L’Immunoterapia Specifica nell’allergia respiratoria alla luce delle evidenze scientifiche Salvatore Barberi AZIENDA OSPEDALIERA FATEBENEFRATELLI ED OFTALMICO PRESIDIO OSPEDALIERO “M. MELLONI” DIPARTIMENTO MATERNO-INFANTILE: Direttore Dott. Luca Bernardo BARBERI

Nella lotta contro le allergie esistono 3 punti di attacco fondamentali: l’eliminazione dell’esposizione del paziente agli allergeni responsabili (profilassi ambientale); il trattamento farmacologico capace di controllare la flogosi allergica e i sintomi correlati; l’immunoterapia specifica (ITS) in grado di prevenire l’immunoflogosi, il cui obiettivo consiste nella regressione completa o parziale dei sintomi, nell’abolizione dell’utilizzo dei farmaci per un periodo prolungato di tempo e nella prevenzione dell’aggravamento e dell’evoluzione della malattia allergica BARBERI

Efficacia clinica (rinite) Efficacia clinica (asma) GRADO DI EVIDENZA SPERIMENTALE PER IMMUNOTERAPIA SOTTOCUTANEA (SCIT) E SUBLINGUALE (SLIT) SCIT SLIT Ia Ib Ib* Efficacia clinica (rinite) Efficacia clinica (asma) Efficacia clinica bambini (rinite) Efficacia clinica bambini (asma) Prevenzione sensibilizzazioni Prevenzione asma Effetto a lungo termine Ia IIa Ib* * Un solo studio randomizzato in aperto. Passalacqua e Durham, JACI 2007 BARBERI

Immunoterapia specifica (ITS) Pratica consistente nel somministrare a soggetti allergici quantità crescenti dell’allergene responsabile delle manifestazioni cliniche allo scopo di ottenere una desensibilizzazione, riducendo quindi la sintomatologia durante i periodi di esposizione nei confronti dell’allergene stesso. BARBERI

…….parleremo soprattutto di SLIT Siamo Pediatri……. …….parleremo soprattutto di SLIT BARBERI

diagnosis of AR in children Burden of allergic rhinitis: Results from the Pediatric Allergies in America survey Meltzer E.O. et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S43-70 diagnosis of AR in children Diagnosis of AR in children BARBERI 6

Overview of the history of the development of the first position paper BARBERI

Evidence base for sublingual immunotherapy since the publication of the first position paper BARBERI

Background e meccanismi d’azione L’allergene non attraversa passivamente la mucosa orale Le cellule dendritiche della mucosa orale captano ed elaborano l’allergene Negli strati sub-epiteliali della mucosa orale non ci sono attivati eosinofili e mastociti L’effetto della SLIT è sia sistemico come per la SCIT sia in modo peculiare nei target organs BARBERI

UNA CELLULA FONDAMENTALE LC sono presenti nella mucosa orale (oLC) oLC esprimono > MCH I - II, CD 40, CD80/B7.1, CD86/B7.2 rispetto alle LC cutanee (sLC) oLC presentano FcγRIII/CD16 e FCγRI/CD64, entrambi assenti sulle sLC A differenza delle sLC, le oLCs esprimono costitutivamente il recettore ad alta affinità per le IgE (FcεRI), sia nei soggetti atopici che nei non atopici Nei soggetti atopici l’espressione di FcεRI si correla con i livelli di IgE sieriche Le oLC presentano una maggiore attività stimolatoria allogenica rispetto alle sLC LC BARBERI

CAMBIAMENTI IMMUNOLOGICI NEL CORSO DELL’IMMUNOTERAPIA-SPECIFICA 1- Diminuzione dell’attività delle mast cellule e dei basofili, degranulazione e tendenza all’anafilassi sistemica. 2- Produzione di cellule Treg e Breg allergene specifiche e soppressione di cellule Th1 e Th2. 3- Aumento precoce e successiva diminuzione tardiva dei livelli di IgE; contemporaneo aumento dei livelli di IgG 4. 4- Diminuzione delle mast cellule e della conta degli eosinofili, rilascio dei loro mediatori; diminuzione reattività SPT BARBERI

Quale efficacia su asma e rinite? BARBERI

Forti evidenze a sostegno dell'immunoterapia sublinguale per il miglioramento dei sintomi dell'asma JAMA, March 27, 2013—Vol 309, No. 12 BARBERI

