I nuovi Anticoagulanti Orali e lo studio RELY “Dabigatran: sicurezza ed efficacia nelle diverse tipologie di pazienti” I nuovi Anticoagulanti Orali e lo studio RELY Villa Serra (GE) – 31 Marzo 2015 Dott.ssa Laura Casalino Cardiologo Specialista Territoriale ASL3 Genovese

NAO= Nuovo Anticoagulante Orale 2009 …farmaco nuovo e sconosciuto

2015…farmaco ormai “vecchio”

2015…farmaco ormai “vecchio” NAO= Non Antivitamina K Antic. Orale

Fibrillazione Atriale (FA) Aritmia sostenuta più frequente nella pratica clinica 1-2% popolazione generale 5% popolazione >65 aa 11,6% popolazione >75 aa 200.000 pazienti affetti da FA in Italia 60.000 nuovi caso anno Aumento dell’I di FA nei prox anni

General Managment of AF Patient 5 OBIETTIVI Prevenzione del tromboembolismo Controllo della frequenza Gestione dei sintomi Gestione di concomitanti patologie CV Correzione del disturbo del ritmo European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429

Limitazioni della terapia con VKA Risposta imprevedibile Numerose interazioni con il cibo La terapia VKA presenta parecchie limitazioni che la rendono difficile da usare nella pratica clinica Finestra terapeutica ristretta (INR 2,0–3,0) Numerose interazioni con i farmaci Farmaco-resistenza Azione a lenta insorgenza/cessazione Sebbene TAO funzione molto bene su prevenzione A causa delle limitazioni dei VKA, è stato stimato che fino al 50% dei pazienti eleggibili al trattamento con VKA non riceve alcun trattamento anticoagulante (Rowan et al. JACC. 2007). 1,2 milioni di persone in Italia è in terapia on TAO (circa 1.6% della popolazione generale). Frequenti aggiustamenti di dose Monitoraggio routinario della coagulazione Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.

Gestione della FA nella pratica clinica: Prescrizione dei VKA Nessun anticoagulante VKA 64% 67% 55% Gestione della FA nella pratica clinica: Prescrizione di VKA Le limitazioni degli antagonisti della vitamina K contribuiscono ad un sostanziale sotto-uso nella pratica clinica; questo lascia i pazienti a rischio di ictus che potenzialmente potrebbero essere prevenuti.13 In una coorte di 16.007 pazienti da un registro USA di pazienti con FA (N = 23.657), warfarin era stato prescritto solo al 64% dei pazienti che erano candidati ideali per terapia a base di VKA (ovvero pazienti con nessuna controindicazione o controindicazioni minime ed un notevole rischio di ictus).1 Gli anticoagulanti orali vengono notevolmente sottousati in Europa. In uno studio osservazionale prospettico su 5.333 pazienti con FA provenienti da centri in 33 paesi Europei più la Turchia e la Tunisia, solo il 67% dei pazienti eleggibili riceveva terapia a base di VKA.2 Analogamente, in uno studio di coorte retrospettivo su 11.526 pazienti con FA non valvolare e nessuna controindicazione all’anticoagulazione arruolati in un ente per la gestione della salute in California, USA, tra gli 11.409 pazienti con informazioni sulla presenza/assenza di una eventuale terapia con warfarin, solo il 55% riceveva una terapia anticoagulante orale a base di warfarin.3 N=23.657 Coorte Medicare, USA Birman-Deych E, et al. Stroke 2006;37:1070 N=5.333 Indagine EuroHeart Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005;26:2422 N=11.409 Coorte ATRIA (sistema sanitario California, USA) Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685

Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata della coagulazione Antagonisti della vitamina K: Tecarfarin (Fase II completata) Fattore tissutale VIIa X IX Inibitori indiretti del fattore Xa: Idraparinux (Fase II completata) Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009) VIIIa Inibitori diretti del FATTORE Xa: Apixaban (Fase III completata) Rivaroxaban (Fase III completata) Edoxaban (Fase III in corso) Batrixaban (Fase II in corso) IXa Va Xa AT Inibitori diretti della TROMBINA: Dabigatran etexilato (completata Fase III, in commercio in USA) Ximelagatran (sospeso nel 2006) AZD0837 (completata Fase II) Fondaparinux (arixtra) è un inibitore indiretto del fattore X perché si lega all’antitrombina III. Apixaban (Bristol-Pfizer- Eliquis) 2.5 mgx2/die in commercio per prevenzione trombosi venosa post intervento al ginocchio e anca Rivaroxaban (Bayer Xarelto) 20 mg/die in commercio per prevenzione trombosi venosa post intervento al ginocchio e anca (non inferiorità vs TAO) II Trombina Fibrinogeno Fibrina

FA Studi di fase 3: timeline Rivaroxaban Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban RE-LY Pubblicato 2009 ROCKET Pubblicato 2011 ENGAGE AF Pubblicato 2012 2009 2010 2011 2012 Apixaban (Bristol-Pfizer- Eliquis) 2.5 mgx2/die in commercio per prevenzione trombosi venosa post intervento al ginocchio e anca Rivaroxaban (Bayer Xarelto) 20 mg/die in commercio per prevenzione trombosi venosa post intervento al ginocchio e anca (non inferiorità vs TAO) AVERROES Pubblicato 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 Apixaban

Meglio altro trattamento RE-LY®: il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce “ridimensionato dopo 50 anni” W vs placebo W vs W bassa dose W vs ASA W vs ASA + clopidogrel W vs ximelagatran W vs dabigatran 150 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0 Meglio Warfarin Meglio altro trattamento Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.

RELY: il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce “ridimensionato”

Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Dabigatran etexilato: Un nuovo inibitore diretto della trombina (DTI) Dabigatran etexilato è un profarmaco per somministrazione orale che viene rapidamente assorbito e trasformato nella forma attiva dabigatran.13 Dabigatran è un DTI potente e reversibile.13 Dabigatran etexilato presenta una rapida insorgenza d’azione, i livelli terapeutici di dabigatran vengono conseguiti rapidamente dopo la somministrazione ed il picco plasmatico (Cmax) dopo 0,5–2 ore. L’attività di dabigatran cessa parallelamente alla sua eliminazione (t½ = 12–17 ore).1–3 Sebbene la biodisponibilità assoluta di dabigatran sia bassa (6,5%), il farmaco presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose e prevedibile per una ampia gamma di dosi ed esplica effetti anticoagulanti prevedibili e costanti.1–3 Dabigatran etexilato non viene metabolizzato significativamente tramite la via del citocromo P450 e presenta un basso potenziale di interazione con il cibo e altri farmaci.1–3 Al contrario, il trattamento con i VKA, come warfarin, è complicato da numerosi interazioni con altri farmaci e con il cibo. In base ad un profilo farmacocinetico e farmacodinamico prevedibile ed al basso potenziale di interazione con altri farmaci e con il cibo, non è necessario il monitoraggio routinario della coagulazione durante il trattamento con dabigatran etexilato.1–3 Dabigatran etexilato è un DTI. La trombina ha un ruolo centrale nella cascata della coagulazione e così l’inibizione della trombina esplica potenti effetti antitrombotici. Le piccole dimensioni della molecola di dabigatran gli permettono di inibire sia la trombina libera che quella legata al coagulo.1–3 Bibliografia Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292303. Sorbera LA, Bozza J, Castaner J, et al. Dabigatran/dabigatran etexilate: prevention of DVT, prevention of ischemic stroke, thrombin inhibitor. Drugs Future 2005;30:877885. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386399. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.

