QUALE SALUTE, QUANTA SALUTE? Scopo della medicina è la tutela globale della salute, cioè la tutela, in ogni fase della vita, del benessere fisico, mentale e sociale dell’individuo, al fine di ottenere, mediante lo sviluppo armonico della personalità dei singoli e nel rispetto dell’equilibrio dinamico uomo-ambiente, una vita socialmente ed economicamente produttiva per tutti QUALE SALUTE, QUANTA SALUTE? La tutela globale della salute si attua mediante una serie di interventi, nei confronti del singolo e della comunità, atti a promuovere, salvaguardare e ripristinare lo stato di salute intesa come pieno benessere fisico, mentale e sociale

Alcune affermazioni…. Cosa, come, quando: descrivere misurare valutare Uno dei primi obiettivi di qualunque sistema sanitario dovrebbe essere quello di diminuire le aspettative dei cittadini nei confronti di una medicina “mitica” Le protesi artificiali ogni tanto si rompono Gli antibiotici non servono per curare l’influenza La maggior parte delle malattie gravi non può essere guarita Cosa, come, quando: descrivere misurare valutare analizzare sperimentare la morte è inevitabile Gli ospedali sono luoghi pericolosi Tutti i farmaci hanno effetti secondari La maggioranza dei trattamenti produce solo benefici marginali e molti non funzionano affatto Gli screening producono anche risultati falsi ( sia positivi, sia negativi) Oltre che acquistare indiscriminatamente tecnologie sanitarie, esistono altri modi per investire le risorse economiche Richard Smith, BMJ Chief editor

Misurare la salute (e l’assenza/carenza di salute) è una priorità di sanità pubblica? Art. 32. La Repubblica tutela la salute come fondamentale diritto dell'individuo e interesse della collettività, e garantisce cure gratuite agli indigenti. Nessuno può essere obbligato a un determinato trattamento sanitario se non per disposizione di legge. La legge non può in nessun caso violare i limiti imposti dal rispetto della persona umana.

Salute = grandezza misurabile Divisione della salute in alcuni componenti fondamentali Elaborazione di INDICATORI (ED INDICI) per ciascuno di tali aspetti Elaborazione di criteri di lettura (indicatori) complessivi della realtà-salute Approdo ai sistemi sanitari informativi (e non sistemi informativi sanitari): l’informazione quale strumento di decisione sulle politiche di salute

Componenti misurabili della salute Misura delle conseguenze negative su funzioni fisiche, psichiche, sociali Misura del grado di soddisfazione dei cittadini per il proprio livello di salute Misura del grado di soddisfazione dei cittadini per il tipo di risposta Misura delle conseguenze economiche riferite alla presenza/assenza di certi livelli di salute (o di assenza di tali livelli)

Evitare o controllare l’insorgenza di un evento sanitario (MALATTIA) Ricerca della conoscenza di cause, concause e fattori di rischio (determinanti di malattia) Ricerca della conoscenza dei fattori di protezione della salute Sviluppo di interventi mirati a prevenire i determinanti di malattia e a promuovere i determinanti della salute, nell’ottica dell’EFFICACIA e dell’EFFICIENZA degli stessi Target e livelli di azione: POPOLAZIONE GENERALE GRUPPI A RISCHIO SINGOLO INDIVIDUO PREVENZIONE (E CLINICA) => LETTURA CORRETTA DEL CONTESTO E INTERPRETAZIONE CORRETTA (MATEMATICA) DEI FENOMENI

Londra, colera, secolo XI Legionellosi, Philadelphia, anni ‘70 Epidemiologia: possibilità di intervento in assenza del nesso di causalità (ovvero, causalità ancora sconosciuta) Londra, colera, secolo XI Legionellosi, Philadelphia, anni ‘70 AIDS, USA, anni ‘80

Il colera a Londra nel 1854 Mappa dei casi e delle pompe d’acqua L’esempio della figura riguarda l’indagine sull’epidemia di colera del 1855 prima citata. In questo esempio i casi di malattia (pallini neri) sono riportati insieme ai punti di rifornimento idrico del quartiere (pallini rossi). La concentrazione dei casi in prossimità di una delle pompe permise di identificare una delle linee idriche come la sorgente dell’infezione. Mappa dei casi e delle pompe d’acqua

L’epidemia di colera a Londra popolazione decessi Southwark & Vauxhall Company 167.654 844 Lambeth Company 19.113 18 Ambedue 300.113 652 Quali conclusioni? Tasso grezzo mortalità = 5/1000 Tasso grezzo mortalità = < 1/1000 Tasso grezzo mortalità = 2,2/1000 John Snow (1816 -1858)

Epidemiologia: lo strumento del conoscere (per prevenire) Descrizione dei fenomeni e degli eventi: epidemiologia descrittiva Identificazione di fattori (di rischio/di protezione) e correlazione a determinati outcome (di salute/malattia): epidemiologia osservazionale analitica Valutazione degli interventi effettuati (es., screening di popolazione): epidemiologia valutativa analitica Sperimentazione di nuovi interventi (es., nuovi farmaci): epidemiologia sperimentale

Descrivere lo spettro / Descrivere la storia naturale della malattia Per ciascuna malattia si rende possibile la costruzione di un MODELLO EPIDEMIOLOGICO esplicativo (relativamente semplice nel caso delle malattie infettive, più complesso per le malattie cronico-degenerative, ove i fattori da indagare sono gen. molti) 1996: 56 milioni di morti, 17 milioni per malattie infettive (il 30,3% del totale) In paesi in via di sviluppo: 40 milioni di morti, il 43% per malattie infettive

Modelli epidemiologici di malattia: sempre più a confini sfumati Decessi per malattie infettive in Italia: < 1000/anno (considerando anche l'AIDS, salgono ad alcune migliaia). E' ancora vero che: i poveri muoiono giovani per malattie infettive.   NB: pensare anche alla concause infettive che determinano aumento di mortalità computata in altre voci (es. epatocarcinoma e virus epatitici). Le valutazioni di morbosità, per le malattie infettive, devono essere eseguite secondo parametro-INCIDENZA; nelle patologie non infettive, il parametro utilizzato è la PREVALENZA. PERCHE’?

RAGNATELA DELLE CAUSE! Perché accade questo? Paesi occidentali e Paesi in via di sviluppo: comparsa di patologie cosiddette emergenti o ri-emergenti, ovvero di malattie infettive che si sviluppano in seguito al verificarsi di situazioni molto particolari SARS Malattia respiratoria ad alta letalità da virus sin nombre BSE, variante della "classica" Creutzfeld-Jacob colera: nuovo ceppo di vibrione colerigeno E. coli O157 H7 (tossinfezioni caratterizzate da sintomatologia tossico-emorragica, sindrome uremico-emolitica) botulismo da prodotti alimentari precedentemente considerati non a rischio Tb in particolari gruppi di popolazione o, in maniera estesa, in paesi in via di sviluppo (endemia persistente) Infezioni opportunistiche di varia natura. Perché accade questo? RAGNATELA DELLE CAUSE! numero crescente di persone che si spostano da paese a paese, da continente a continente superaffolamento urbano con crescenti problemi igienici cambiamento nella manipolazione e nella trasformazione di grandi quantità di po-dotti alimentari in un mercato sempre più aperto aumento dell'esposizione a vettori e serbatoi naturali di agenti di malattia (cause: deforestazione, fallimento della lotta a zanzare e insetti vettori, interruzione dei si-stemi di approvvigionamento idrico e di sanificazione ambientale deterioramento di infrastrutture e assetti organizzativi di sanità pubblica (motivi: guerre, etc.) emergenza di fenomeni di antibiotico resistenza comportamenti umani ad alto rischio (stili di vita) fallimento delle strategie preventive (vaccini inefficaci, ritardi diagnostici, etc)

Concetto guida: finché funzionano i meccanismi preventivi di contenimento (a tutti i livelli, da quello politico a quello sanitario) le malattie infettive sono ben controllate; quando salta la prevenzione: grandi focolai epidemici Esempio di epidemiologia descrittiva “tragico”, difterite in Russia: epidemia a largo raggio, iniziata a seguito del radicale cambiamento socio-politico che ha determinato la fine di un sistema sanitario non sostituito con un altro. Da 839 casi del 1989 a 47.802 nel 1994, il 70% dei quali in minori di 15 anni.

