Le miopatie infiammatorie Classificazione Caratteristiche cliniche Diagnosi Terapia

Miopatie infiammatorie da causa nota: Miopatie infettive: virus, batteri, parassiti “Miositi” da farmaci “Miositi” in corso di altre malattie internistiche Miopatie infiammatorie idiopatiche (Dalakas 1991) Dermatomiositi Polimiositi Miositi a corpi inclusi (sIBM) Forme rare: es., miosite “necrotizzante”, miositi focali, fasciti, “graft vs host”, miosite granulomatosa Miopatie infiammatorie “overlap”

Miopatie infiammatorie idiopatiche citotossicità T-mediata PM DM microangiopatia C-mediata s-IBM Sono il gruppo più vasto di cause acquisite e potenzialmente trattabili di deficit di forza dei muscoli scheletrici. citotossicità T-mediata e degenerazione (vacuoli orlettati, inclusioni nucleari) OM PM o DM + collagenopatia sistemica e/o autoanticorpi specifici

Polimiosite/Dermatomiosite: epidemiologia Dermatomiosite: incidenza 5–10 casi/milione/anno; due picchi di età, forma infanto-giovanile e forma tardiva Polimiosite: incidenza 1-12 casi/milione/anno; distribuzione più uniforme per età Sesso: femmine/maschi 2:1, 1:2 per le forme associate a neoplasie

Polimiosite/Dermatomiosite: caratteristiche cliniche Esordio subacuto, talvolta con rapida progressione Debolezza degli arti, simmetrica, prossimale > distale; muscoli posteriori del collo, mm. paravertebrali; risparmiati mm. oculomotori, mimici DM: Contemporaneo interessamento cutaneo e capillare (rash, noduli di Gottron, orletti periungueali) Mialgie (meno importanti della debolezza) Disfagia, disfonia, deficit muscoli respiratori CK significativamente elevata (5x  ); parametri infiammatori non sempre significativi

Polimiosite/Dermatomiosite: caratteristiche cliniche EMG con alterazioni “miopatiche” e aspetti “irritativi” RMN con alterazioni in T1 basali e dopo mezzo di contrasto Biopsia muscolare con alterazioni infiammatorie specifiche, meno evidenti nelle dermatomiositi

Polimiosite + interstiziopatia polmonare: Sindrome da anticorpi anti-tRNA sintetasi (anti-JO1)

Polimiositi e dermatomiositi associate a neoplasie Quadro istologico di miopatia necrotizzante Rischio maggiore: dermatomiositi (32%), sesso maschile, età > 45 anni; La neoplasia può manifestarsi fino a 3 aa dopo la diagnosi Tipo di neoplasia: polmone, ovaio, linfoma non-Hodgkin, pancreas, colon, altri

Miosite a corpi inclusi (s-IBM) più frequente miopatia dell’adulto oltre i 50 anni: 4-9 casi/milione  35/milione sopra i 50 anni prevalenza maschile 2:1 Patogenesi ignota: invecchiamento, “misfolding” proteico, inibizione del proteasoma, stress ossidativo, alterato traffico di colesterolo e traslazione proteica

Miosite a corpi inclusi debolezza asimmetrica (distale AASS, prossimale AAII), scarse mialgie; decorso lentamente progressivo disfagia CK poco elevata biopsia indispensabile per la diagnosi: vacuoli orlettati, inclusioni positive per SMI-31 (p-tau), amiloide; inclusioni filamentose al ME associate a alterazioni infiammatorie

“Overlap syndromes” (sindromi da sovrapposizione) Processo infiammatorio che colpisce il muscolo scheletrico in presenza di una malattia autoimmune del tessuto connettivo (collagenopatia)

Malattie del tessuto connettivo che si associano a PM/DM Artrite reumatoide LES Sclerodermia o sclerosi sistemica Sindrome di Sjögren Connettivite mista Connettivite indifferenziata

Frequenza di associazione Il 25% di tutte le connettivopatie ha criteri clinici o sierologici di “sovrapposizione” Il 33% delle miositi è associata ad auto- anticorpi specifici

“Overlap syndromes”: criteri clinici SINTOMI e/o SEGNI “MUSCOLARI” + Fenomeno di Raynaud Sintomi polmonari persistenti (tosse, dispnea da sforzo) Dolori articolari (piccole o grandi articolazioni) Alterazioni cutanee (ispessimenti, prurito) Disturbi della lacrimazione e/o salivazione Disturbi del transito intestinale

Autoanticorpi specifici Reuma test, WR: artrite reumatoide Ab anti double-stranded DNA, anti CCP, anti Sm, anti spliceosoma: LES Ab anti DNA-binding protein (Scl-70, centromero): sclerodermia, sclerosi sistemica Ab anti RO-SSA, SSB: sindrome di Sjögren