Dabigatran etexilato Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295

Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Dabigatran etexilato: Un nuovo inibitore diretto della trombina (DTI) Dabigatran etexilato è un profarmaco per somministrazione orale che viene rapidamente assorbito e trasformato nella forma attiva dabigatran.13 Dabigatran è un DTI potente e reversibile.13 Dabigatran etexilato presenta una rapida insorgenza d’azione, i livelli terapeutici di dabigatran vengono conseguiti rapidamente dopo la somministrazione ed il picco plasmatico (Cmax) dopo 0,5–2 ore. L’attività di dabigatran cessa parallelamente alla sua eliminazione (t½ = 12–17 ore).1–3 Sebbene la biodisponibilità assoluta di dabigatran sia bassa (6,5%), il farmaco presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose e prevedibile per una ampia gamma di dosi ed esplica effetti anticoagulanti prevedibili e costanti.1–3 Dabigatran etexilato non viene metabolizzato significativamente tramite la via del citocromo P450 e presenta un basso potenziale di interazione con il cibo e altri farmaci.1–3 Al contrario, il trattamento con i VKA, come warfarin, è complicato da numerosi interazioni con altri farmaci e con il cibo. In base ad un profilo farmacocinetico e farmacodinamico prevedibile ed al basso potenziale di interazione con altri farmaci e con il cibo, non è necessario il monitoraggio routinario della coagulazione durante il trattamento con dabigatran etexilato.1–3 Dabigatran etexilato è un DTI. La trombina ha un ruolo centrale nella cascata della coagulazione e così l’inibizione della trombina esplica potenti effetti antitrombotici. Le piccole dimensioni della molecola di dabigatran gli permettono di inibire sia la trombina libera che quella legata al coagulo.1–3 Bibliografia Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292303. Sorbera LA, Bozza J, Castaner J, et al. Dabigatran/dabigatran etexilate: prevention of DVT, prevention of ischemic stroke, thrombin inhibitor. Drugs Future 2005;30:877885. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386399. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.

Dabigatran etexilato PROFILO FARMACOCINETICO RIPRODUCIBILE 1Stangier et al. Br J Clin Pharmacol 2007:64:292-303 2Stangier Clin Pharmacokinet 2008;47:285-295

Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione Dabigatran etexilato: Un nuovo inibitore diretto della trombina (DTI) Dabigatran etexilato è un profarmaco per somministrazione orale che viene rapidamente assorbito e trasformato nella forma attiva dabigatran.13 Dabigatran è un DTI potente e reversibile.13 Dabigatran etexilato presenta una rapida insorgenza d’azione, i livelli terapeutici di dabigatran vengono conseguiti rapidamente dopo la somministrazione ed il picco plasmatico (Cmax) dopo 0,5–2 ore. L’attività di dabigatran cessa parallelamente alla sua eliminazione (t½ = 12–17 ore).1–3 Sebbene la biodisponibilità assoluta di dabigatran sia bassa (6,5%), il farmaco presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose e prevedibile per una ampia gamma di dosi ed esplica effetti anticoagulanti prevedibili e costanti.1–3 Dabigatran etexilato non viene metabolizzato significativamente tramite la via del citocromo P450 e presenta un basso potenziale di interazione con il cibo e altri farmaci.1–3 Al contrario, il trattamento con i VKA, come warfarin, è complicato da numerosi interazioni con altri farmaci e con il cibo. In base ad un profilo farmacocinetico e farmacodinamico prevedibile ed al basso potenziale di interazione con altri farmaci e con il cibo, non è necessario il monitoraggio routinario della coagulazione durante il trattamento con dabigatran etexilato.1–3 Dabigatran etexilato è un DTI. La trombina ha un ruolo centrale nella cascata della coagulazione e così l’inibizione della trombina esplica potenti effetti antitrombotici. Le piccole dimensioni della molecola di dabigatran gli permettono di inibire sia la trombina libera che quella legata al coagulo.1–3 Bibliografia Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292303. Sorbera LA, Bozza J, Castaner J, et al. Dabigatran/dabigatran etexilate: prevention of DVT, prevention of ischemic stroke, thrombin inhibitor. Drugs Future 2005;30:877885. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386399. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.

Dabigatran etexilato Non Serve Il Monitoraggio!!! Utile in alcune sistuazioni: sospetto overdose, situazioni d’emergenza, fasi perioperatorie, sanguinamenti maggiori, progressiva insuff renale. Non esiste un test quantitativo (KNR non è affidabile) esistono due test qualitativi (aptt che misura la via intrinseca della coagulazione, l’INR misura invece la via estrinseca vit K dipendente, e ilTT). Per dose di 150 l’aptt aumenta del doppio circa (VN 28-40 sec), sopra 80 sec indica rischio emorragico elevato. Tempo di trombina vn25-35 sec, ha correlazione diretta con concentraz dabigatran Non Serve Il Monitoraggio!!!

Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione ~ 80% viene escreto per via renale Dabigatran etexilato: Un nuovo inibitore diretto della trombina (DTI) Dabigatran etexilato è un profarmaco per somministrazione orale che viene rapidamente assorbito e trasformato nella forma attiva dabigatran.13 Dabigatran è un DTI potente e reversibile.13 Dabigatran etexilato presenta una rapida insorgenza d’azione, i livelli terapeutici di dabigatran vengono conseguiti rapidamente dopo la somministrazione ed il picco plasmatico (Cmax) dopo 0,5–2 ore. L’attività di dabigatran cessa parallelamente alla sua eliminazione (t½ = 12–17 ore).1–3 Sebbene la biodisponibilità assoluta di dabigatran sia bassa (6,5%), il farmaco presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose e prevedibile per una ampia gamma di dosi ed esplica effetti anticoagulanti prevedibili e costanti.1–3 Dabigatran etexilato non viene metabolizzato significativamente tramite la via del citocromo P450 e presenta un basso potenziale di interazione con il cibo e altri farmaci.1–3 Al contrario, il trattamento con i VKA, come warfarin, è complicato da numerosi interazioni con altri farmaci e con il cibo. In base ad un profilo farmacocinetico e farmacodinamico prevedibile ed al basso potenziale di interazione con altri farmaci e con il cibo, non è necessario il monitoraggio routinario della coagulazione durante il trattamento con dabigatran etexilato.1–3 Dabigatran etexilato è un DTI. La trombina ha un ruolo centrale nella cascata della coagulazione e così l’inibizione della trombina esplica potenti effetti antitrombotici. Le piccole dimensioni della molecola di dabigatran gli permettono di inibire sia la trombina libera che quella legata al coagulo.1–3 Bibliografia Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292303. Sorbera LA, Bozza J, Castaner J, et al. Dabigatran/dabigatran etexilate: prevention of DVT, prevention of ischemic stroke, thrombin inhibitor. Drugs Future 2005;30:877885. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386399. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.

Dabigatran etexilato Funzione renale prima di iniziare la terapia In base alla fx renale sceglierò il dosaggio più appropriato 150 o 110

Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione ~ 80% viene escreto per via renale I DTI determinano un potente effetto antitrombotico bloccando l’attività della trombina (sia libera che legata al coagulo), l’enzima centrale nel processo responsabile per la formazione del coagulo (trombo) Basso potenziale di interazione con altri farmaci, scarsa interazione con gli alimenti Dabigatran etexilato: Un nuovo inibitore diretto della trombina (DTI) Dabigatran etexilato è un profarmaco per somministrazione orale che viene rapidamente assorbito e trasformato nella forma attiva dabigatran.13 Dabigatran è un DTI potente e reversibile.13 Dabigatran etexilato presenta una rapida insorgenza d’azione, i livelli terapeutici di dabigatran vengono conseguiti rapidamente dopo la somministrazione ed il picco plasmatico (Cmax) dopo 0,5–2 ore. L’attività di dabigatran cessa parallelamente alla sua eliminazione (t½ = 12–17 ore).1–3 Sebbene la biodisponibilità assoluta di dabigatran sia bassa (6,5%), il farmaco presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose e prevedibile per una ampia gamma di dosi ed esplica effetti anticoagulanti prevedibili e costanti.1–3 Dabigatran etexilato non viene metabolizzato significativamente tramite la via del citocromo P450 e presenta un basso potenziale di interazione con il cibo e altri farmaci.1–3 Al contrario, il trattamento con i VKA, come warfarin, è complicato da numerosi interazioni con altri farmaci e con il cibo. In base ad un profilo farmacocinetico e farmacodinamico prevedibile ed al basso potenziale di interazione con altri farmaci e con il cibo, non è necessario il monitoraggio routinario della coagulazione durante il trattamento con dabigatran etexilato.1–3 Dabigatran etexilato è un DTI. La trombina ha un ruolo centrale nella cascata della coagulazione e così l’inibizione della trombina esplica potenti effetti antitrombotici. Le piccole dimensioni della molecola di dabigatran gli permettono di inibire sia la trombina libera che quella legata al coagulo.1–3 Bibliografia Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292303. Sorbera LA, Bozza J, Castaner J, et al. Dabigatran/dabigatran etexilate: prevention of DVT, prevention of ischemic stroke, thrombin inhibitor. Drugs Future 2005;30:877885. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386399. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.