EPIDEMIOLOGIA E’ un metodo logico (una mentalità) basato su: 3 concetti Uso di tassi (no ai numeri assoluti; attenti alle percentuali; si ai numeri relativi) Ragionare sempre in termini di probabilità, mai di certezza (variabilità biologica, comportamento, osservazione ecc.); attenzione agli intervalli di confidenza Attenzione alla distorsione (scelta errata della popolazione in osservazione o di riferimento o del campione, errori sistematici ed occasionali nel prelievo dei campioni, nella loro scelta, nell’uso di strumenti, mancata considerazione di altri fattori collegati alla patologia o all’esposizione in esame, scarsa accuratezza nelle osservazioni, mancanza di riproducibilità... 4 atteggiamenti Necessità di confronti Ricerca di possibili associazioni causali (non casuali!!!) Valutazione di prove a favore o contro la causalità delle associazioni Valutazione della esistenza di fonti di distorsione L'UOMO PUO' CREDERE ALL'IMPOSSIBILE, MA NON CREDERA' MAI ALL'IMPROBABILE (Oscar Wilde)

Tasso = frequenza di nuovi eventi x (t0 – t1) Popolazione a rischio Come rappresentare la “realtà salute/malattia”? Quali strumenti epidemiologici a disposizione? Numeri grezzi Proporzioni Rapporti Tassi (rapporti PARTE AL TUTTO): è il miglior indicatore generico in sanità pubblica, perché esprime una probabilità, o rischio, di malattia, per ciascun soggetto appartenente ad una determinata popolazione, in un preciso intervallo temporale. Tasso = frequenza di nuovi eventi x (t0 – t1) Popolazione a rischio

Ognuno di questi parametri di misura differisce nella riposta a questa domanda: La maggior parte delle misure utilizzate in epidemiologia per misurare la frequenza degli eventi o delle malattie è rappresentata da una frazione nella quale è indispensabile identificare il numeratore e il denominatore. Una volta comprese le grandezze incluse, è facile rendersi conto dell’uso che può essere fatto di questi indicatori. Cosa c’è nel numeratore? Cosa c’è nel denominatore?

Studi epidemiologici Perseguono finalità diverse e rispondono a diversi disegni di studio (Uno di carattere orientativo, l’altro di carattere specifico). Gli studi epidemiologici, in base al “grado di intervento” dell’operatore/conduttore, si articolano in due categorie: Studi sperimentali ( manipolazione ad hoc da parte dello sperimentatore nei confronti di alcune condizioni e/o variabili di studio e conseguente confronto tra due o più gruppi in condizioni controllate di esperimento) Studi osservazionali, descrittivi e analitici (conclusioni tratte dall’osservazione dell’andamento naturale dei fenomeni, a loro volta suddivisibili in studi descrittivi e studi analitici (trasversali e longitudinali).

dati disponibili ecologici di sorveglianza esame di un solo gruppo Lo studioso imposta lo studio, osserva, trascrive e valuta ecologici trasversali e longitudinali Studi osservazionali affiliazione non random al gruppo o ai gruppi caso-controllo esame di due gruppi a confronto coorte Lo studioso imposta lo studio, interviene modificando la storia naturale, osserva, trascrive e valuta clinici Studi sperimentali di popolazione affiliazione random ai gruppi acquisizione attiva dei dati

STUDI EPIDEMIOLOGICI OSSERVAZIONALI DESCRITTIVI (per generare ipotesi): viene descritta la distribuzione delle malattie e dei loro determinanti secondo lo spazio, il tempo, la persona STUDI DI MORTALITA’ INDAGINI DI MORBOSITA’ SEGNALAZIONI DI CASISTICA (serie cliniche) ANALITICI (per saggiare ipotesi) TRASVERSALI (di prevalenza): viene stimata la prevalenza di una malattia e dei suoi determinanti in un “punto” o “periodo” di tempo CASO-CONTROLLO (retrospettivi): vengono selezionati casi di malattia e appropriati controlli e viene stimata l’esposizione a rilevanti fattori di rischio LONGITUDINALI (di coorte): sono selezionati gruppi di soggetti esposti e non esposti e osservata l’incidenza nei gruppi osservati SPERIMENTALI (o di intervento) viene assegnato un trattamento diverso e viene misurato il tasso dell’evento nei soggetti con trattamento diverso

STUDI VANTAGGI SVANTAGGI Trasversali Sono veloci e semplici da effettuare; utili per la formulazione di ipotesi. Non evidenziano relazioni temporali tra fattori di rischio e malattia; non adatti per la verifica di ipotesi. Ecologici Non permettono di trarre conclusioni su relazioni causali, dal momento che i dati non sono disponibili a livello individuale; soggetti a fallacia ecologica; non adatti per la verifica di ipotesi. Coorte Possono essere prospettivi o retrospettivi; consentono il calcolo del rischio assoluto; possono essere studiati più effetti contemporaneamente; adatti per lo studio di esposizioni rare. Richiedono tempi lunghi; sono costosi (specialmente quelli prospettici); possono essere studiati solo i fattori di rischio individuati all’inizio dello studio; non adatti per patologie rare; si possono verificare perdite di soggetti al follow-up. Caso-controllo Sono veloci e semplici da effettuare; si possono studiare più fattori di rischio contemporaneamente; adatti per patologie rare. E possibile calcolare solo il rischio relativo; soggetti ad inaccuratezza anamnestica; la selezione dei controlli può essere difficile; la relazione tra esposizione e malattia può risultare poco chiara; può essere studiata una sola patologia (effetto) per volta. Studi controllati randomizzati Sono i migliori in assoluto per la valutazione di trattamenti (studi clinici) o di interventi di prevenzione (studi di popolazione): permettono al ricercatore di controllare al massimo le tappe della ricerca Richiedono tempi lunghi ed in genere sono costosi; si possono studiare solo interventi od esposizioni che possono essere controllati dal ricercatore; problemi relativi a cambiamenti terapeutici e a perdite di soggetti; problemi di generalizzabilità dei risultati; problemi etici.

Studi osservazionali Descrittivi (o ecologici): gen. trattasi di studi che esprimono, in modo sintetico, lo stato sanitario o alcune possibili correlazioni tra fattori nell’ambito di una popolazione/gruppo, etc.; alcune finalità degli studi di prevalenza (didatticamente considerati studi analitici) sono prettamente di carattere descrittivo Es. descrivere il “peso” di una determinata patologia in comunità (fine ultimo: programmazione sanitaria mirata e bilanciata); descrivere la distribuzione di una variabile fisiologica per valutare i parametri di normalità, e così via. Analitici: trasversali e longitudinali, rispettivamente studi di prevalenza, caso controllo (retrospettivo) o di coorte (prospettico) Casi particolari: Fishing expedition, indagini di prevalenza effettuate per rilevare eventuali cambiamenti di tendenza per malattie in zone geografiche limitate.

SELEZIONE DELLA POPOLAZIONE IN STUDIO STUDI OSSERVAZIONALI SELEZIONE DELLA POPOLAZIONE IN STUDIO in base a MALATTIA o EFFETTO in base a ESPOSIZIONE VALUTAZIONE ESPOSIZIONE INDIVIDUAZIONE NUOVI CASI AL MOMENTO DELLO STUDIO PRECEDENTE L’INIZIO DELLO STUDIO STUDIO PROSPETTICO STUDIO TRASVERSALE STUDIO RETROSPETTIVO

STUDI DESCRITTIVI DESCRIZIONE PRINCIPALI CARATTERISTICHE EPIDEMIOLOGICHE DI MALATTIA frequenza, espressa attraverso prevalenza e incidenza PREVALENZA solo in condizioni a lungo termine INCIDENZA sia a breve che a lungo termine distribuzione CHI, ovvero età, sesso, razza, classe sociale, lavoro, stato civile, QUANDO, ovvero variazioni di frequenza temporali DOVE, ovvero variazioni di frequenza spaziali

