SC Neurologia – Stroke Unit Neuropatie periferiche disimmuni in corso di malattie sistemiche REGIONE AUTONOMA DELLA SARDEGNA Davide Manca SC Neurologia – Stroke Unit A.O. G. Brotzu - Cagliari 55° CONGRESSO NAZIONALE SNO COMO 22-24 APRILE 2015

Neuropatie periferiche e patologie sistemiche Malattie reumatologiche Sarcoidosi Tumori (forme paraneoplastiche) In corso di infezioni Sindromi neurologiche post-infettive (PINS) (Diabete)

Neuropatie periferiche in corso di patologie reumatologiche Numerosi pazienti affetti da patologie reumatologiche sviluppano una neuropatia periferica L’associazione può essere dovuta al caso La frequenza di neuropatie periferiche nella popolazione generale è alta con particolare riferimento all’età senile La relazione fra neuropatie periferiche e patologie reumatologiche spesso non chiara (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren)

Neuropatie periferiche in corso di patologie reumatologiche

“Acquired Immune Axonal Neuropathies” Mononeuropathy Cranial Neuropathy Polyradiculopathy Plexopathy Small Fiber Neuropathy Polineuropathy Mononeuritis multiplex

Rilevanza della diagnosi Nessun effetto della terapia con Ig ev Necessità di elevato livello di immunosoppressione

Neuropatie periferiche Le malattie del sistema nervoso periferico sono caratterizzate da rilevante frequenza: 2 % prevalenza nella popolazione generale 15 % prevalenza al di sopra dei 40 anni Principale causa al mondo il DIABETE

“Coincidental neuropathy” Nessuna relazione fra la neuropatia e la malattia reumatologica Escludere altre cause specie nelle forme assonali distali Talvolta nessuna causa (forme criptogenetiche)

“Mimics of peripheral neuropathy” Artrite Deformità articolari Tendiniti e tenosinoviti Rotture tendinee Interessamento vasculitico muscolare Miopatia steroidea Sintomatologia fibromialgica

Approccio diagnostico Sempre generale Esami di laboratorio di prima linea Studio VdC “Concidental” and “mimics” neuropathies!

Studio neurofisiologico Velocità di conduzione Conferma dei reperti clinici Valutazione della severità Discriminazione tipologia (assonale/demielinizzante) Elettromiografia Sede Danno recente? Informazioni prognostiche

Studio neurofisiologico Velocità di conduzione Asimmetria dei reperti (ampiezza CMAP e SAP) Blocchi di conduzione (solo in fase precoce in caso di infarto del nervo) Diffusa riduzione di ampiezza CMAP e SAP Elettromiografia Riscontro di segni di denervazione attuale in specifici distretti

Approccio diagnostico Quando una neuropatia periferica deve far considerare l’ipotesi di una malattia reumatologica ? Perdita di peso, rash, sintomi sistemici in generale La diagnosi di mononeuropatia in sede non usuale di compressione (nervo sciatico in sede prossimale!)

Esami per sospetta neuropatia periferica vasculitica A) Di routine Emocromo (anemia, eosinofilia) Elettroforesi sieroproteine Creatinina, azotemia, elettroliti Screening diabetologico Rx torace VES, proteina C-reattiva Screening per epatite B e C ANCA Crioglobuline ANA, anticorpi anti-DNA, C3, C4 Fattore reumatoide

Esami per sospetta neuropatia periferica vasculitica B) Avanzati Rx seni paranasali TC torace Anti-SSA/SSB, test di Schirmer, scan ghiandole salivari ACE Screening per porfiria Citomagalovirus, Malattia di Lyme, HIV, Virus West Nile Rachicentesi

Esami per sospetta neuropatia periferica vasculitica Esami a fini diagnostici differenziali VEGF (vascular endothelial growth factor) Alfa2-Microglobulina Anticorpi paraneoplastici LDH HDL Lisozima Screening HNPP Screening genetico amiloidosi Gallium-67 scan Esame angiografico TC total body