Dabigatran etexilato Farmaci P-gp Lume Gastrointestinale Cellule intestinali Farmaci P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna Metab I farmaci nel lume dell’intestino (esagoni) entrano nell’enterocita attraverso la membrana supericiale e sono soggetti alla glicoproteina P che ne permette il ritorno indietro nel lume intestinale, il metabolismo intestinale o l’assorbimento nel circolo sanguigno. Biodisponibilità del Dabigatran è del 6-8%. Questo meccanismo insieme al primo passaggio mediato dal CYP P 450 (il dabigatran non è soggetto a tale metabolismo) è responsabile della biodisponibilità del farmaco stesso J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Livelli plasmatici di Dabigatran Dabigatran etexilato Cellule intestinali Dabigatran Metab Livelli plasmatici di Dabigatran P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna High concentrations of a strong P-gp inhibitor in the gut at the time dabigatran is ingested can lead to increased systemic delivery of dabigatran as the P-gp-mediated efflux of dabigatran back into the gut is blocked J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran etexilate e glicoproteine-P Amiodarone (moderato P-gp inibitore) Verapamil (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore) DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Dec 2011 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.

Dabigatran etexilato KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS DRONEDARONE CONTROINDICAZIONI KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS DRONEDARONE Ketoconazolo per via sistemica (è un antifungino di solito usato per via topica) Ciclosporina e tacrolimus sono controindicati perché in vitro hanno analoghe interazioni con dabigatran (però non sono mai stati testati in vivo) Tacrolimus immunosoppressore usato nei trap d’organo Ciclosporina immunospoppressore usato in diverse malattie autoimmuni (es psoriasi, LES, vasculiti)

Lo studio RE-LY® : Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY Dabigatran vs warfarin in 18.113 pazienti con fibrillazione atriale a rischio di ictus Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RE-LY® – Paesi partecipanti RE-LY® era uno studio internazionale, multicentrico, che ha arruolato pazienti in Europa, America del Nord e del Sud, Asia, Africa e Australasia (n=17,600) RE-LY® – Paesi partecipanti RE-LY® era uno studio internazionale, multicentrico, che ha arruolato pazienti in Europa, America del Nord e del Sud, Asia, Africa ed Australasia.1 I paesi che hanno condotto l’arruolamento in RE-LY® sono segnati in bianco ed hanno contribuito complessivamente 17.600 pazienti. Sono stati arruolati 513 pazienti ulteriori in 10 paesi, come indicato dai puntini rossi sulla diapositiva. Rif bibl. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Reclutamento aggiuntivo in altri 10 paesi (n=513) Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RE-LY® Criteri di inclusione FA non valvolare documentata e Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus: Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica LVEF <40% Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore Età ≥75 anni Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione RE-LY® – Criteri di inclusione I criteri di inclusione per RE-LY® erano i seguenti: FA documentata dall’elettrocardiogramma (ECG).1,2 In aggiunta alla FA documentata, i pazienti dovevano avere una delle caratteristiche elencate qui di seguito:1,2 Storia di ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (SSE) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40%, documentata dall’ ECG, angiografia con contrasto o radionuclidi negli ultimi 6 mesi Insufficienza cardiaca sintomatica, New York Heart Association (NYHA) di Classe II o superiore negli ultimi 6 mesi Età 75 anni Età 65 anni ed uno dei seguenti: Diabete mellito in trattamento Patologia coronarica documentata (uno qualsiasi di : infarto del miocardio pregresso, prova da sforzo positiva, studio di perfusione nucleare positivo, chirurgia con inserimento di bypass coronarico pregresso (CABG) o intervento coronarico percutaneo pregresso (PCI). Angiografia che evidenziava una stenosi 75% in una delle arterie coronarie principali Ipertensione che richiedeva terapia medica Età >18 anni all’inclusione. Consenso informato per iscritto. Bibliografia Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805–810. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RE-LY® Disegno dello studio Fibrillazione atriale non valvolare con ≥1 fattore di rischio Assenza di controindicazioni R Dabigatran etexilato 150 mg bid N=6.000 Dabigatran etexilato 110 mg bid N=6.000 Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,03,0) N=6000 Lo studio RELY con 18113 pazienti resta ad oggi il più ampio studio condotto sulla FA Il disegno PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation), utilizzato nel RELY è un approccio riconosciuto valido ed appropriato vista la difficoltà e la poca aderenza alla reale pratica clinica di lavorare in cieco con il warfarin. Le due dosi di dabigatran utilizzate nel RELY (150 mg BID e 110 mg BID) erano in cieco. FDA e altre agenzie regolatorie internazionali hanno affermato che il disegno PROBE è adatto per la revisione e l’approvazione regolatoria poichè esso garantisce evidenze solide su efficacia e sicurezza di dabigatran. Lo studio RELY è uno studio randomizzato e ha come endpoint primario la non inferiorità verso warfarin nella prevenzione dell’ictus o dell’embolia sistemica. Il punteggio CHADS2 medio nello studio RELY era 2.1. Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorità di dabigatran etexilato vs warfarin Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RE-LY® – End point Ictus ischemico Embolia sistemica EFFICACIA Ictus ischemico Embolia sistemica SICUREZZA Sanguinamenti maggiori Emorragia intracranica