La descrizione di un disastro umanitario: la premessa all’intervento efficace

Tsunami - Situational Updates al 12.01.2005 (epidemiologia descrittiva di una catastrofe globale)   Areas affected Damage Displaced Relief Injured Missing Deaths India 2260 KM of coastal land affected, penetrating 300m to 3 km. 3.6M people affected 897 villages, 157,393 dwelling units, 11,827 HA of cropped area, and 1.56B USD 646,820 594 relief camps with 377,512 people. 646,820 people evacuated 3,324 in Tamil Nadu only 5,628 (of which 5,542 from A&N islands 10,151 Indonesia Aceh: Districts (14 out of 21); 1 mill. people 172 sub-districts, 1550 villages, and 21,659 houses destroyed 605,849 1,443 hospitalized 10,078 113,306 Malaysia NW states of Penang and Kedah 8,000 30,000 in 9 camps 73 in-patient/ 694 outpatient 6 68 Maldives 20 atolls, 33% of population 100,000 people without homes 21663 2214 26 83 Myanmar 10-15,000 affected long-term. 5-7000 directly affected 592 houses of 17 villages destroyed 3,205 homeless/ households (638) 43 3 60-80 Sri Lanka Affected families (97,925), houses (103, 753) 91,749 fully damaged houses and 25,731 partially damaged houses 491,008 15,122 5,903 30,725 Somalia 18,000 households. 650km of coastline, mostly on NE side 1,975 completely damaged houses Existing IDP camps overburdened 283 150 Thailand 6 provinces on west Thai coast 6.85M Baht have been provided to assist victims 8,500 evacuated to other islands 47,708 rescue workers mobilized 8,457 3,498 5,309

DALLA DESCRIZIONE ALLA INDIVIDUAZIONE DI PROBLEMI E PRIORITA’ Trauma and infected wounds Diarrhoeal diseases Food poisoning Vaccine-preventable diseases Vector-borne diseases Lost lifelines for vital events e.g. childbirth and chronic illnesses Individual and social distress: rumours, mistakes, psychological trauma General accrued vulnerability Loss of health assets

TSUNAMI - WHO Strategy I Maximising the life-saving and life-preserving value of all humanitarian action: 1. Surveillance of disease. Ensuring that national authorities are able to provide early warning of potential health threats, as they emerge, verify them and trigger a prompt and correct response. Teams of experts have been deployed in countries through the GOARN, producing daily epidemiological updates. 2. Access to essential health care - through assessing and responding to need. Collating information from reviews of the damage to the health service infrastructure and assessment of the health needs of affected populations - analysing the results, together with Health Ministries, as quickly as possible, and making this available to all who seek to save lives and support recovery. 3. Essential public health. WHO provides technical guidance to national and international humanitarian actors, on health policy - including the disposal of dead bodies, responses to disease outbreaks, maintaining water quality, dealing with excreta, sewage and chemical threats, managing chronic diseases, vaccination programmes and maintaining mental health. 4. Strengthening supply systems. Ensuring the supply of medicines, equipment, transport and other vital assets, so that all in need can access the services they require (immediate replacement of lost health assets, supply of emergency health kits, vital vaccines): many of these items are obtained locally, though when external donations are carefully matched to local need, they can make a vital difference. WHO has focused on enabling the in-country health groups to procure these items themselves. 5. Coordination of international health response. WHO helps coordinate and manage assistance and secure the best possible outcomes through briefing of donors, appropriate use of volunteer health workers, involvement of local communities (including women's organisations) and technical support - including common Logistical Supply Systems that are used by the UN system and NGOs.

CASE REPORT Descrizione di un singolo caso, relativamente al quadro clinico, storia naturale, effetto di un trattamento; solitamente si riferiscono a quadri insoliti ESEMPI?

CASE SERIES Descrizione di un certo numero di casi clinici, relativamente al quadro clinico, storia naturale, effetto di un trattamento; solitamente si riferiscono a quadri insoliti. Strumento utile per generare ipotesi sulle cause di una malattia, sulla sua evoluzione o anche su l’effetto di un trattamento ESEMPI?

Obiettivi degli studi descrittivi: descrivere la frequenza e la distribuzione di una malattia in una popolazione descrivere la distribuzione, nella stessa popolazione, di particolari fattori predittivi della malattia in esame ed esplorare la loro associazione con tale evento, solitamente a livello di gruppi e non di individui (es.: elevata morbosità per patologie respiratorie e alto grado di inquinamento ambientale)

Metodi dell’epidemiologia descrittiva: utilizzo dati esistenti pianificazione indagini ad hoc (es. registri di mortalità, registri di malattia) Utilizzo dei dati dell’epidemiologia descrittiva: sorveglianza sanitaria di popolazione descrizione stato di salute formulazione ipotesi iniziali

Fattori di luogo/di tempo: I fattori di luogo consentono, tra l’altro, una valutazione attraverso studi descrittivi di popolazioni migranti, ovvero come cambia l’incidenza / prevalenza di una malattia tra le generazioni successive di popolazioni trasferite in altri luoghi. Se non si verificano cambiamenti nei tassi, generalmente si può parlare di un “peso” notevole del fattore genetico nel determinismo di malattia, altrimenti si deve pensare ad un determinismo maggiore del fattore ambientale (stili di vita, abitudini proprie del paese nativo). Si effettuano confronti tra nazioni e tra regioni di uno stesso paese, o addirittura tra aree di una stessa regione (es. AIDS: diffusione lungo costa in Toscana) o tra zone diverse di una stessa città. Di maggiore importanza sono i confini naturali sui confini geopolitici (es. elevata incidenza di K stomaco sull’appennino tosco-emiliano). Tempo andamenti a lungo termine o secolari andamenti ciclici o periodici andamenti fluttuanti a breve termine EPIDEMIA : concentrazione di casi nel tempo e/o nello spazio ENDEMIA: presenza della condizione patologica nella popolazione in maniera costante, più o meno elevata (bassa endemia, alta endemia) PANDEMIA: situazione epidemica che riguarda più paesi nel mondo (es. influenza si manifesta in maniera pandemica)

Esempi di curve epidemiche Sorgente comune continua Sorgente puntiforme Lo studio della distribuzione dei casi di malattia nel tempo è una delle tappe che richiede maggiore attenzione. La forma della curva epidemica fornisce già importanti informazioni sulle possibili modalità di trasmissione della malattia. Nel caso di una sorgente puntiforme, limitata quindi a una sorgente unica in un preciso momento, i casi di malattia si distribuiranno attorno a un picco. Questo caso è, ad esempio, rilevante nel caso di un’epidemia di tossinfezione alimentare nella quale la sorgente di infezione è rappresentata da un alimento contaminato consumato durante una cena. Nel caso di una sorgente comune continua, come può avvenire per la contaminazione di una sorgente di rifornimento idrico di un’abitazione, i casi di malattia si distribuiranno durante un periodo lungo. Nel caso di epidemie nelle quali la trasmissione avviene da persona a persona, oppure in caso di epidemie subentranti, la forma della curva epidemica è caratterizzata da picchi multipli. La costruzione della curva epidemica ha un importante significato. Conoscendo il periodo di incubazione della malattia, infatti, e conoscendo la data e l’ora di insorgenza del primo e dell’ultimo caso di malattia, si può identificare con discreta precisione il periodo durante il quale è avvenuta l’esposizione all’agente patogeno. Trasmissione persona-persona o epidemia subentrante

Guangdong Province, Cina L’innesco della catena di contagio “globalizzata” del coronavirus. Hong Kong, Hotel Metropol F,G Canada 18 HCW 11 close contacts Guangdong Province, Cina A A K Ireland 0 HCW H,J A Hong Kong SAR 95 HCW >100 close contacts Hotel M Hong Kong United States 1 HCW I, L,M I,L,M B Vietnam 37 HCW 21 close contacts Singapore 34 HCW 37 close contacts C,D,E

Onset of symptoms Stayed at Hotel M The Hong Kong connection: Hotel Metropol, nono piano, stanza 911 CASO-INDICE February March A B C D E F G H I J K L M [Slide 6] Case A was a health care worker from Guangdong province who cared for patients with respiratory disease. He had onset of symptoms February 15th, indicated with a plus sign. He traveled to Hong Kong while ill and stayed one night in Hotel M, shown on the timeline with a yellow bar. [Next] Onset of symptoms Stayed at Hotel M