Autoanticorpi specifici Ab anti sm-RNP (small nuclear riboproteins): U1 RNA: connettivite mista Ab anti tRNA-sintetasi Jo+: PM/alveolite Ab anti tRNA-sintetasi Jo-: LES Ab PM/Scl, anti Ku: PM/sclerodermia

Miopatie infiammatorie: diagnosi differenziale Sindromi miasteniche Neuropatie motorie acute Malattie del secondo motoneurone (IBM) Miopatie secondarie (distiroidismo, altre disendocrinopatie, farmaci) Miopatie geneticamente determinate con componente infiammatoria (es., mutazioni della lamina A/C, disferlina; distrofia facio-scapolo-omerale)

Miopatie infiammatorie: strumenti per la diagnosi differenziale Accurata anamnesi familiare e patologica CK Indici di infiammazione, ricerca componenti monoclonali Ormoni e anticorpi anti-tiroide Anticorpi specifici ANA – ENA, anti DNA, anti CCP EMG RMN muscolare Escludere neoplasie se indicato Biopsia muscolare su tessuto congelato

La biopsia muscolare indispensabile in assenza di alterazioni cutanee diagnostiche o di autoanticorpi specifici diagnosi differenziale PM/DM e con altre miopatie genetiche ed acquisite (casi “non responder”) può dare informazioni prognostiche e terapeutiche (es, Indice CD4/CD8:  nelle overlap,  nelle PM/DM pure; vacuoli +) va eseguita prima della terapia steroidea va eseguita su muscolo congelato

La terapia: considerazioni generali A tutt’oggi non esiste un consenso sulla terapia causale delle IIM Gli attuali schemi terapeutici sono empirici e si basano su piccole casistiche, spesso non controllate La terapia con steroidi è efficace in una buona percentuale di casi di PM/DM La scelta terapeutica deve tenere conto delle condizioni di base del paziente Una più forte immunosoppressione è giustificata nei casi con interessamento extra-muscolare e nei non-responders

Polimiosite/Dermatomiosite: Prednisone (per os): 1-1,5 mg/kg/die per gli adulti; 1-2 mg/Kg/die per i bambini per 6-8 settimane, con riduzione scalare, se possibile a giorni alterni; mantenimento per 12 mesi personalizzato Metilprednisolone (e.v.): 1g-250 mg/die x 5-7 gg, schemi variabili, poi prednisone per os Attenzione agli effetti collaterali (diabete, ipertensione, ulcera peptica, glaucoma; cataratta, necrosi testa femore) Protezione cutanea se DM

Polimiosite/Dermatomiosite con gravi manifestazioni Steroidi + Ig ev 0,4 g/kg/ev per 5 gg al mese (tre cicli) E/O Azatioprina 2-3 mg/kg/die

Polimiositi/Dermatomiositi non responder o con grave coinvolgimento sistemico Methothrexate: 7.5 mg/settimana, successivi aumenti di 2.5 mg ogni 3 settimane, fino a 25 mg/settimana Ciclosporina: 2,5-5 mg/kg/die, correlati al dosaggio plasmatico Micofenolato: (livello plasmatico 1-2 mg/L) Ciclofosfamide: 1-2 mg/kg/die per os, 0.5-1 g/m2 ev

Overlap syndromes: quando la malattia di base è già nota e trattata Se CK < 2x, in paziente oligosintomatico (mialgie): nessuna variazione terapeutica Se CK > 2x, o paziente sintomatico, con o senza biopsia: trattare la malattia muscolare come fosse primitiva Trattamento delle forme ex-novo Steroidi come per le forme primitive Associare fin dall’inizio immunosoppressori secondo la malattia di base e secondo la gravità del quadro clinico “overlap” Ig ev utili solo in casi isolati

Miopatie infiammatorie: Follow-up a lungo termine 25

Strategie farmacologiche alternative agli steroidi Inibitori aspecifici della divisione cellulare: ciclofosfamide (Endoxan), Azatioprina (Imuran) Inibitori selettivi della sintesi di purine: metothrexate, micofenolato (CellCept), mizoribina Agonisti del recettore dell’adenosina (CF 101) Modulatori selettivi delle cellule T (abatacept) Inibitori della trascrizione del gene dell’IL-2: ciclosporina (Sandimmun) e tacrolimus (FK-506, Prograf) Inibitori dell’attività dell’IL-2 sulle cellule effettrici: sirolimus (Rapamune) Anti TNF (etanercept) Anticorpi monoclonali con specifici siti d’azione: Ig anti CD20 (Rituximab), anti recettore IL-6 (Tocilizumab) anti TNFa (infliximab) Analoghi della prostaciclina (iloprost)