BPCO IMPORTANZA DELLA BRONCODILATAZIONE PERSISTENTE NELLE 24 ORE DR. ERALDO BERARDI Riccione 17 Maggio 2015

DEFINIZIONE DI BPCO La BPCO, malattia frequente, prevenibile e trattabile, è caratterizzata da una limitazione persistente al flusso aereo, che è in genere evolutiva e si associa ad una aumentata risposta infiammatoria cronica agli inquinanti inalatori a carico delle vie aeree e dei polmoni Riacutizzazioni dei sintomi e comorbidità croniche contribuiscono alla gravità complessiva nel singolo paziente 2

Quando sospettare la BPCO Quando sospettare la BPCO? (quando va richiesta una spirometria nel sospetto di BPCO ?) Esclusivamente in pz. sintomatici e a rischio ? Anche in pz. con soli fattori di rischio?

Diagnosi di BPCO Il sospetto clinico di BPCO dovrebbe essere preso in considerazione in tutti i pazienti che presentano dispnea, tosse cronica o espettorazione e/o una storia di esposizione ai fattori di rischio per la patologia Considerare la presenza di BPCO ed eseguire la spirometria se uno dei seguenti indicatori è presente in un individuo di età superiore a 40 anni. Dispnea : Persistente Evolutiva (peggiora nel tempo) Peggiora solitamente con lo sforzo Tosse cronica: Può essere intermittente e può essere non produttiva Produzione cronica di escreato: Qualsiasi tipo di espettorazione cronica può indicare la presenza di BPCO Storia di esposizione ai fattori di rischio Questi indicatori non sono diagnostici di per sé, ma la presenza di più indicatori chiave aumenta la probabilità diagnostica.

© 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Therapeutic Options: COPD Medications Beta2-agonists Short-acting beta2-agonists (SABA) Long-acting and ultra-long acting beta2-agonists (LABA) (U-LABA) Anticholinergics Short-acting anticholinergics (SAMA) Long-acting and ultra-long acting anticholinergics (LAMA) (U-LAMA) Combination Long-acting beta2-agonists + anticholinergic in one inhaler Methylxanthines i.v. and oral route (retard) Inhaled corticosteroids (ICS) Combination long-acting beta2-agonists + corticosteroids in one inhaler Systemic corticosteroids (CS) Phosphodiesterase-4 inhibitors (ROFLUMILAST) © 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

BPCO: i broncodilatatori Migliorano il FEV1 , riducono l’iperinsufflazione ( VR) attenuano cioè la dispnea incrementando la tolleranza durante l’attività fisica Belman MJ et al; AJRCCM 1996;153:967-975

La terapia broncodilatatrice nella BPCO provoca desufflazione polmonare  Flusso aereo BRONCODILATATORE  Aumento del flusso – FEV1 (poco o molto poco) Riduzione dei volumi – FRC e RV (aumento IC e VC-FVC) Diminuzione della dispnea cronica e durante sforzo - IC Aumento della tolleranza all’esercizio - IC Mod. da Beeh et al. Adv Ther 2010 27 (3)

Broncodilatatori: architrave della terapia della BPCO … parallelamente a un invariato uso di steroidi inalatori c’è stato un aumentato uso di broncodilatatori a lunga durata di azione e si è osservato un aumento significativo della sopravvivenza Trattamento alla dimissione 1996-7 (%) 2003-4 (%) p value Beta 2 agonisti (breve durata) 97,6 78,5 0,0001 Beta 2 agonisti (lunga durata) 1,2 77,9 Ipratropio bromuro 89 58,1 Tiotropio 33,1 Corticosteroidi inalatori 87,4 84,9 0,3 Corticosteroidi sistemici 2,4 2,3 0,6 Statine 1,6 16,9 0,001 ACE inibitori 27,6 27,3 0,5 Antagonisti dell’angiotensina II 7,6 Betabloccanti 5,8 0,57 Antiaggreganti 16,5 30,2 0,004   = Modificata da: Almagro P, et al. Thorax 2010;65(4):298-302