The Hong Kong connection: Hotel Metropol, nono piano, CASI PRIMARI February March A B C D E F G H I J K L M [Slide 7] 10 subsequent cases were in the hotel on the same day, and had onset of symptoms 2 to 7 days later. 8 of the 10 stayed on the same floor as the index case, the 9th floor. [Next] Onset of symptoms Stayed at Hotel M

The Hong Kong connection: Hotel Metropol, diffusione successiva February March A B C D E F G H I J K L M [Slide 8] 2 additional cases were exposed one week later to guests who had developed symptoms. From these 12 hotel guests, the infection appears to have spread around the world. Onset of symptoms Stayed at Hotel M

L’evento oggetto di studio deve essere standardizzato al fine di: descrivere il fenomeno in modo accurato e riproducibile (vedi uso di classificazioni internazionali) descrivere l’evento e i fattori concomitanti in modo da poter generare ipotesi circa le cause dell’evento stesso (attenzione alla relazione temporale): ipotizzare dunque una prima associazione causa-effetto, fattore di rischio-patologia, etc. Attenzione alla corretta definizione di evento: ad esempio, non è la stessa cosa parlare di K cervice uterina o K corpo utero (se parlo, genericamente, di K utero commetto un bias di definizione).

e una o più delle seguenti condizioni INFLUENZA esordio brusco della febbre uguale o superiore a 39 °C ; dolori muscolari;sensazione di ossa rotte, inappetenza, fotofobia, dolori oculari. sintomi respiratori: raffreddore, mal di gola, dolore retrosternale, tosse secca. Definizione di caso sospetto una persona, che dopo il 1° novembre 2002, presenti una storia di: febbre alta > 38° C, e tosse o difficoltà respiratorie e una o più delle seguenti condizioni contatto ravvicinato, nei 10 giorni precedenti l’inizio dei sintomi, con un caso sospetto o probabile di SARS; storia di viaggio, nei 10 giorni precedenti l’inizio dei sintomi, in aree affette una persona con una malattia respiratoria acuta non spiegata, con conseguente decesso, dopo il 1 novembre 2002 ed in cui non sia stata eseguita autopsia SARS Definizione di caso probabile un caso sospetto con dimostrazione radiologica di infiltrati compatibili con polmonite o sindrome da distress respiratorio (RDS) un caso sospetto con riscontro autoptico compatibile con sindrome da distress respiratorio, senza altre cause identificabili

Studi di sorveglianza (es. sorveglianza AFP) Obiettivi: utilizzare le statistiche correnti illustrare il quadro della distribuzione delle varie malattie in rapporto a tempo, spazio e caratteristiche individuali calcolare i tassi di mortalità o di morbosità grezzi o standardizzati correlazioni ecologiche fra variabili Vantaggi: rapida esecuzione basso costo in Paesi con validi sistemi di raccolta dei dati sono attendibili l’uso di classificazioni standard facilita i confronti Svantaggi: 1.tempi di latenza fra raccolta ed elaborazione 2.dati di popolazione e non individuali 3.non fornisce indicazioni fra fattori di rischio (variabili indipendenti) e variabili dipendenti Distorsioni (bias): sottostima dei fenomeni per omissioni nelle segnalazioni impossibilità di verificare l’attendibilità dei dati difficoltà nella classificazione delle malattie

STUDI DI PREVALENZA (CROSS SECTIONAL SURVEIS) Studi di prevalenza sulla associazione di una malattia con un fattore di rischio Indagine puntuale in un definito momento nel tempo. Dati raccolti a livello individuale su di un campione di popolazione Di solito attuati attraverso lo strumento dell’intervista o del questionario (bias del ricordo) Valuta la frequenza della presenza o della assenza della patologia e del supposto fattore di rischio in ogni singolo individuo

STUDI DI PREVALENZA (CROSS SECTIONAL SURVEIS) Utili per generare ipotesi sull’eziologia e i fattori di rischio delle malattie.  Si può stabilire la presenza di una associazione fra due variabili (fenomeni) ma è impossibile fare affermazioni valide relative alla relazione causale. Utili per valutazioni di politica sanitaria (conoscere lo stato di salute della popolazione per pianificare l’allocazione delle risorse)

Studi trasversali o di sorveglianza (prevalenza) Infezioni intraospedaliere 29,4% 6,5% 5,9% 7,5% 1985 33,3% 4,8% 7,1% 1984 47,0% 3,3% 5,1% 5,8% 1983 Prevalenza rep.speciali prevalenza chirurgie medicina Lusco et al, 1986.

STUDI ECOLOGICI Utili per generare ipotesi sulla eziologia e i fattori di rischio delle malattie. Si può stabilire la presenza di una associazione fra due variabili (fenomeni) ma è impossibile fare affermazioni valide relative alla relazione causale. Sono generalmente riferiti a POPOLAZIONI BEN INDIVIDUATE, in aree geograficamente definite, e sfruttano dati non direttamente raccolti e riferibili a singoli individui

STUDI ECOLOGICI TRASVERSALI Studi di prevalenza sulla associazione di una malattia con un fattore di rischio (es. sorveglianza Infezioni ospedaliere) Indagine puntuale in un definito momento nel tempo (fotografia dell’esistente). Utilizza dati aggregati già raccolti per altri scopi (es: statistiche correnti di mortalità, morbosità, consumi pro capite di diversi alimenti, etc.). Di solito confronta diverse aree geografiche. Il gruppo è l’unità di analisi

Studi ecologici trasversali o di prevalenza Obiettivi: descrivere la prevalenza di un fenomeno ( malattia, fattore di rischio, ecc ) in una popolazione ottenere informazioni sugli atteggiamenti della popolazione nei confronti dei servizi sanitari, sui bisogni di assistenza percepiti, sull’utilizzo delle strutture sanitarie Svantaggi non applicabile a fenomeni molto rari o di breve durata ( bias di Neymann) non fornisce indicazioni sull’incidenza del fenomeno non fornisce indicazioni fra fattori di rischio (variabili indipendenti) e variabili dipendenti Vantaggi: rapida esecuzione basso costo se si esegue su un campione rappresentativo i risultati si possono estendere all’intera popolazione non si è vincolati nella scelta della popolazione da campionare e nei metodi di rilevazione Distorsioni (bias) conclusioni sbagliate per errato campionamento errore di associazioni causali (fallacia ecologica) le malattie acute hanno minore probabilità di essere rilevate

STUDI ECOLOGICI LONGITUDINALI: prevedono una SORVEGLIANZA CONTINUATIVA o l’effettuazione di STUDI TRASVERSALI RIPETUTI E FREQUENTI

Fine parte prima – studi descrittivi e studi di prevalenza

EPIDEMIOLOGIA ANALITICA Indaga le cause o i fattori di rischio che determinano l’insorgere di una malattia o ne influenzano la diffusione … ovvero indaga la relazione causa-effetto fra fattori di rischio e patologie Il fattore di rischio aumenta la probabilità dei soggetti a esso esposti di contrarre una determinata malattia. Può essere rappresentato da una condizione geneticamente determinata, da una abitudine personale, da un particolare stile di vita, da un evento accidentale, ecc. Fra un evento variabile (causa o fattore di rischio) e una malattia (o una determinata condizione in studio) può esistere una certa associazione statistica Per associazione si intende il grado di dipendenza statistica tra due o più eventi variabili

Schema generale di uno studio analitico esposti non esposti esposti malati sani non esposti malati sani Come si fa a verificare l’esistenza di un’associazione fra fattore di rischio e malattia e, quindi, a misurarne la forza? Innanzi tutto per avviare uno studio analitico dobbiamo reclutare un campione di popolazione. Le modalità e i principi su cui basare tale reclutamento saranno discussi dopo. Un primo passo che possiamo compiere per avviare il “ragionamento analitico” può essere quello di distinguere nel nostro campione un gruppo di soggetti esposti al fattore di rischio da un secondo gruppo di soggetti non esposti.