RE-LY® – End point Ictus ischemico Embolia sistemica EFFICACIA Ictus ischemico Embolia sistemica SICUREZZA Sanguinamenti maggiori Emorragia intracranica

RE-LY® RISULTATI Efficacia

Stroke o embolia sistemica Cumulative hazard rates RE-LY® – Efficacia Stroke o embolia sistemica RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) p<0.001 (NI) p=0.30 (Sup) 0.05 0.04 RRR 35% Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg 0.03 Cumulative hazard rates RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) 0.02 0.01 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76

Mortalità vascolare RRR 15% 2,69 2,43 2,28 RR 0,85 (IC al 95%: 0,72–0,99) p=0,04 (superiorità) RR 0,90 (IC al 95%: 0,77–1,06) p=0,21 (superiorità) RRR 15% 3.0 2,69 2,43 2,28 2.0 Tasso annuale (%) 1.0 D150 mg BID D110 mg BID Warfarin 274 / 6.076 289/ 6.015 317 / 6.022 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RE-LY® RISULTATI Sicurezza

Cumulative hazard rates RE-LY® – Sicurezza Ictus emorragico Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg 0.02 RRR 69% RRR 74% Cumulative hazard rates 0.01 RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56) p<0.001 (Sup) RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49) p<0.001 (Sup) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Anni Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76

Cumulative hazard rates RE-LY® – Sicurezza Ictus emorragico -70% Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg 0.02 RRR 69% RRR 74% Cumulative hazard rates 0.01 RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56) p<0.001 (Sup) RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49) p<0.001 (Sup) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Anni Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76

Stroke-embolia sistemica Stroke ischemici Stroke emorragici Am J Cardiol. 2012 Apr 24.Meta-Analysis of Efficacy and Safety of NAO (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation. Miller CS, et al

Take Home Message

I NAO non sono più dei “novellini” da guardare con sospetto… Migliaia di pazienti negli studi clinici Migliaia di pazienti, ormai, nel Real World

RISULTATI STUDIO RELY Dabigatran 150 mgx2 Dabigatran 110 mgx2 Maggiore efficacia vs TAO Stesso rischio di sanguinamento generale Minor rischio di sanguinamento intracranico Dabigatran 110 mgx2 Stessa efficacia TAO Minor rischio di sanguinamento generale

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!!!