Tests reumatologici nelle neuropatie periferiche Value of thyroid and rheumatologic studies in the evaluation of peripheral neuropathy Gary Gallagher et al. Neurology Clinical Practice April 2013 “Rheumatologic tests rarely change the suspected etiology or management in those without warning signs, an atypical neuropathy subtype, or a hisotory of one of these diseases (….) these studies probably should not be part of routine screening tests for all patients with DSP”

Diagnosi istopatologica di neuropatia vasculitica Definita: sia segni di infiammazione intramurale che danno vasale; (lesione attiva/cronica), nessuna evidenza di altre cause (linfoma, amiloidosi) Probabile: danno prevalentemente assonale e - infiammazione perivascolare nonché segni di danno vascolare - infiammazione vascolare/perivascolare ed almeno un segno predittore di vasculite (deposizione di complemento, depositi emosiderinici, perdita di assoni asimmetrica o degenerazione ass., necrosi/rigenerazione/lesioni infartuali muscolari peroneo breve) Collins MP et al Peripher Nerv Syst 2010;15:176-184.

Nomenclatura VASI DI GROSSO CALIBRO (AORTA, CAVA e loro rami principali) VASI DI MEDIO CALIBRO (principali vasi viscerali arteriosi e venosi e loro collaterali nei tratti iniziali) VASI DI PICCOLO CALIBRO (vasi intraparenchimali) NB Tutti i vasi che irrorano i nervi sono per definizione di piccolo calibro

Classificazione delle neuropatie vasculitiche Sulla base del calibro del vaso arterioso interessato: Interessamento arteriole di grosso calibro Interessamento microvascolare

Interessamento arteriole di grosso calibro del nervo 1) Interessamento di piccole arterie ma anche di vasi più piccoli in variabile associazione 2) Calibro dei vasi coinvolti 75-300 micronM 3) Reperti infiammatori a livello epinevrio e perinevrio Vasculite reumatoide Poliarterite nodosa (maggiormente art. di medio calibro) Sindrome di Churg-Strauss (maggiormente art. di piccolo calibro) Granulomatosi con poliangite Arterite a cellule giganti (maggiormente art. di grosso calibro)

Interessamento arteriole di grosso calibro del nervo Poliarterite nodosa (maggiormente art. di medio calibro) Sindrome di Churg-Strauss (maggiormente art. di più piccolo calibro) Arterite a cellule giganti (maggiormente art. di grosso calibro)

Microvasculiti 1) Interessamento delle arterie più piccole 2) Calibro dei vasi coinvolti < 40 micronM, compresi i capillari endonevriali e piccole vene Sindrome di Sjogren e polineuropatia sensitivo-motoria immunomediata correlata a s. sicca Alcune neuropatie vasculitche associate ad infezioni virali Radicolo-plessopatia diabetica lombo-sacrale Radicolo-plessopatia lombo-sacrale non diabetica Radicolo-plessopatia diabetica cervicale

The Peripheral Nerve Society Task Force Classification 1) Forme sistemiche primarie 2) Forme sistemiche secondarie 3) Forme non sistemiche o localizzate Collins MP et al J Periph Nerv Syst 2010;15:176-84.

