 Pollo infetto #2 Pollo non infetto (Controllo Negativo) v-src v-src v-src c-src Proto-oncogene cellulare!

Origine dei Retrovirus Oncogeni Proteine Capsidiche Trascrittasi Inversa Proteine dell’involucro Si crea un oncogéne (proto-oncogéne attivato) per mutazione

Virus del Sarcoma di Rous (RSV) Scoperto da Varmus and Bishop, 1975-76 (Premio Nobel, 1989). Retrovirus Trasformante(RTV): Un virus oncogeno contenente RNA a singolo filamento che utilizza l’enzima trascrittasi inversa per sintetizzare DNA a singolo filamento, e quindi a doppio filamento, che si integra nel DNA della celula ospite. Nota: non tutti i retrovirus sono RTV, non tutti gli oncogéni sono trasportati da virus! Human T-cell leukemia virus (HTLV) è l’unico RTV umano conosciuto; codifica per un fattore di trascrizione.

Come sono stati clonati i primi oncogéni cellulari

Gene HRAS umano normale 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly... ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GGC GGT... GTC Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly... Gene HRAS EJ attivato GENI FAMIGLIA RAS HRAS  raramente coinvolto in tumori umani KRAS  mutazioni frequenti in carcinomi (colon, pancreas) NRAS  mutazioni frequenti in leucemie

Anomalie Citogenetiche nel Carcinoma Mammario www.uta.fi/imt/sgy/jorma/ Digital%20Images.html

Cariotipo da metafase ottenuta da cellule in coltura di midollo osseo di paziente affetto da leucemia mieloide cronica

Cromosoma Philadelphia (Ph) presente nel 95% dei pazienti con LMC Leucemia Mieloide Cronica (LMC) Sangue Periferico Normale LMC Midollo osseo Cromosoma Philadelphia (Ph) presente nel 95% dei pazienti con LMC

                      Ryan O’Neal e Ali McGraw Ryan O’Neal e Farah Fawcett

dopo aver ricevuto il Premio Lasker Nature 1973 243:290-3 “A new consistent chromosomal abnormality in CML identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining.” Rowley JD Janet Rowley nel 1998 dopo aver ricevuto il Premio Lasker

Il cromosoma Philadelphia deriva da una traslocazione tra il cromosoma 9 e il cromosoma 22

Specifiche anomalie cromosomiche sono associate ad alcuni tipi di tumori Cromosoma Philadelphia t(9;22)(q34;q11) Traslocazione Reciproca ABL BCR ABL/BCR