Misure epidemiologiche di rischio Servono alla valutazione della associazione possibile (pericolo) o probabile (rischio) tra esposizione e malattia Occhio alle distorsioni (BIAS)! Associazione: grado di dipendenza statistica tra due o più variabili (causale, secondaria, spuria) Concetti di NECESSITA’ e SUFFICIENZA

Fine XIX secolo: emanazione di storici postulati per una moderna visione della causalità delle malattie OGGI: affermazione del criterio della CONCAUSALITA’, che ridiscute e confuta (in parte) tali postulati

Criteri di causalità: indispensabili ai fini dell'accertamento di una relazione causa-effetto Sir Austin Bradford Hill (1965), Comitato Consultivo per la Salute Pubblica degli U.S.A.

Evans, 1978: moderna impostazione della causalità delle malattie     

RIASSUMENDO: Sequenza temporale Forza o grado di associazione: RR Consistenza dell’associazione Specificità dell’effetto Relazione dose-risposta Plausibilità biologica Assenza di fattori di confondimento noti Reversibilità degli effetti

RR (rischio relativo) RA (rischio attribuibile) (misure di associazione) Incidenza cumulativa di malattia negli esposti: RISCHIO ASSOLUTO RAPPORTO tra incidenze esposti/non esposti: RR Rischio attribuibile individuale: DIFFERENZA tra incidenze (quota di casi evitabile nella popolazione eliminando il fattore di rischio) Rischio attribuibile negli esposti (o FRAZIONE ATTRIBUIBILE, FA): I exp - I nexp / I exp (quota di casi evitabile negli esposti eliminando il fattore di rischio)

La tabella 2x2 esposti M+ M- E+ 3 2 5 malati sani non esposti E- 1 4 5 Dall’esempio illustrato nello schema, che rappresenta in definitiva il risultato di un ipotetico studio analitico, può essere impostata una classica tabella 2x2 (o tabella di contingenza a doppia entrata). La tabella 2x2 è uno strumento estremamente importante: ci consente infatti con pochi calcoli (alle volte anche con un semplice sguardo!) di ipotizzare l’esistenza di un nesso causale fra esposizione a un fattore di rischio e malattia. Per verificare l’esistenza di un’associazione (per poi misurarne la forza) è necessario confermare che i valori all’interno della tabella non siano disposti in maniera casuale: se esiste, infatti, una relazione fra esposizione e malattia, le caselle maggiormente rappresentate (quelle cioè con i valori maggiori) nella tabella dovrebbero essere a e d: sarebbe presumibile, infatti, che la maggior parte dei malati sia contemporaneamente esposta al fattore di rischio (M+/E+) e che invece la maggior parte dei sani non sia esposta (M-/E). Tali considerazioni devono, ovviamente, essere validate (e misurate) attraverso un procedimento che può variare a seconda del disegno di studio adottato e dalla misura di associazione che si deve considerare. E- 1 4 5 c d 4 6 10 malati sani

Quantificazione dei rischi Rischio assoluto = a / a+b Incidenza negli esposti Rischio relativo = a/a+b / c/ c+d Inc. Esp+ / Inc. Esp- Rischio attribuibile = (a/a+b) – (c/ c+d) Inc. Esp+ - Inc. Esp- Rischio attribuibile nella popolazione = RA x Prevalenza fr Inc. Tot - Inc. Esp-

M+ M- Tot Exp 5 495 500 Nexp 1 499 6 994 1000 M+ M- Tot Exp 100 300 400 Nexp 30 570 600 130 870 1000 Rischio assoluto: 5/500 = 1% RR: 5/500 / 1/500 = 5 RA: 0,01 – 0,002 = 8% Rischio assoluto: 100/400 = 25% RR: 100/400 / 30/600 = 5 RA: 0,25 – 0,05 = 20% A parità di rischio relativo (ovvero di rischio individuale di malattia) il RA più elevato indica una incidenza maggiore di patologia, quindi un maggior numero di casi evitabili eliminando il fattore di rischio RR: misura prettamente etiologica RA: misura di impatto nella popolazione

(misure di impatto) Misure di rischio di popolazione (parametro da considerare: occorrenza della malattia nella popolazione, ovvero P) RAP (RA di popolazione): proporzione di casi rispetto all’intera popolazione che non ammalerebbero se il fattore di rischio venisse rimosso, ovvero: RAP = RA x P = I tot – I nexp FE (frazione etiologica): proporzione totale di malati nella popolazione dovuti al fattore di rischio, ovvero: FE = RAP/I tot = I tot – Inexp / I tot

Quantificazione dei rischi Inc. Esposti x anno = 1,5 x 1.000 Inc. non Esposti x anno = 0,1 x 1.000 RR = 1,5/ 0,1 = 15 RA = 1,5- 0,1 = 1,4 x 1.000 Intervento educativo 84 malati in meno popolazione tot. 60.000 ab. fumatori 12.000 ab. 0,0014 x 0,2 = 0,00028 = 0,28 x 1.000 Intervento educativo RA x Prevalenza fr 16,8 malati in meno Inc. Tot - Inc. Esp- 0,00038-0,0001 = 0,00028 Inc. Tot = ( Inc.Esp+ x Prev.fr)+ ( Inc.Esp- x (1- Prev.fr)) = = (0,0015 x 0,2 ) + ( 0,0001 x 0,8) = = 0,0003 + 0,00008 = 0,00038

INTERPRETARE IL RISCHIO RELATIVO… Il fattore a cui la popolazione in studio è esposta se: RR >1 è un fattore di rischio RR =1 non ha alcuna relazione con la malattia in esame RR <1 è un fattore protettivo … tuttavia bisogna valutarne la significatività statistica! Come interpretare il valore calcolato di RR? Trattandosi di un rapporto fra due incidenze (quindi fra due numeri reali di segno positivo), il risultato sarà dato da un numero positivo compreso fra 0 e infinito. In realtà ciò che dobbiamo valutare è la distanza di questo valore dall’unità: infatti un RR pari a 1 è indicativo di assenza di associazione. Perché l’RR risulti 1, infatti, è necessario che l’incidenza di malattia nei due gruppi sia uguale, ovvero non sia condizionata dalla presenza dell’esposizione. Analogamente se il valore di RR è >1, questo indicherà che la probabilità di malattia è maggiore per gli esposti; anzi, tanto più elevato è il valore di RR, tanto più forte sarà l’associazione (vedi sopra: forza dell’associazione). Al contrario un valore di RR inferiore a 1 depone per l’esistenza di una associazione inversa: l’esposizione al fattore, cioè, fa diminuire la probabilità di malattia, pertanto si tratta di un fattore protettivo. Come per le altre misurazioni condotte su campioni di popolazione, anche per l’RR è possibile calcolare l’intervallo di confidenza (l’intervallo, cioè, in cui cade con una certa probabilità il vero valore di RR nella popolazione): la valutazione dell’intervallo di confidenza ci fornisce informazioni sulla significatività statistica della misurazione effettuata. Perché l’associazione ci sia e sia anche statisticamente significativa, infatti, è necessario non solo che il valore di RR sia superiore a 1, ma che anche lo sia il limite inferiore dell’intervallo di confidenza calcolato.

Rischio relativo e rischio attribuibile nella mortalita’ per k polmonare e coronaropatie in forti fumatori e non fumatori   mortalità x 100.000 Esposizione cancro polmonare coronaropatia forti fumatori 166 599 non fumatori 7 422 RISCHIO RELATIVO K POLMONARE = 166 / 7 = 23,7 CORONARIOPATIA = 599 /422 = 1,4 RISCHIO ATTRIBUIBILE (per 100.000 ab.) K POLMONARE = 166 - 7 = 159 CORONARIOPATIA = 599 - 422 = 177 da Doll R., Hill A.B., BMJ 2, 1071,1956