9

Lo studio PACO La variabilità dei sintomi nella BPCO Uno studio osservazionale pan-europeo in cui sono stati reclutati 2.441 pazienti con BPCO grave (Pazienti selezionati da GP e da pneumologi che dovevano completare una CRF con dati demografici, anamnestici, clinici, spirometrici , terapia ecc. Poi i pazienti venivano intervistati telefonicamente (evitare l’influenza dei medici) (non compilavano diari) attraverso l’uso di un questionario relativo alla percezione della variabilità dei sintomi (intragionaliera, settimanale o annulae), sintomi notturni, depressione, ansia, impatto dei sintomi sulle attività quotidianer, variazioni dell’uso dei farmaci di mantenimento e di salvataggio in risposta al peggiormaneto dei sintomi) ha mostrato che espettorazione e tosse sono i sintomi fastidiosi più frequenti al risveglio, e che la tosse ed il respiro sibilante e la tosse sono i sintomi fastidiosi più frequenti durante la notte. Quando nel profilo del paziente i sintomi notturni vengono descritti in dettaglio, i sintomi menzionati sono (1,2): Risvegli notturni frequenti, I sintomi notturni influenzano le attività quotidiane, Affanno durante la notte e difficoltà ad addormentarsi, Insonnia, Scarsa qualità del sonno, Sintomi notturni severi, Sintomi notturni rari, Alzarsi di notte, Svegliarsi stanchi 61.6% dei paz almeno una riacutizzazione nei 12 mesi precedenti; la maggioranza in trattamento con broncodilatatori, Studio osservazionale pan-europeo 2441 pazienti con BPCO grave reclutati da GP e pneumologi FEV1<50% predetto No riacutizzazioni nei 3 mesi precedenti Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.

Il 92,5% dei pazienti ha riportato sintomi di BPCO nei 7 giorni precedenti l’intervista L’inalatore Genuair®: misure di sicurezza incorporate Espettorazione e tosse sono i sintomi fastidiosi più frequenti al risveglio, Respiro sibilante e tosse sono i sintomi fastidiosi più frequenti durante la notte LA DISPNEA E’ IL SINTOMO PIU’ COMUNE 2/3 DEI PAZIENTI CON BPCO SINTOMATICA RIPORTA VARIABILITÀ DEI SINTOMI Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.

Partridge 2009 Pazienti (%) Il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi della BPCO. Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior momento della giornata. PARTRIDGE 2009 (questionari) I sintomi di BPCO sono peggiori al mattino e durante la notte __________________________________________________________________________________________________________________ STUDIO PACO 2011 Si è visto che i pz non variano la tp al peggiorare dei sintomi. Nella gestione terapeutica della BPCO è necessario garantire il migliore controllo possibile della sintomatologia durante l’intero periodo delle 24 ore, ponendo particolare attenzione ai sintomi che subiscono una intensificazione in determinati periodi della giornata, tra cui le prime ore del mattino e la notte. ___________________________________________________________________________________________________________________ AUGUSTI 2011 (Night time symptoms, a forgotten dimension of BPCO) Il 74% dei pazienti con BPCo e il 96% dei pz con malattia severa riportavano di impiegare più tempo per effettuare le attività quotidiane di routine (fare le cose lentamente e prendere il respiro. Aiuto richiesto per fare il letto e lavare i piatti La qualità del sonno è scarsa nei pazienti con BPCO I sintomi notturni passano spesso inosservati: Il medico non li indaga Il paziente non li riporta I sintomi di BPCO condizionano le attività quotidiane In numerose condizioni è stato dimostrato che una scarsa qualità del sonno deteriora lo stato di salute. Uno studio su 2.848 pazienti affetti da BPCO (1) trattati in regime di medicina di base ha rivelato che il 67% dei pazienti presentava sintomi durante la notte. La percentuale di pazienti che presentavano sintomi notturni aumentava con il peggiorare della gravità della BPCO, come mostrato nella parte destra della diapositiva. I pazienti con sintomi notturni in aggiunta ai sintomi diurni presentavano più dispnea diurna e riacutizzazioni rispetto ai pazienti che avevano solo sintomi diurni. Inoltre, i pazienti con sintomi sia notturni che diurni necessitavano di più terapie di mantenimento in confronto ai pazienti con sintomi diurni. NB I sintomi notturni sono presenti in tutti gli stadi di gravità di BPCO Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043

Lo studio ASSESS I sintomi lungo le 24 ore Studio osservazionale multicentrico 743 pazienti Descrizione della prevalenza e gravità dei sintomi notturni, del primo mattino e diurni e loro correlazione

I risultati: prevalenza dei sintomi di BPCO nelle 24 ore La maggior parte dei pazienti in trattamento per BPCO resta sintomatica nelle 24 ore 90.5% Dei pazienti trattati ha avuto sintomi durante almeno 1 momento della giornata 1 Più del 50% Dei pazienti ha avuto sintomi nelle 24 ore, nonostante un trattamento di mantenimento regolare Sintomi al mattino presto / di giorno / di notte 1 Notes In the ASSESS study, 90.5% of patients experienced COPD symptoms during at least one part of the day in the week prior to baseline, and most of the patients (56.7%) experienced symptoms throughout the whole 24-hour day (early-morning, daytime and nighttime). Reference 1, Miravitlles M, Worth H, Soler-Cataluña JJ, et al. Observational study to characterize 24-hour COPD symptoms and their relationship with patient reported outcomes: results from the ASSESS study. 2014. Miravitlles M, Worth H, Soler-Cataluña JJ, et al. 2014.