The Peripheral Nerve Society Task Force Classification I Primary systemic vasculitides (mostly nerve large arteriole) 1 Predominantly small vessel vasculitis a Microscopic polyangiitis b Churg-Strauss syndrome (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis) c Granulomatosis with polyangiitis d Essential mixed cryoglobulinaemic (non-HCV) e Henoch-Schonlein purpura (IgA vasculitis) 2 Predominantly medium vessel vasculitis a Polyarteritis nodosa 3 Predominantly large vessel vasculitis a Giant cell arteritis II Secondary systemic vasculitides associated with one of the following (mostly nerve large arteriole) 1 Connective tissue diseases a Rheumatoid arthritis b Systemic lupus erythematosus c Sjogren’s syndrome d Systemic sclerosis e Dermatomyositis f Mixed connective tissue disease 2 Sarcoidosis 3 BehCet’s disease 4 Infection (such as HBV, HCV, HIV, CMV, leprosy, Lyme disease, HTLV-I) 5 Drugs 6 Malignancy 7 Inflammatory bowel disease 8 Hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome III Non-systemic or localised vasculitides (mostly nerve microvasculitides) 1 Non-systemic vasculitic neuropathy (includes non-diabetic radiculoplexus neuropathy and some cases of Wartenberg’s migrant sensory neuritis) 2 Diabetic radiculoplexus neuropathy a Diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy b Diabetic cervical radiculoplexus neuropathy c Diabetic thoracic radiculopathy d Painless diabetic motor neuropathy 3 Localised cutaneous or neuropathic vasculitis a Cutaneous polyarteritis nodosa b Others

Chapel Hill Consensus Conference 2012 Suddivisione delle vasculiti dei piccoli vasi in due categorie: Con deposizione di immunoglobuline nelle parete vasale Senza deposizione di immunoglobuline nelle parete vasale (vasculiti ANCA-associate): Poliangioite microscpica, Granulomatosi con poliangite, Granulomatosi eosinofila con poliangioite (Churg-Strauss) - Le vasculiti dei piccoli vasi con immunocomplessi includono le forme crioglobulinemiche - Le vasculiti di singoli organi includono le forme con interessamento di arterie e vene intra-organo (NSVN) Suddivisione delle vasculiti secondarie in forme che sono associate e possono essere causate da malattie sistemiche (per esempio la vasculite reumatoide) e vasculiti associate ad una probabile causa specifica Jennette JC et al Athritis Rheum 2013;65:1-11.

Poliarterite nodosa Vasculite sistemica primaria (arterie medio e piccolo calibro) Neuropatia periferica in ben il 65-75 % dei casi Quadro clinico d’esordio nel 30 % dei casi Tipicamente, moneuropatia multipla Possibili gli infarti renali e cerebrali (aneurismi) Interessamento cutaneo tipico (livedo reticularis, necrosi cutanea, noduli) Dolore addominale, ipertensione arteriosa, aneurismi arterie renali Anche se non frequentemente, associazione con l’epatite B

Poliarterite nodosa Predittori di mortalità Insufficienza renale Interessamento cerebrale Interessamento gastrointestinale Proteinuria > 1 gr/dl Cardiomiopatia

Poliangite Simile alla PAN ma caratterizzata da ANCA anti- mieloperossidasi Moneuropatie, anche n. cranici Glomerulonefrite Porpora palpabile Capillarite polmonare Interessamento gastrointestinale (anche ulcerazioni e perforazione)

Sindrome di Churg-Strauss Interessamento di vasi di piccolo e medio calibro Rara Frequenza di neuropatia periferica attorno al 60-70% Criteri di Classificazione American College of Rheumatology: 4 dei seguenti 1) Asma 2) Eosinofilia > 10% 3) Infiltrati polmonari fugaci 4) Moneuropatia o polineuropatia 5) Anormalità a livello di seni paranasali 6) Infiltrati di esosinofili extravascolari all’esame bioptico

Artrite reumatoide Interessamento di vasi di piccolo e medio calibro Esordio in genere in fase avanzata di malattia, nelle forme sieropositive Frequenza di neuropatia periferica su base propriamente vasculitica (multinevrite) attorno all’ 8 % Molto più frequente invece una polineuropatia assonale simmetrica sensitivo-motoria di grado lieve (fino al 75 % dei pazienti), più spesso su base non vasculitica