Significatività dell’RR M+ M- 200 150 170 250 350 420 400 370 770 a b c d RR = 1,41 IC 95% = (1,22-1,64) E+ E- M+ M- 20 15 17 25 35 42 40 37 77 a b c d Nel caso riprodotto nell’esempio, sono messi a confronto due studi; il primo condotto su un campione numeroso (770 soggetti), il secondo su un campione 10 volte più piccolo. La distribuzione all’interno della tabella di contingenza è pressoché sovrapponibile nei due studi, tanto che il valore calcolato di RR risulta identico (1,41) e potrebbe deporre, essendo superiore a 1, per la presenza di associazione fra fattore di rischio e malattia in esame. Considerando però gli intervalli di confidenza al 95% (che rappresentano gli intervalli all’interno dei quali, con una probabilità pari al 95% cade il valore esatto di RR nella popolazione), ci accorgiamo che mentre nel primo esempio (campione numeroso) il limite inferiore dell’IC è superiore a 1 (e quindi, anche nella peggiore delle ipotesi, il valore di RR sarebbe comunque superiore a 1), nel secondo esempio il limite inferiore dell’IC risulta pari a 0,89: sulla base di questa osservazione, pertanto, il fattore potrebbe addirittura essere un fattore protettivo! Questo sta a indicare che, anche se il valore di RR nel campione è superiore a 1, questa misurazione non ha una buona significatività statistica. Per chi sapesse utilizzare EpiInfo, consigliamo di riprodurre questo (o altri) esempi utilizzando il modulo StatCalc>Tables. Basta inserire dei valori nella tabella 2x2 proposta e premere F4 per eseguire il calcolo... buon divertimento! RR = 1,41 IC 95% = (0,89-2,25)

STUDI LONGITUDINALI PROSPETTICI E RETROSPETTIVI malattia malattia retrospettivi prospettici Gli studi di coorte e caso-controllo sono studi longitudinali. Il loro modello è basato cioè sull’osservazione di quanto accade in un arco di tempo (più o meno lungo) per permettere di valutare l’eventuale associazione causa-effetto esistente fra l’esposizione a uno o più fattori di rischio e una o più patologie. Si è soliti distinguere poi gli studi longitudinali in prospettici e retrospettivi, e spesso questa distinzione ingenera confusione: si è soliti infatti far coincidere gli studi prospettici con gli studi di coorte e quelli retrospettivi con gli studi caso-controllo. Quanto detto certamente rappresenta la consuetudine, ma non va considerato come una regola fissa. Uno studio di coorte si definisce così perché parte concettualmente dall’osservazione di un gruppo di popolazione, dalla distinzione all’interno di essa degli esposti e dei non esposti e consente di valutare l’associazione attraverso il confronto dell’incidenza di malattia negli esposti rispetto all’incidenza di malattia nei non esposti. È più facile immaginare questo modello in uno studio prospettico, ma è applicabile anche in situazioni in cui i dati vengono raccolti retrospettivamente (studi storici). Ad esempio, si potrebbero oggi valutare gli effetti del disastro nucleare di Černobyl, valutando l’incidenza di tumori in un campione di residenti a Černobyl al momento del disastro, utilizzando come controllo un campione di popolazione residente in una zona distante dell’ex URSS. Lo studio sarebbe uno studio di coorte retrospettivo. Analogamente, in altre situazioni sarebbe possibile impostare uno studio caso-controllo prospettico; potrebbe essere il caso di uno studio finalizzato a verificare l’associazione fra alcuni fattori di rischio alimentari e l’insorgenza di epatite A: per ogni nuovo caso di epatite si potrebbe scegliere uno o più controlli sani e valutare nei due campioni l’avvenuta esposizione al fattore di rischio indagato. Il modello resta caso-controllo (si dovrebbe valutare l’OR), ma lo studio è nell’impostazione prospettico. studio

STUDIO DI COORTE Studio prospettico per stabilire l’esistenza di una relazione causale fra un fattore eziologico o di rischio e una malattia I soggetti sono selezionati sulla base della presenza o della assenza del supposto fattore eziologico o di rischio (coorti) Vengono seguiti nel tempo per quantificare il tasso di incidenza della malattia (follow up) negli esposti e nei non esposti E’ possibile valutare l’effetto di numerosi fattori di rischio contemporaneamente Poiché richiede follow up lunghi, i persi al follow up possono essere numerosi Lo studio più valido per verificare l’esistenza di una relazione causale fra fattori eziologici o di rischio e una malattia. Difficile da realizzare quando l’esposizione è molto diffusa

Studio longitudinale o di coorte Selezione dei componenti: a. intera popolazione b. gruppi selezionati (simili per variabili indipendenti) Soggetti esposti Soggetti non esposti Durata del tempo di osservazione ( follow-up ) S M S M Quantificazione dei rischi : Rischio assoluto, Rischio relativo, rischio attribuibile individuale e di popolazione

Studio longitudinale o di coorte Obiettivi: 1.calcolare i tassi di incidenza 2.calcolo del RR e il RA attraverso l’osservazione diretta dei casi 3.analisi differenziale per livelli e durata delle esposizioni Vantaggi - Modello naturale di studio per la quantificazione diretta dei tassi d’incidenza per la riduzione delle fonti di distorsione Svantaggi Costosi richiedono notevole organizzazione e standardizzazione nella realizzazione del progetto di lunga durata difficile mantenere costanti nel tempo le modalità di rilevazione non si possono saggiare ipotesi etiologiche che emergono in itinere Validi quasi escl. per malattie a media ed alta incidenza Bias perdita al follow-up cambiamenti nelle metodiche di rilevazione

Studio longitudinale o di coorte Doll R e Peto R.,1976

Studio longitudinale o di coorte Tipo di studio passato presente futuro studio di coorte prospettico retrospettivo Arruolamento della coorte Raccolta dei dati sugli effetti Arruolamento della coorte Raccolta dei dati sugli effetti

STUDIO CASO CONTROLLO Studio retrospettivo analitico per verificare l’esistenza di una relazione causale fra un fattore eziologico o di rischio e una malattia I soggetti vengono selezionati sulla base della presenza o assenza della malattia (bias di selezione) Si chiede loro se in passato sono stati o meno esposti al supposto fattore di rischio (bias del ricordo) Sia l’esposizione che la malattia si sono già verificati al momento dello studio Non richiede follow up (facile da realizzare, poco costoso) Possibilità di eseguire studi caso-controllo nested, ovvero all’interno di studi di coorte Utile per stabilire l’esistenza di una relazione causale per malattie rare o per malattie con periodo di latenza molto lungo

STUDIO CASO-CONTROLLO E nE E nE Valutazione dell’esposizione in modo retrospettivo Scelta dei casi e dei controlli, appaiati per tutte le variabili indipendenti note Controlli: non malati Casi: malati

STUDIO CASO-CONTROLLO esposti non esposti malati malati E+ E- M+ M- 3 1 2 4 6 5 10 a b c d esposti non esposti sani sani Con lo studio caso-controllo, infatti, il problema di un’attesa troppo lunga per osservare un numero sufficiente di casi è risolto: arruoliamo direttamente una popolazione di casi, ovvero di soggetti malati! In questo campione di casi valutiamo retrospettivamente l’esposizione al fattore di rischio in studio. Analogamente reclutiamo un campione di popolazione sana e valutiamo, con la stessa metodologia, la probabilità di esposizione in questa popolazione di sani. In questa maniera, anche se con un procedimento differente da un punto di vista logico, abbiamo impostato uno studio non troppo dissimile da quello di coorte. Nello studio di coorte ci si chiedeva: “Vediamo se (e quanto) l’incidenza di malattia negli esposti è maggiore rispetto alla popolazione non esposta”; nello studio caso-controllo ci si chiede: “Vediamo se (e quanto) la probabilità di trovare soggetti esposti è maggiore fra i malati rispetto alla popolazione sana”. Da un punto di vista procedurale, per ogni caso è bene arruolare da 1 a 3 controlli sani. Maggiore è il numero di controlli, maggiore è la potenza dello studio. Questo è vero fino a un numero massimo di 3 (o 4) controlli per caso: l’ulteriore aumento di questo rapporto produrrebbe uno spreco di risorse non giustificabile dal relativo (minimo) aumento di potenza che deriverebbe. La popolazione di controllo, ovviamente, deve presentare caratteristiche sovrapponibili a quella dei casi (ricordate l’esempio degli studi su coppie di gemelli?). In alcuni studi i controlli sono selezionati in maniera appaiata con ciascun caso (se il caso è una donna di 50 anni, allora il controllo sarà rappresentato da una donna di 50 anni, ecc.); è comunque possibile anche selezionare la popolazione di controllo utilizzando un appaiamento generico o per strati. Questi problemi saranno comunque approfonditi quando affronteremo i fattori di confondimento negli studi analitici. Odds Ratio= a/c b/d = a x d b x c 3/2 1/4 = 6