Lange 2014, BPCO: la dispnea notturna può peggiorare la prognosi I pazienti con dispnea notturna mostrano più: Riacutizzazioni Ricoveri Mortalità Figure 1 Proportion of patients reporting the four types of sleep disturbance in the previous 28 days as defined by the Jenkins Sleep Questionnaire ABST Background: Sleep quality is often poor in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A cross-sectional European survey investigated the prevalence of night-time symptoms in COPD to evaluate the level of disconnect between physician and patient perceptions of the presence of night-time symptoms, and to compare the characteristics of patients with and without night-time symptoms. Methods: A total of 251 primary care physicians and 251 respiratory specialists completed record forms on 2,807 patients with COPD. The forms captured information on patient demographics, lung function, COPD severity, and symptoms. Patients completed questionnaires on the time of day when their COPD symptoms bothered them, and the impact of COPD on their ability to get up in the morning and on sleep. Data were compared between groups (those with and without night-time symptoms) using t-tests or Wilcoxon signed rank tests. The kappa statistic was used to assess the level of disconnect between physician and patient perceptions of the impact of night-time symptoms. Results: Most patients (78%) reported night-time disturbance. Patients with night-time symptoms experienced more daytime breathlessness (mean modified Medical Research Council dyspnea scale score 2.4 versus 1.1) and exacerbations in the previous 12 months (mean 1.7 versus 0.4), and received more maintenance therapy (mean of 2.8 versus 2.3 products) than those without. Concordance between the frequency of physician-reported (67.9% of patients) and patient-reported (68.5% of patients) night-time symptoms was good. Physicians significantly underestimated the impact of COPD on the patient’s ability to get up in the morning and on sleep (fair–moderate agreement). Physician-reported night-time symptoms were present for 41.2% of patients who could be categorized by Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) group (n=937), increasing from 20.9% of those in the low-risk group to 77.4% of those in the high-risk group. Conclusion: Patients with COPD experience night-time symptoms regardless of GOLD group, that impact on their ability to get up in the morning and on their sleep quality. 6616 pazienti BPCO – Survey mediante questionari su sintomi notturni Lange P, Marott JL, Vestbo J, Nordestgaard BG. Eur Respir J 2014;43:1590–1598

Broncodilatatori e declino funzionale *P<0.0001 vs. control. * * * * * * * * * * * * (n=2516) * * * (n=2374) * * * (n=2494) (n=2363) 1 6 12 18 24 30 36 42 48 A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0805800 Giorno 30 (steady state) Mese I broncodilatatori garantiscono una sostenuta broncodilatazione del tempo ma non modificano il declino funzionale Tashkin D P et al N Engl J Med, 2008 16

Effetto dei LAMA sulla funzione Time post-dose (hours) 1.8 1.7 1.4 Glycopirronium (n=144) Placebo (n=79) 1 2 3 4 1.5 1.6 1.3 1.2 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tiotropium (n=76) A FEV1 (L) Giorno 1 Fuhr et al. Chest 2012; 141: 745 Kerwin E et al. GLOW 2 Eur Resp J 2012 GLICOPIRRONIO: Once a Day come Tiotropio, effetto simile sul FEV1 con un calo progressivo della broncodilatazione tra le due dosi. ACLIDINIO: La bis in die permette di mantenere la broncodilatazione nelle 24h. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23060624 Efficacy of aclidinium bromide 400 μg twice daily compared with placebo and tiotropium in patients with moderate to severe COPD. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21903737 Tempo (ore)

Intervento di broncodilatazione in pazienti moderati (GOLD 2) Declino del FEV1 (ml/anno) Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19716598 L’intervento farmacologico di broncodilatazione precoce, ovvero negli stadi più lievi, si associa ad un minor declino funzionale Decramer et al. Lancet 2009