SLIT pollini e acari della polvere può essere usata per la rinite allergica in pazienti asmatici. SLIT per acari della polvere è efficace in bambini con asma e rinite allergica SLIT non deve essere proposta come monoterapia per il trattamento dell’asma BARBERI

Evidenza moderata a supporto dell'uso dell'immunoterapia sublinguale per ridurre i sintomi di rinite o rinocongiuntivite, con 9 su 36 studi che dimostrano un miglioramento superiore al 40% rispetto ai controlli JAMA, March 27, 2013—Vol 309, No. 12 BARBERI

L'uso di farmaci per l'asma e le allergie è diminuito di oltre il 40% in 16 di 41 studi di immunoterapia sublinguale con moderata evidenza.

non segnalati eventi avversi potenzialmente letali. Conclusioni: livello moderato di evidenza a sostegno dell'efficacia di immunoterapia sublinguale per il trattamento della rinite allergica e dell’asma, studi sono ancora necessari per rispondere alle domande riguardanti le strategie di dosaggio ottimale, alcune limitazioni nella standardizzazione della raccolta dati sugli eventi avversi, non segnalati eventi avversi potenzialmente letali. JAMA, March 27, 2013—Vol 309, No. 12 BARBERI

Indicazioni Per l'asma allergico e rinite, numerosi studi in doppio cieco controllati contro placebo hanno confermato che SLIT e SCIT sono efficaci nel ridurre i sintomi e l'uso di farmaci, migliorando la qualità della vita. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2013 BARBERI

Quali fattori considerare prima della prescrizione? BARBERI

Efficace solo se scegliamo il giusto prodotto SLIT Prodotto Efficace solo se scegliamo il giusto prodotto BARBERI 2012 BARBERI

Per valutare l’efficacia del prodotto Le linee guida Necessita’ di rigorosi trials in DBPC per validare l’efficacia del prodotto GW. Canonica et al., Allergy 2009;64 (suppl 91):1-59. BARBERI 2012 BARBERI

µg di allergene maggiore Qualità del prodotto e µg di allergene maggiore QUALITA’ DOSE GW. Canonica et al., Allergy 2009;64 (suppl 91):1-59. BARBERI 2012 BARBERI

EBM PER SINGOLO ALLERGENE LE AZIENDE PRODUTTRICI Quali prodotti e brand scegliere EBM PER SINGOLO ALLERGENE LE AZIENDE PRODUTTRICI T. Zuberbier et al., Allergy 2010;65(12):1525-30. BARBERI 2012 BARBERI

In accordo con le linee guida nella scelta del prodotto SLIT dobbiamo considerare : 1 LIVELLO DI VALIDAZIONE SCIENTIFICA EBM EBM PER SINGOLO ALLERGENE DOSAGGIO (µg DI ALLERGENE MAGGIORE) STANDARDIZZAZIONE QUALITA’ DELLA MATERIA PRIMA 2 3 4 5 BARBERI 2012 BARBERI

Efficacia? Sicurezza? BARBERI

Tablets Mix-5 graminacee: Efficacia e sicurezza nella popolazione pediatrica RCT-DBPC Multi-nazionale, multi-centro 278 pazienti allergici alle graminacee, età 5-17 anni Dose di Tablet 300 IR (Oralair) una volta al giorno, 3 giorni di induzione Principale criterio di valutazione: RTSS Criteri secondari : 6 Symptoms Score individuali Rescue Medication Score Valutazione globale dell’efficacia della SLIT da parte del pz Sicurezza Marcatori immunologici J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 160-6 BARBERI

Efficacia del trattamento: sintomi e rescue medication score Miglioramento mediano vs placebo del 39% Significativa riduzione in tutti i sintomi nasali e oculari, soprattutto congestione nasale e lacrimazione oculare Riduzione mediana del 48,7% di RMS vs placebo durante la stagione pollinica e del 51,7% durante il peggiore periodo pollinico Wahn et al; JACI 2009 BARBERI