Prospective versus retrospective studies X = When subject is enrolled in study = Direction of data gathering Now Prospective X X X Retrospective X Prospective versus retrospective studies

Studi retrospettivi o caso-controllo a/a+c / c/a+c a/a+c x a+c/c a/c (rapporto esposizione/non esposizione fra i malati) b/b+d / d/b+d b/b+d x b+d/d b/d (rapporto esposizione/non esposizione fra i non malati) a/c / b/d a/c x d/b ad/bc = odds ratio, stima del RR

STUDIO CASO-CONTROLLO esposti non esposti malati malati E+ E- M+ M- 3 1 2 4 6 5 10 a b c d esposti non esposti sani sani Con lo studio caso-controllo, infatti, il problema di un’attesa troppo lunga per osservare un numero sufficiente di casi è risolto: arruoliamo direttamente una popolazione di casi, ovvero di soggetti malati! In questo campione di casi valutiamo retrospettivamente l’esposizione al fattore di rischio in studio. Analogamente reclutiamo un campione di popolazione sana e valutiamo, con la stessa metodologia, la probabilità di esposizione in questa popolazione di sani. In questa maniera, anche se con un procedimento differente da un punto di vista logico, abbiamo impostato uno studio non troppo dissimile da quello di coorte. Nello studio di coorte ci si chiedeva: “Vediamo se (e quanto) l’incidenza di malattia negli esposti è maggiore rispetto alla popolazione non esposta”; nello studio caso-controllo ci si chiede: “Vediamo se (e quanto) la probabilità di trovare soggetti esposti è maggiore fra i malati rispetto alla popolazione sana”. Da un punto di vista procedurale, per ogni caso è bene arruolare da 1 a 3 controlli sani. Maggiore è il numero di controlli, maggiore è la potenza dello studio. Questo è vero fino a un numero massimo di 3 (o 4) controlli per caso: l’ulteriore aumento di questo rapporto produrrebbe uno spreco di risorse non giustificabile dal relativo (minimo) aumento di potenza che deriverebbe. La popolazione di controllo, ovviamente, deve presentare caratteristiche sovrapponibili a quella dei casi (ricordate l’esempio degli studi su coppie di gemelli?). In alcuni studi i controlli sono selezionati in maniera appaiata con ciascun caso (se il caso è una donna di 50 anni, allora il controllo sarà rappresentato da una donna di 50 anni, ecc.); è comunque possibile anche selezionare la popolazione di controllo utilizzando un appaiamento generico o per strati. Questi problemi saranno comunque approfonditi quando affronteremo i fattori di confondimento negli studi analitici. Odds Ratio= a/c b/d = a x d b x c 3/2 1/4 = 6

Studio retrospettivi o caso-controllo Obiettivi: valutare il ruolo di uno o più fattori di rischio nell’etiologia e della eventuale interazione stimare il RR attraverso il calcolo dell’odds ratio - OR Svantaggi impossibile calcolare i tassi problematica la scelta dei casi e dei controlli Impossibile annullare le fonti sistematiche di distorsione (bias) Vantaggi rapida esecuzione basso costo Impiego per malattie a bassissima incidenza validi per saggiare più fattori di rischio validi per saggiare ipotesi recentemente emerse validi in quanto è semplice mantenere costanti le modalità di rilevazione recall bias interviewer bias

Studi retrospettivi o caso-controllo Eosinofilia mialgica epidemica Slutsker, A Med Ass,1990; 264: 213-217

Studi sperimentali o di intervento Clinici ( clinical trial ) Preventivi Sul campo (field trial) Comunitari (Community trial) terapia nuova terapia vecchia A pazienti B pazienti Intervento preventivo 1 Intervento preventivo 2 Intervento preventivo 1 Intervento preventivo 2 A popolazione sana B popolazione sana A comunità B comunità Guariti non guariti vivi morti Incidenza in A Incidenza in B Incidenza in A Incidenza in B

Studi sperimentali o di intervento Obiettivi: si valuta l’efficacia di due studi o più trattamenti sperimentali su malati - clinical trial si valuta l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su un gruppo di popolazione sana - field trial si valuta l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su intere popolazioni - community trial Vantaggi è lo studio per eccellenza, metodologicamente corretto sia per la distribuzione casuale dei fattori non noti, che per la possibilità di condurlo in cieco; viene eliminato il condizionamento psicologico di paziente e sperimentatore si può applicare il concetto di inferenza statistica Svantaggi applicazioni limitate sull’uomo per problemi etici di non semplice organizzazione e costosi Bias perdita al follow-up rifiuto alla partecipazione

STUDI SPERIMENTALI il ricercatore interviene attivamente nella realtà somministrando un trattamento e controllando le condizioni della sperimentazione. SPERIMENTALI: almeno due gruppi di trattamento. L’assegnazione dei pazienti ai gruppi è randomizzata RCT CROSS.OVER N. OF 1 RCT QUASI-SPERIMENTALI: un solo gruppo di trattamento seguito nel tempo. Almeno due gruppi che ricevono trattamenti diversi. L’assegnazione non è randomizzata ANALISI DELLE SERIE TEMPORALI STUDI CONTROLLATI NON RANDOMIZZATI

Studi clinici (clinical trial) Veronesi et Al., 1981 Tra il 1973 ed il 1980 presso l’Istituto dei Tumori di Milano è stato condotto uno studio su un campione randomizzato di 701 pazienti ( busta chiusa inserita nella cartella clinica al momento del ricovero dopo l’ottenimento del consenso informato)

(For Medline Mesh also experiments without a control group) CLINICAL TRIAL Studi sperimentali prospettici (le cui condizioni sono specificate e controllate dal ricercatore) che valutano l’effetto di un intervento (terapia, farmaco, etc.) in soggetti umani rispetto a un campione di controllo Controlled clinical trial Clinical trial Cross-over trial Randomized controlled trial (For Medline Mesh also experiments without a control group)

CONTROLLED CLINICAL TRIAL Clinical trial comparing the effect of one or more interventions against a control group There is a control group  The method of patient allocation to the groups is not randomized (the physician or the patient decides) or The method of allocation could be predicted in advance (not blinded): alternation, date of birth, day of the week, case record number, etc.: (“quasi random”) Historical control for Medline Mesh, not for Cochrane Controlled Trials Register

RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL Clinical trial comparing the effect of one or more interventions against a control group. The method of patient allocation to the groups is randomized  Each patient has an equal chance of appearing in any of the treatment groups  The allocation is done by table of random numbers, computer generated random numbers, sealed opaque envelopes. The method of allocation is concealed (cannot be predicted in advance by patient or physician)

EFFETTI MIGLIORAMENTO TRATTAMENTO SPECIFICO PLACEBO HAWTHORNE STORIA NATURALE Nb: GLI EFFETTI COMPLESSIVI DI UN TRATTAMENTO SONO LA RISULTANTE DI EFFETTI SPONTANEI NON SPECIFICI ED EFFETTI ATTRIBUIBILI ALLA TERAPIA (INTERVENTO) ADOTTATA

RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL With the RCT the investigator tries to obtain a condition where there are two identical groups except for the treatment RCT Comparability of groups Comparability of effects Comparability of information Randomization Comparison with placebo Double blind Therefore an eventually observed relationship between treatments and end points can’t be other than causal (an observed difference between treatment and control group must be an effect of the treatment)

Studi sul campo (field trial ) Studio controllato sulla vaccinazione antipoliomelitica Francis, 1955

VALIDITA’ ESTERNA (GENERALIZZABILITA’): VALIDITA’ INTERNA La misura in cui uno studio riesce a cogliere la relazione vera fra due variabili ERRORE CASUALE ERRORE SISTEMATICO (BIAS) VALIDITA’ ESTERNA (GENERALIZZABILITA’): la misura in cui i risultati (se validi) sono applicabili a contesti e pazienti diversi da quelli dello studio

ERRORE CASUALE Errore che si verifica per effetto del caso. Misurabile con i test statistici (valore di P) le misure sono esenti da errore sistematico (la media coincide con il valore vero), ma sono affette da errore casuale Misure valide ma poco accurate.