Aclidinio migliora il trough FEV1: ATTAIN study 150 Placebo Aclidinio 400 µg BID 100 *** *** *** *** *** *** 50 Variazioni del trough FEV1 (mL) rispetto al basale 128 mL -50 Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study http://erj.ersjournals.com/content/40/4/830.full.pdf+html -100 4 8 12 16 20 24 ***p0.001 vs placebo Settimane di trattamento Jones et al, Eur Respir J 2012

Effect of LABA on general health status Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison http://erj.ersjournals.com/content/37/2/273.long Miglioramento qualità della vita Kornmann O, Dahl R., Centanni S et al ERJ 2010

Effetto dei LAMA su dispnea e QoL Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3266210/ Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW3 trial. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22973092 D’Urzo A et al. Resp Res 2011; 12:156 Beeh KM et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012; 7:503–513

Effetto di aclidinio su QoL: ATTAIN study Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study http://erj.ersjournals.com/content/40/4/830.full.pdf At 24 weeks, the mean improvement with aclidinium 400 mg versus placebo exceeded the MCID (minimal clinically important difference ) for SGRQ total score and equalled the MCID for TDI focal score. Such large improvements in SGRQ score are reported relatively rarely in clinical trials. With both aclidinium doses, approxi- mately 15% more patients had an improvement that exceeded the SGRQ MCID compared with placebo. Variazioni dal basale del punteggio del St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) su 24 settimane. I valori al di sotto della linea tratteggiata sono miglioramenti statisticamente significativi Jones PW et al, Eur Resp J 2012

Variazioni rispetto al basale e placebo Studio di 6-settimane, randomizzato, doppio-cieco, placebo controllato di confronto tra Aclidinio vs Tiotropio nella BPCO Mancanza di fiato Sintomi toracici Tosse ed espettorato Totale Variazioni rispetto al basale e placebo Efficacy and safety of aclidinium bromide compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: results from a 6-week, randomized, controlled Phase IIIb study. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23819698 Aclidinio 400 μg BID Tiotropio 18 QD Beier et al. COPD 2013

Variazioni rispetto al basale e placebo Studio di 6-settimane, randomizzato, doppio-cieco, placebo controllato di confronto tra Aclidinio vs Tiotropio nella BPCO Aclidinio 400 μg BID Tiotropio 18 QD Impatto sui sintomi mattutini Tutti Espettorato Fiato corto Wheeze Tosse Variazioni rispetto al basale e placebo Beier et al. COPD 2013

Variazioni rispetto al basale e placebo Studio di 6-settimane, randomizzato, doppio-cieco, placebo controllato di confronto tra Aclidinio vs Tiotropio nella BPCO Impatto su sintomi notturni e attività Variazioni rispetto al basale e placebo Gravità Risvegli Notturni Limitazione nelle attività Aclidinio 400 μg BID Tiotropio 18 QD Gravità p < 0,01 per aclidinio vs placebo p < 0,05 per aclidinio vs tiotropio Beier et al. COPD 2013

Farmacologia di Tiotropio e Aclidinio Farmacologia di aclidinio e tiotropio a confronto Parametro ACLIDINIO TIOTROPIO Studi in vitro sul legame recettorialea Affinità di legame (K, nmol/L) M1 0.10 0.13 M2 0.14 0.13 M3 0.14 0.19 M4 0.21 0.30 M5 0.16 0.18 Tempo di residenza (h) M2 4.69 15.11 M3 29.24 62.19 Studi in vivo sulla broncoprotezioneb Insorgenza d’azione (ore) 0.5 1.3 Durata d’azione (ore) 29 64 a Sono stati utilizzati recettori muscarinici umani ricombinanti b È stato utilizzato un modello di broncocostrizione indotta dall’acetilcolina in cavie anestetizzate; “broncoprotezione” si riferisce all’inibizione della broncocostrizione indotta dall’acetilcolina ACL= aclidinio: K= costante di inibizione; TTP= tiotropio Il tempo di dissociazione dal recettore M3 è stato approssimativamente 6 volte più lungo rispetto al tempo di dissociazione dal recettore M2 1 Aclidinio ha una ridotta emivita di residenza a livello del recettore M2, mostrando pertanto una selettività cinetica M3/M2. 1 ACLIDINIO: Ha attività prevalente su M3. Aclidinio Ha una velocità di azione più che doppia vs Tiotropio Gavaldà A et al J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 740–751. Frampton JE Drugs 2012,72 (15):1999-2011