Sindrome di Sjogren Stime di frequenza di neuropatia periferica molto variabili (dal 2 al 64 %) Diagnosi in genere clinica (sicca complex) e di laboratorio (biopsia ghiandolare, ANA, anti-SSA/anti-SSB Neuropatia trigeminale, polineuropatia distale sensitivo-motoria simmetrica, neuropatia sensitiva pura (fibre di piccolo o anche di grosso calibro), neuropatie delle piccole fibre, forme autonomiche Forme vasculitche (multinevrite) probabilmente attorno al 15 % dei casi Le forme infiammatorie sensitive pure con sicca complex più frequentemente sono sieronegative (ca. 90 % dei casi)

Granulomatosi con poliangite Vasculite necrotizzante con interessamento di vasi di piccolo e medio calibro Frequenza di neuropatia attorno al 15-25 % c-ANCA, PR3-ANCA Fattore chiave l’interessamento, già in fase prodromica non sistemica, dell’apparato respiratorio (seni paranasali, ma non solo) Più spesso con neuropatia: sesso maschile, età avanzata, nefropatia, titolo ANCA più alto, forme severe

Crioglobulinemia Tipo I Associata usualmente immunoglobuline monoclonali, più spesso IgM o di Bence Jones Tipo II Sia mono che policlonali: più comunemente Ig G policlonali e IgM monoclonali Tipo III Policlonali IgG: più spesso su base infettiva (epatite C su tutte)

Epatite C e crioglobulinemia Forma mista essenziale di crioglobulinemia Neuropatia periferica su base vasculitica (multinevrite, ma anche forme distali simmetrche gravi La crioglobulinemia mista (50 % dei casi) non sinonimo di neuropatia Neuropatia in corso di crioglobulinemia tuttavia frequente (65 % dei casi) Usualmente tipo II con componente monclonale IgMk, C4 ridotto, fattore reumatoide aumentato Porpora e pigmentazioni cutanee, ulcerazioni dolorose, glomerulonefrite

Epatite C e crioglobulinemia Possibile la disfunzione multiorgano (insufficienza renale, fibrosi polmonare, iperviscosità Rischio di linfoma a cellule B (10-15 % dei casi) Carcinoma epatico (10 % dei casi) Il trattamento è spesso difficile (ciclofosfamide, rituximab, alfa-interferon) Mortalità ancor oggi rilevante (40-50 % a 10 anni)

Epatite C e crioglobulinemia Recentemente Casi di pazienti con epatite C e neuropatia periferica vasculitica in assenza di crioglobulinemia Reperti istopatologici vasculitici epinevriali Yoon M-S et al J Neurol 2011 Inoltre Nel 20 % dei casi neuropatia periferica vasculitica simile a quella tipica della poliarterite nodosa (forma severa, spesso esordio acuto)

Radicoloplessopatia lombosacrale e cervicale (DLRPN, LRPN, DCRPN) Processo monofasico, spesso perdita di peso nel periodo precedente In genere quadro asimmetrico prossimale all’esordio Molto frequente il dolore neuropatico severo all’esordio (ma non sempre!) Frequente l’associazione con una radicolopatia toracica A seguire l’ipostenia caratterizza la clinica, spesso disabilità di rilievo, “steppage” frequente come sequela Ischemia su base microvasculitica Trattamento: steroidi, Ig ev

Forme immunomediate in corso di altre patologie Specifiche forme paraprotenimiche (Anti-MAG, POEMS syndrome) CIDP in corso di LES e Linfoma a cellule B

Forme vasculitiche paraneoplastiche Rare Più spesso pazienti anziani di sesso maschile Associazione col linfoma e microcitoma polmonare (anche tuttavia tumori solidi di colon, rene, vie biliari, stomaco, prostata, lingua) Nella maggior parte dei casi processo vasculitico confinato al sistema nervoso periferico Processo mediato da T cells CD8 pos Biopsia combinata di nervo e muscolo aumenta la probabilità di conferma diagnostica Antineural nuclear antigen-2 or anti-Hu paraneoplastic antibodies reported