Sicurezza Effetto immunologico Nessun effetto collaterale serio correlato al trattamento, nè shock anafilattico Effetti locali attesi soprattutto all’inizio del trattamento, la maggior parte di intensità leggera o moderata, di breve durata e risolti senza intervento medico I pazienti che hanno interrotto prematuramente il loro trattamento a causa di effetti collaterali sono stati solo 6/139 Effetto collaterale più frequente 32% Effetto immunologico Aumento del livello di IgG4 specifiche nel gruppo attivo Wahn et al; JACI 2009 BARBERI

Tablets Grazax® : Efficacia e sicurezza nella popolazione pediatrica Trial multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato vs. placebo 253 soggetti randomizzati 1:1 a una somministrazione/die di GRAZAX® liofilizzato orale a rapida dissoluzione (75.000 SQ-T 15 mcg Phl 5) o placebo -età 5-16 anni -storia clinica di rinocongiuntivite allergica da graminacee da almeno 1 anno -skin prick test positivo (diametro pomfo >3 mm) -IgE specifiche per Phleum pratense positive OBIETTIVI Valutare l’efficacia, la risposta immunologica e la sicurezza del trattamento con GRAZAX® Bufe A et al. J Allergy Clin Immunol 2009; 123(1): 167-73.e7 BARBERI

Efficacia Riduzione significativa dello score dei sintomi e dei farmaci Bufe A et al. J Allergy Clin Immunol 2009; 123(1): 167-73.e7 BARBERI

Efficacia Riduzione significativa dei sintomi dell’asma Nell’intera stagione pollinica GRAZAX® riduce significativamente lo score dei sintomi dell’asma del 64% (p=0,0344) rispetto a placebo La percentuale di giorni con presenza di sintomi di asma è stata del 5% nel gruppo attivo e dell’11% in quello placebo, con una differenza statisticamente significativa tra i gruppi (p=0,027) Bufe A et al. J Allergy Clin Immunol 2009; 123(1): 167-73.e7 BARBERI

E se non funziona? BARBERI

Obiettivo dello studio: capire quali sono i problemi riferiti agli specialisti allergologi dai pazienti in trattamento con SLIT che possono influenzare la compliance. Metodi: un questionario a risposta multipla è stato sottoposto a 296 specialisti allergologi italiani comprendente 10 domande su diversi fattori favorenti o meno l’aderenza del paziente al trattamento SLIT. Patient Preference and Adherence 2010:4 141–145 BARBERI BARBERI 2012

L’efficacia clinica è segnalata dal 54% degli specialisti come la principale problematica che influenza la compliance del paziente alla SLIT Segue la possibilità del rimborso da parte del SSN delle spese sontenute per la SLIT Patient Preference and Adherence 2010:4 141–145 BARBERI BARBERI 2012

Il significativo miglioramento clinico, la semplicità del dosaggio, la buona tollerabilità e l’efficacia clinica sono stati responsabili probabilmente del successo della SLIT Pediatr Allergy Immunol 2010: 21: 970–976 BARBERI

La SLIT ha una efficacia frutto di studi registrativi in adulti e bambini nella patologia allergica respiratoria In modo dose dipendente (dose ranging in µg di allergene maggiore) In modo rapido (onset of action 7- 30 gg nella rinite da graminacee) Con incremento di efficacia durante il trattamento (effetto booster visibile in vari modi) Con effetto long lasting alla sospensione (efficacia anche nelle stagioni successive alla sospensione del trattamento) Con efficacia fenotipica (pazienti con rinite moderato-grave) Con efficacia assoluta maggiore dei farmaci sintomatici BARBERI

Riflessioni finali La SLIT ha un meccanismo d’azione legato alle specifiche peculiarità della mucosa orale (APC caratteristiche, iporeattività eosinofilo - mastocitaria) E’ noto come il beneficio terapeutico sia legato sia a meccanismi T reg che a quelli legati al passaggio Th2Th1 I meccanismi Treg appaiono quelli maggiormente in causa nei principali effetti clinici : rapido effetto , dose dipendenza , effetto booster e quello long lasting ( evidenti maggiormente nei pazienti con sintomi severi ) Nuove prospettive si aprono , frutto delle conoscenze anatomo - patologiche immunologiche della esplorazione delle mucose sede di malattia allergica Conoscere appieno i meccanismi responsabili della flogosi allergica negli organi bersaglio ci permetterà in futuro di mettere a punto strategie innovative di desensibilizzazione allergene specifica. BARBERI

GRAZIE DELL’ ATTENZIONE BARBERI