Profilo di sicurezza di aclidinio: ATTAIN Study AEs Placebo (n=273) Aclidinio 200 µg BID (n=277) Aclidinio 400 µg BID (n=269) Qualsiasi 156 (57.1) 151 (54.5) 144 (53.5) SAE (Serious Adverse Events) 15 (5.5) 12 (4.3) 15 (5.6) Eventi fatali 1 (0.4) AE occorsi in >3% patients Riacutizzazione di BPCO 56 (20.5) 44 (15.9) 38 (14.1) Mal di testa 22 (8.1) 30 (10.8) 33 (12.3) Nasofaringite 23 (8.4) 32 (11.6) 30 (11.2) Rinite 7 (2.6) 4 (1.4) 9 (3.3) Diarrea 3 (1.1) 5 (1.8) 8 (3.0) Ipertensione Mal di schiena 10 (3.7) 5 (1.9) Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study http://erj.ersjournals.com/content/40/4/830.full.pdf+html Dati reportati come numero e (%) di pazienti Jones et al, Eur Respir J 2012

Aclidinio non ha effetti sull’intervallo QT I nuovi LAMA hanno buon profilo di sicurezza “cardiologico” Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 1 Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 3 20 Moxifloxacina 400 mg Giorno 1 Moxifloxacina 400 mg Giorno 3 -5 QTcI (msec) 5 10 15 Tempo dopo la somministrazione (ore) 24 22 18 16 14 8 6 4 2 12 soglia: 5 msec Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 1 Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 3 Aclidinium bromide, a long-acting antimuscarinic, does not affect QT interval in healthy subjects. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20959525 I dati sono riportati come variazione (media dei minimi quadrati corretta per il placebo) dell’intervallo QT corretto con una formula soggetto-specifica (QTcI) dal basale (QTc misurato esattamente agli stessi time-point) ai Giorni 1 e 3. La soglia per un risultato negativo è indicata dalla linea tratteggiata (aumento ≥5 msec). Uno studio di Fase I ha valutato l’effetto dell’aclidinio sull’intervallo QT, e la sua sicurezza cardiovascolare complessiva. In totale 272 soggetti sani sono stati randomizzati al trattamento con bromuro di aclidinio 200 o 800 µg o placebo con l’inalatore Genuair® in doppio cieco, o moxifloxacina 400 mg per os in aperto (controllo positivo). Tutte le terapie sono state somministrate una volta al giorno per 3 giorni consecutivi. La variazione media dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca individuale (QTcI) dal basale al Giorno 3 è stata la misura di sicurezza cardiovascolare primaria. Un risultato negativo (il farmaco non causa un prolungamento del QT) è stato definito come un risultato in cui la differenza maggiore tra il valore medio del QTc nel gruppo trattato con il farmaco e quello del QTc nel gruppo placebo misurati ad uno stesso time-point (dai quali venivano sottratti i valori basali) è circa 5 msec o meno, con un IC del 95% ad un limite che esclude un effetto >10 msec. Ai Giorni 1 e 3, le variazioni del QTcI dal basale (QTc misurato esattamente agli stessi time-point) erano negative in tutti i time point per il bromuro di aclidinio 200 µg e 800 µg. Al contrario, la moxifloxacina ha prolungato significativamente il QTcI dalla prima ora in poi al Giorno 1 e a tutti i time-point fino a 23,5 ore al Giorno 3. In conclusione, il bromuro di aclidinio a dosaggi fino a 800 µg presenta un profilo cardiovascolare favorevole, e non ha effetti sull’intervallo QT. Uno studio di fase I, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli è stato condotto per valutare la variazione media rispetto al basale degli intervalli QT corretti in base alla frequenza cardiaca individuale. Volontari sani di sesso maschile e femminile (n=272) sono stati randomizzati a bromuro di aclidinio per inalazione (200 μg o 800 μg), a placebo o a controllo attivo (moxifloxacina da 400 mg), con somministrazione quotidiana per 3 giorni. I risultati hanno dimostrato che il bromuro di aclidinio non influiva sull’intervallo QT corretto (Lasseter et al. 2011). Nonostante non siano stati svolti studi di interazione del farmaco in vivo formali, non sono state rilevate evidenze cliniche di interazioni del farmaco significative dal programma di fase II/III, quando è stato usato il bromuro di aclidinio inalatorio in concomitanza con altri trattamenti farmacologici per la BPCO, inclusi broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantine e steroidi orali o inalatori . Tuttavia, la somministrazione concomitante del bromuro di aclidinio con altri prodotti medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata. Gli studi in vitro hanno dimostrato che il bromuro di aclidinio (o i suoi metaboliti) alla dose terapeutica non dovrebbero causare interazioni con i farmaci che fungono da substrato per la glicoproteina P o nei farmaci metabolizzati da enzimi del citocromo P450 ed esterasi (Alberti et al. 2010, RCP)). Riferimenti bibliografici Lasseter KC, Aubets J, Chuecos F, Garcia Gil E. Aclidinium bromide, a long-acting antimuscarinic, does not affect QT interval in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2011;51:923-932. Studi di Fase I, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e farmaco attivo su 272 soggetti sani. I soggetti sono stati randomizzati al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg, Aclidinio Bromuro 800 μg, placebo, o moxifloxacina 400 mg (in aperto) al giorno per 3 giorni. Lasseter KC, et al, J Clin Pharmacol 2011;51:923-932.