ERRORE SISTEMATICO Errore che si verifica per la presenza di un fattore che distorce sistematicamente le osservazioni nella stessa direzione (es: bilancia mal tarata, pazienti meno gravi in uno dei due gruppi). Le misure sono esenti da errore casuale, ma sono sistematicamente distorte da valore vero. Misure precise ma poco accurate

Efficacy and effectiveness DOES RECEIVING TREATMENT WORK UNDER IDEAL CONDITIONS? EFFICACY TRIAL - + INTERNAL VALIDITY Non-Compliance Less Selected Patients Less Selected Clinicians Costs Impracticality Etc. + GENERALIZABILITY EFFECTIVE- NESS TRIAL DOES OFFERING TREATMENT HELP UNDER ORDINARY CIRCUMSTANCES? + -

ANALISI DELLE SERIE TEMPORALI Studio sperimentale prospettico senza gruppo di controllo Il gruppo sperimentale viene osservato nel tempo e vengono effettuate numerose rilevazioni della misura di risultato sia prima che dopo la somministrazione del trattamento Si osserva nel tempo il fenomeno sotto osservazione per vedere se l’introduzione del trattamento ne modifica l’andamento

ANALISI DELLE SERIE TEMPORALI Studio utile quando non è possibile avere un gruppo di controllo: interventi realizzati a livello di popolazione; interventi di sanità pubblica (es: campagna di promozione di una vaccinazione o di un test di screening)

FONTI DI DISTORSIONE Miglioramento spontaneo Regressione verso la media Effetto hawtorne Effetto placebo Fattori prognostici ignoti Selezione dei pazienti Cointervento Contaminazione Valutazione non in cieco Compliance

CROSS OVER TRIAL Special case of controlled trial where each subject serves as his own control Each subject receives the experimental (or the control) treatment in the first period and the control (or the experimental) treatment in the succeeding period  Experimental treatment --- wash out period --- control treatment on the same patient  Advantage: it’s possible to reduce the sample size Disadvantage: suitable only for chronic yet stable illnesses and for symptomatic treatments RANDOMIZED CROSS OVER TRIAL: the order in which the experimental and the control treatment are given to each patient is randomized

N-1-RCT Studio controllato randomizzato effettuato su un solo soggetto Il soggetto riceve più volte prima un trattamento e poi l’altro separati da un periodo di wash out Viene randomizzata la sequenza delle coppie di trattamento Realizzato in doppio cieco Utilizzabile con patologie croniche e stabili, con trattamenti sintomatici con effetto di breve durata

Utile per analizzare gli effetti collaterali N-1-RCT Utile per verificare l’efficacia di un trattamento su di un particolare soggetto Utile per individuare il dosaggio ottimale di un farmaco su di un particolare paziente Utile per analizzare gli effetti collaterali

The unit of observation is the study  REVIEWS Articles where the author does an overview of primary studies and makes a synthesis of the results The unit of observation is the study  (in clinical trials the unit of observation is the patient) narrative reviews reviews systematic reviews meta-analysis

NARRATIVE REVIEWS Descriptive overview of a certain number of primary studies, presentation of the results (often without figures) and conclusion about the effectiveness of the treatment. The search strategy to get the article is not described The criteria used to include primary studies are not specified The features of primary studies are not clearly described The conclusions greatly reflect the personal judgement of the author  THERE IS NOT AN EXPLICIT STATEMENT OF THE AIM OF THE REVIEW NOR OF THE MATERIALS OR METHOD USED: MUCH SPACE IS GIVEN TO THE PERSONAL JUDGEMENT OF THE AUTHOR 

SYSTEMATIC REVIEW Review of the literature which would be comprehensive and conducted according to explicit and reproducible methodology. Explicit statement of the objectives Clear description of the search strategy Clear description of inclusion and exclusion criteria of primary studies Tabulation of the characteristics of each trial identified Assessment of methodological quality of primary studies and description of the criteria used Clear presentation of the results of primary studies (figures and statistics)

 statistical synthesis of the studies results  META-ANALYSIS Systematic review of the literature where the numerical results of primary studies are statistically combined to obtain an overall measure of the effect of treatment  statistical synthesis of the studies results  It is feasible when: The patients included in primary studies are sufficiently omogeneous The treatments of primary studies are sufficiently similars The outcome measures of primary studies are the same or are sufficiently similars

PRACTICE GUIDELINES “Guidelines are systematically developed statements to assist practitioner decisions about appropriate health care for specific clinical circumstances.” Institute of Medicine. Clinical Practice Guidelines: Directions for a new program. Washington DC: National Academy Press 1990 Explicit and structured production method Comprehensive evaluation (multidisciplinary) of the clinical problem under examination Based on scientific evidence and expert opinion Address all the issues relevant to a clinical decision in clinical practice

GUIDELINES: PRODUCTION METHOD Clear definition of the clinical problem under examination (patients characteristics, setting, level of assistance) Scientific literature Systematic search of evidence of effectiveness Expert opinion Interpretation of the evidence Formulation of practice recommendations

DIAGNOSI FORMULARE UNA IPOTESI DIAGNOSTICA Esperienza clinica, conoscenza di segni e sintomi delle malattie, conoscenza dei dati della epidemiologia descrittiva CONFERMARE LA IPOTESI DIAGNOSTICA UTILIZZANDO IL TEST DIAGNOSTICO MIGLIORE Studi in cui il test diagnostico è confrontato in cieco con un gold standard della diagnosi VALUTARE SE SOTTOPORRE IL PAZIENTE AL TEST MIGLIORA LA SUA PROGNOSI / QUALITÀ DELLA VITA Studi controllati randomizzati

CRITERI PER STABILIRE L’UTILITA’ DI UN TEST DI SCREENING Storia naturale della malattia conosciuta Esistenza di una terapia di efficacia dimostrata con RCT Maggiore efficacia della terapia se precoce Test con elevata sensibilità e specificità Test di facile esecuzione, poco costoso, ben accetto Efficacia del test valutata con RCT su end point clinici

THE COCHRANE METHODS WORKING GROUP ON SYSTEMATIC REVIEW OF SCREENING AND DIAGNOSTIC TESTS: RECOMMENDED METHODS 1996 “It can be argued that improving person-centred outcomes (survival, quality of life) is the ultimate purpose of using a test. Therefore, the effect of testing on outcome can be assessed by randomised trials. Major examples of assessing the impact of a test (and therapeutic actions contingent on the test result) on outcome are randomised trials of screening. However, it is infeasible to reassess by randomised trials the effect of every new test. Rather, it seems appropriate to assess the accuracy of tests to detect conditions for which there is randomised trial evidence that intervention is effective. The Methods Working Group suggests a working definition of a test as:  ANY MEASUREMENT AIMED AT IDENTIFYING INDIVIDUALS WHO COULD BENEFIT FROM INTERVENTION” 

STUDI SULL’ACCURATEZZA DI UN TEST DIAGNOSTICO Confronto con un gold standard della diagnosi Valutazione in cieco dei risultati di entrambi i test Ampio range di quadri clinici (descrizione precisa caratteristiche pazienti) Descrizione accurata della modalità di esecuzione del test Presentazione dei risultati (accuratezza) separatamente per sottogruppi di pazienti Assenza di verification bias Misura della riproducibilità del risultato (per test che prevedono la interpretazione dell’osservatore)

REVISIONI SISTEMATICHE DI STUDI SUI TEST DIAGNOSTICI quesito è l’utilità di un test di screening o l’utilità su end point clinici dell’uso di un test diagnostico SR DI RCT Il quesito è l’accuratezza di un test diagnostico SR DI STUDI DI CONFRONTO CON UN GOLD STANDARD

QUESTIONS AND STUDY DESIGN Treatment effectiveness: RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL (RCT) SYSTEMATIC REVIEW (SR) CONTROLLED CLINICAL TRIAL(CCT) Screening effectiveness: CONTROLLED CLINICAL TRIAL (CCT)

QUESTIONS AND STUDY DESIGN Diagnostic test utility: RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL (RCT) BLIND COMPARISON WITH A GOLD STANDARD OF THE DIAGNOSIS Etiology, risk factor: PROSPECTIVE COHORT STUDY CASE CONTROL STUDY Practice recommendations for appro-priate health care in specific clinical circumstances based on the best available evidence: CLINICAL PRACTICE GUIDELINES