Neuropatia delle piccole fibre Obiettività neurologica normale, “burning feet” talvolta unico sintomo se si esclude ipoestesia distale dolorifica/termica Interessamento fibre A-delta e C Quantitative Sensory Testing, laser-evoked potentials, biopsia di cute Possibili pattern non-lenght dependent (forme immunomediate?) Diabete, LES, Sarcoidosi, Celiachia, Artrite reumatoide, Sjogren

Sarcoidosi Interessamento periferico, in genere asimmetrico, meno comune di quello centrale Poliradicoloneuropatia, polineuropatia, poliradicolopatia, multinevrite In caso di sarcoidosi diffusa, interessamento radicolare toracico e cranico (n. faciale) frequente Sindrome di Heerfordt patognomonica (uveite, paresi faciale periferica, tumefazione parotidea) Raramente forma simile alla GBS Di possibile utilità: esame liquor (aumento ACE associato a pleiocitosi), dimostrazione tumefazione nervi periferici (obiettivo o RMN)

HIV Inizialmente interessamento periferico in origine ritenuto tipico delle fasi avanzate di malattia o in relazione al Citomegalovirus Forma vasculitica rara (1 % dei casi), posta in relazione a deposizione di immunocomplessi L’HIV aumenta il rischio di altre forme di vasculite secondarie (Poliarterite nodosa HBV-relata, Poliangite microscpica) Possibili forme vasculitiche linfoma-relate La forma vasculitica associata ad infezione da CMV nelle fasi avanzate (CD4< 50 micronL)

Forme infettive Borrelia burgdorferi (fasi secondara e terziaria meningoradicolite, neuropatia periferica a più lenta evoluzione) Lebbra (anticorpi anti-ceramide e anti-P0)

Farmaci Cytotoxic inflammatory changes Tacrolimus Talidomide Cisplaltino Analoghi nucleoisidici inibitori transcriptasi inversa Demielinizzazione Anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab) Oxiplatino (Interferon alfa)

Neuropatia vasculitica non sistemica (NSVN) Simile clinicamente alle forme sistemiche In media esordio attorno ai 60 aa, F>M Microvasculite Rende conto di circa il 25 % dei casi del totale delle neuropatie vasculitiche

Neuropatia vasculitica non sistemica (NSVN) Progressione più lenta rispetto alle forme sistemiche Sintomi sistemici meno frequenti e rilevanti (ma nel 30 % dei casi perdita di peso, 10 % circa febbre) Non fatale se non trattata Nel 10 % dei casi evoluzione in forma sistemica: condizioni di un unico spettro?

Neuropatie in corso di Diabete mellito Tipo 2 Effect of intensive treatment of hyperglycemia on microvascula outcomes in type 2 diabetes: an analisis of the ACCORD randomised trial Ismail-Beigi F et al Lancet 2010 Modesta riduzione del rischio di sviluppare polineuroapatia (5%) ai 3.7 anni, non significativo da un punto di vista statistico

Sindrome metabolica ed adiposità viscerale Adiposità viscerale (acidi grassi, meccanismi proinfiammatori) Ipertensione arteriosa (upregulation sistema renina-angiotensina, promozione insulino-resistenza, secrezione di citochine proinfiammatorie da parte degli adipociti ) Anche in assenza di diabete conclamato la sindrome metabolica puo’ risultare neurotossica

Terapia - Necessario inizio rapido (mortalità ad un anno di circa il 90 % nella Granulomatosi e nella Poliarterite nodosa) Prednisone ad alte dosi la terapia standard, da continuare per 18-24 mesi Ciclofosfamide in associazione nelle le forme moderate e severe di poliangite microscpica e nella Granulomatosi (per le forme meno gravi il methotrexate possibile sostituto) Azatioprina alternativa alla ciclofosfamide nelle fasi post-remissione Leflunomide, Rituximab, PX Alfa interferon pegilato, ribavirina, teleprevir/boceprevir

TERAPIA Ruolo del neurologo nella valutazione della risposta alla terapia: Valutazione la forza muscolare Riflessi osteotendinei Valutazione soglie sensitive Scale di valutazione a punteggio Studio neurofisiologico