Aclidinio è rapidamente idrolizzato nel plasma umano 120 60 48 36 24 12 % rimanente di composto Tempo (minuti) 20 40 80 100 Aclidinio Ipratropio Tiotropio Rapidità di idrolisi dell'aclidinio 2,4 minuti Note La stabilità dell’aclidinio rispetto all’idrolisi è stata valutata in studi in vitro incubando il composto in plasma umano a 37°C. Nel plasma umano l’aclidinio è stato rapidamente idrolizzato (t½ = 2,4 minuti) in due metaboliti inattivi, suggerendo il potenziale per un’esposizione sistemica bassa e transitoria. Diversamente, il tiotropio e l’ipratropio subiscono un’idrolisi minima alle stesse condizioni (una percentuale ≥70% per entrambe le molecole rimane immodificata nel plasma dopo 60 minuti di incubazione in campioni plasmatici umani). ≥70% del tiotropio e dell’ ipratropio è rimasto invariato nel plasma dopo 60 minuti di incubazione. Emibita di Tiotropio 96 minuti e Ipatropio piu di 6 ore. I due maggiori metaboliti del bromuro di aclidinio non mostrano un’affinità significativa per i recettori muscarinici in vitro e in un modello animale in vivo nessuno di essi ha ridotto la broncocostrizione indotta da acetilcolina, confermando che essi sono inattivi. Riferimenti bibliografici Sentellas S, Ramos I, Albertí J et al. Aclidinium bromide, a new, long-acting, inhaled muscarinic antagonist: in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its main metabolites. Eur J Pharm Sci 2010; 39: 283–290. Studi in vitro su plasma umano Sentellas S, et al, Eur J Pharm Sci 201039: 283–290.

L’esposizione sistemica ad aclidinio non varia con l’età Aclidinium 200 µg Aclidinium 400 µg Young patients (n=12), Day 1 Young patients (n=12), Day 1 40 90 Elderly patients (n=12), Day 1 Elderly patients (n=12), Day 1 80 Young patients (n=12), Day 3 Young patients (n=12), Day 3 70 30 Elderly patients (n=12), Day 3 Elderly patients (n=12), Day 3 60 Plasma concentration on Days 1 and 3 (pg / mL) 50 20 40 30 10 Notes This was a Phase I, open-label, two-period, multiple-dose study in young (aged 40–59 years; n=12) and elderly (aged 70 years; n=12) patients with moderate to severe COPD. Patients received aclidinium 200 μg q.d. for 3 days, followed by a 7-day washout period and then 3 days of treatment with aclidinium 400 μg q.d. Aclidinium showed a similar pharmacokinetic profile in young and elderly patients at each dose level after administration of a single dose and at steady state, with an approximately two-fold greater plasma exposure at the 400 μg vs 200 μg dose. This indicates that the pharmacokinetics of aclidinium are linear and time-independent irrespective of patient age. Once-daily aclidinium 200 μg and 400 μg were well tolerated with a favourable safety profile in young and elderly patients with COPD. These findings suggest that no dose adjustment of aclidinium is required when treating elderly patients with COPD. Reference de la Motte S, Beier J, Schmid K et al. Pharmacokinetics of aclidinium bromide 200 µg and 400 µg in young and elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: A4446. 20 Limit of quantification Limit of quantification 10 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Time (hours) de la Motte et al, Int J of Cl Pharm and Ther 2012 Time (hours) Young: aged 40–59 years Elderly: aged 70 years Aclidinio : profilo di PK simile in: giovani/anziani dopo dose singola/allo steady state Farmacocinetica lineare non dipendente dal tempo 30

LAMA: Biodisponibilità e Safety Renale Biodisponibilità (% dose g) F. Immodificato in urine (% dose g) 50 5 18 400 400 18 5 50 Aclidinio: Nessun aggiustamento Tiotropio: Livelli plasmatici biod x 2 in moderata-grave Moderata-grave: da impiegare se vantaggi superano i rischi Glicopirronio: Livelli plasmatici biod x 1,4 lieve-moderata; x 2,2 grave-terminale I.R Grave o terminale: da impiegare se vantaggi superano i rischi Eklira® Genuair®, Spiriva®, Spiriva® Respimat®, Seebri® Breezhaler®, Riassunti delle caratteristiche del prodotto

LAMA: Tollerabilità Tachicardia Secchezza fauci Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. JPET 2009;331:740-751; Gavalda A, Ramos I, Carcasona C et al. Pulm Pharmacol Ther. 2014 Jun 10. Eklira Genuair, Spiriva, Spiriva Respimat, Seebri Breezhaler, Riassunti delle caratteristiche del prodotto

GRAZIE A VOI DELL’ATTENZIONE

Dal paziente Sintomatico al Riacutizzatore: Broncodilatatori / Corticosteridi inalatori

Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: Trattamento farmacologico della BPCO stabile Prima scelta Riacutizzazioni/anno > 2 1 mMRC 0-1 CAT < 10 GOLD 4 mMRC > 2 CAT > 10 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 SAMA prn o SABA prn LABA LAMA ICS + LABA A B D C e/o Sintomi © 2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 37

Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: opzioni terapeutiche: terapia combinata Il trattamento regolare con steroidi inalatori combinati con broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione è più efficace dei singoli componenti nel migliorare la funzionalità respiratoria e la qualità di vita, e nel ridurre la frequenza di riacutizzazioni in pazienti con BPCO moderato-grave © 2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

ICS/LABA e funzione polmonare L’associazione ICS/LABA migliora la funzione polmonare in pazienti con BPCO grave BUD/FOR Formoterolo Budesonide Placebo 115 110 105 FEV1 medio (% del valore al basale) 100 95 Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease http://erj.ersjournals.com/content/21/1/74.full.pdf+html 90 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tempo dalla randomizzazione (mesi) p<0,001 BUD/FOR vs placebo e budesonide; p<0,001 formoterolo vs placebo; p<0,05 budesonide vs placebo Szafranski W et al. Eur Respir J 2003; 21: 74-81

ICS/LABA in COPD: i dati degli studi clinici randomizzati controllati ICS/LABA riducono riducono le riacutizzazioni in pazienti con BPCO grave con frequenti riacutizzazioni **p<0.01 vs placebo p=0.033 Bud/Form vs budesonide p=0.003 Bud/Form vs formoterolo Budesonide/ Formoterolo Budesonide –35 –30 –25 –20 –15 –10 –5 5 –28.5% ** –7.5% +1.5% 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 Flu+Sal Fluticasone Salmeterol 0.97 *** Placebo 1.3 1.05 ** 1.04 Numero medio/ paziente/anno Hazard rate del tempo alla prima grave riacutizzazione vs placebo (%) Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease http://erj.ersjournals.com/content/22/6/912.full.pdf+html Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12583942 Calverley et al., Eur Resp J 2003 Calverley et al., Lancet 2003

Studio PATHOS: Studio Real Life Providing Answers To Healthcare by Observational Studies E’ uno studio di “real life” condotto su un’ampia popolazione di pazienti con BPCO Lo studio si prefigge lo scopo di valutare l’efficacia delle combinazioni BUD/FORM e FLU/SAL nel ridurre le riacutizzazioni in pazienti BPCO Lo studio “real life” consente di studiare pazienti eterogenei per caratteristiche cliniche incluso la presenza di comorbidità che spesso vengono esclusi dagli studi randomizzati controllati Lo studio si basa su un rigoroso metodo statistiche che ha consentito di rendere confrontabili le due popolazioni di pazienti con BPCO studiate (2700 pazienti circa per gruppo: ovvero il gruppo in trattamento con BUD/FORM e gruppo FLU/SAL). Larsson et al. J Int Med 2013

Confronto tra associazione Budesonide/Formoterolo vs Fluticasone/Salmeterolo in studio Real Life RR = 0.74 (CI: 0.69, 0.79) p<0.0001 - 26,6% Tasso di riacutizzazioni Combination of budesonide/formoterol more effective than fluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: the PATHOS study. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23495860 Larsson et al. J Int Med 2013

Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: opzioni terapeutiche: terapia combinata Il trattamento regolare combinato con steroidi inalatori broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione aumenta il rischio di polmonite ©2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 43

Rischio di polmonite per la combinazione Budesonide/Formoterolo vs Fluticasone/salmeterolo in studio Real Life Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combinations of inhaled corticosteroid and long acting β2 agonist: observational matched cohort study (PATHOS) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3666306/pdf/bmj.f3306.pdf Janson et al. BMJ 2013

Odds ratio M-H, Random, 95% CI ICS e Polmoniti Fluticasone/Salmeterolo vs Budesonide/Formoterolo Analisi Cochrane Study/ subgroup Combination n/N LABA n/N Odds ratio M-H, Random, 95% CI FLU/SAL Mahler 2002 2/165 0/160 4.91 (0.23, 103.04) SCO100470 2/518 4/532 0.51 (0.09, 2.81) Hanania 2003 0/178 1/177 0.33 (0.01, 8.15) TRISTAN 7/358 9/372 0.80 (0.30, 2.18) O’Donnell 2006 0/62 0/59 Not estimable Kardos 2007 23/507 7/487 3.26 (1.39, 7.67) TORCH 303/1546 205/1542 1.59 (1.31, 1.93) Ferguson 2008 29/394 15/388 1.98 (1.04, 3.75) Anzueto 2009 26/394 10/403 2.78 (1.32, 5.84) Subtotal (95% CI) 4122 4120 1.75 (1.25, 2.45) Total events: 392 (Combination), 251 (LABA) Heterogeneity: Tau2 = 0.06; Chi2 = 10.03, df = 7 (P=0.19); I2 =30% Test for overall effect: Z = 3.23 (P = 0.001) BUD/FORM Calverley 2003 8/254 7/255 1.15 (0.41, 3.23) Tashkin 2008 10/558 5/284 1.02 (0.34, 3.01) Rennard 2009 37/988 17/495 1.09 (0.61, 1.96) 1800 1034 1.09 (0.69, 1.73) Total events: 55 (Combination), 29 (LABA) Heterogeneity: Tau2 = 0.00; Chi2 = 0.03, df = 2 (P=0.99); I2 = 0% Test for overall effect: Z = 0.37 (P = 0.71) Total (95% CI) 5922 5154 1.55 [ 1.20, 2.01 ] Total events: 447 (Combination), 280 (LABA) Heterogeneity: Tau2 = 0.04; Chi2 = 12.84, df = 10 (P=0.23); I2 = 22% Test for overall effect: Z = 3.32 (P = 0.0009) Test for subgroup differences: Chi2 = 2.62, df = 1 (P=0.11), I2 = 62% 0.01 0.1 1 10 100 Favours combination Favours LABA Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD006829

FEBBRAIO 2015: Aggiornamento scheda tecnica budesonide/formoterolo Symbicort RCP, FEB 2015

Lipofilicità: BUD < FLU Differenze tra BUD e FLU che possono spiegare la diversa insorgenza di polmoniti Lipofilicità: BUD < FLU Microgram ml water Time Budesonide* 320 20 6 min Fluticasone** 500 3500 >8 h *delivered dose **metered dose Miller-Larsson et al. AJRCCM (2000). 162: 1455 A) Cumulative expectorated sputum (g) B) Expectorated ICS in sputum (% estimated lung deposited dose) Potential 5-fold difference in sputum concentration 4-6h after dosing The bioavailability and airway clearance of the steroid component of budesonide/formoterol and salmeterol/fluticasone after inhaled administration in patients with COPD and healthy subjects: a randomized controlled trial http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2780403/pdf/1465-9921-10-104.pdf BUD è assorbita più rapidamente nel tessuto delle vie aeree mente FLU rimane più a lungo a livello del lume delle vie aeree Dalby et al. Respir Res 2009; 10:104

Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: opzioni terapeutiche: terapia combinata L’aggiunta a un trattamento regolare con steroidi inalatori + broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione di un anticolinergico (tiotropio) sembra portare ulteriori benefici ©2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 48

Studio 3 mesi di Bud/form + TIO vs TIO in BPCO Effetto sulle riacutizzazioni Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19644045 Riacutizzazioni gravi con uso orale di steroidi, visite in pronto soccorso e ospedalizzazioni. Poison regression. PBO = placebo; TIO = tiotropium Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;