Le malattie allergiche: principi generali Anafilassi Asma bronchiale Orticaria

Definizione di atopia Predisposizione a formare IgE verso comuni “allergeni” ambientali: es pollini, muffe, acari, alimenti (uova, crostacei, pesci, frutta ) E’ importante fattore di rischio di sviluppare malattie atopiche (IgE mediate): rinite, asma, eczema atopico N.B. Mal. allergiche IgE indipendenti: dermatite da contatto, polmonite da ipersensibilità

Fattori che influenzano lo sviluppo di atopia e di infiammazione allergica Th2 mediata

Meccanismi immunologici e cellulari di regolazione dell’espressione Th1 e Th2

Reazione allergica acuta e cronica

Dalla sintesi dele IgE all’interazione allergene-IgE sulla cellula effettrice

Interazione IgE-allergene sulla cellula effettrice e rilascio di mediatori

Dosaggio delle IgE specifiche

Parietaria

Graminacea

Calendario dei pollini

Calendario dei pollini

Funghi di importanza allergologica: Alternaria, Cladosporium, Aspergillus

Acaro della polvere domestica (Dermatophagoides pteronissinus)

Condizioni ideali di vita per gli acari della polvere Temperatura 25 °C Umidità relativa > 55 % Superfici di crescita: cuscini, materassi, tappeti, tappezzeria in stoffa, mobili imbottiti, moquette, animali di pelouche N.B. Non sopravvivono ad altitudini > 1500 mt

Meccanismo di azione dell’immunoterapia specifica (desensibilizzazione)

Definizione di Asma Patologia infiammatoria cronica delle vie aeree Molte cellule (linfociti, mastociti, eosinofili) e mediatori giocano un ruolo chiave L’infiammazione cronica porta ad un incremento della iperreattività delle vie aeree con episodi ricorrenti di sibili, tosse e dispnea La bronco-ostruzione è diffusa, variabile, e spesso, almeno in parte reversibile.

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Biopsia bronchiale di un soggetto normale (A) e di un paziente asmatico (B). Notare: a) alterazioni epiteliali b)ispessimento della membrana basale c)congestione e infiltrazione infiammatoria della sottomucosa

Alterazioni istopatologiche dell’asma Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

Reperto post-mortem di asmatico: notare il tappo di muco occludente il lume bronchiale (a sx) e l’ispessimento della parete dei bronchi (dx) Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

L’epitelio delle vie aeree come fonte di mediatori dell’infiammazione

Ruolo delle molecole di costimolazione nell’asma

Ruolo degli allergeni, dei T e dei B linfociti nella patogenesi dell’asma

Interazione allergene-IgE specifiche sulle mast-cells e risposta asmatica immediata (da rilascio di mediatori preformati) e non-immediata, dopo 4-10 ore (da reclutamento cellulare)

Reazione immediata e non all’esposizione all’allergene in ambiente senza e con ozono.

Reclutamento degli eosinofili dal midollo e loro insediamento nelle vie aeree

Reclutamento degli eosinofili nelle vie aeree, da parte dell’azione combinata di mast-cells e Th2 linfociti. (nell’esempio l’ama è indotta da allergene)

Patogenesi dell’asma

Fattori influenzanti il fenotipo linfocitario Th1 e Th2 (ipotesi dell’eccessivo igiene come favorente l’asma)

Eziopatogenesi dell’Asma Fattori di rischio (per lo sviluppo di asma) INFIAMMAZIONE Iperreattività bronchiale Broncocostrizione Sintomi Fattori di rischio (per esacerbazioni)

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Ampie oscillazioni del PEF (> 20 %) in un caso di asma bronchiale

DIAGNOSI DI ASMA (malattia infiammatoria delle vie aeree sostenuta da eosinofili, mastociti, CD4+ Th2 linfociti) sintomi ostruzione variabile delle vie aeree esclusione di diagnosi alternative Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

SINTOMI (ricorrenti, acuti, cronici) tosse dispnea sibilo toracico costrizione toracica “raffreddori-bronchiti” ricorrenti Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

ANAMNESI Manifestazioni atopiche (rinite, dermatite) familiarità trigger sintomi: esercizio fisico freddo irritanti allergeni infezioni Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

DIAGNOSI DI ASMA Sintomi suggestivi + FEV-1 + 12 % dopo salbutamolo 200 µg Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

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DIAGNOSI DI ASMA Sintomi suggestivi + Spirometria normale Test di provocazione bronchiale: diretto: metacolina, istamina indiretto: sforzo, ipertonica, nebbia Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

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Classificazione della gravità dell’asma Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

Terapia consigliata sulla base del livello di gravità: asma intermittente Nessuna terapia “di fondo” Istruzioni sull’uso del salbutamolo spray al bisogno (tecnica di inalazione e dosi) Ricerca dei fattori scatenanti l’attacco asmatico Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

Terapia consigliata sulla base del livello di gravità: asma lieve Corticosteroidi x inalazione in dosi basse o DSCG 2-4 puff x 3-4 / die o nedocromil 2-4 puff x 2-4 /die Anti-leucotrieni (montelukast) teofillina a lento rilascio (teofillinemia 5-15 mcg/ml) Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

Terapia consigliata sulla base del livello di gravità: asma moderata 1- Corticosteroidi x inalazione in dosi medio - alte oppure 2- CS x inalazione a dosi medie + broncodilatatore (2-lunga azione o teofillina a lento rilascio) o + Anti-leucotrieni (montelukast) Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

Produzione dei leucotrieni dai fosfolipidi di membrana

Effetti e siti d’azione dei cisteinil leucotrieni Ruolo dei leucotrieni nell’infiammazione asmatica Effetti e siti d’azione dei cisteinil leucotrieni Diminuito trasporto di muco Aumentata secrezione di muco Proteine cationiche (danno cellule epiteliali) Epitelio delle vie aeree Aumentato rilascio di tachichinine Fibre sensitive C Reclutamento eosinofili Vasi sanguigni cisteinil leucotrieni Muscolatura liscia Edema Cellule infiammatorie (es. mastociti, eosinofili) Contrazione e proliferazione Tratto da Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.

Test (non invasivi) per valutare più direttamente l’infiammazione delle vie aeree Dosaggio ECP (risultato non immediato) Eosinofili nell’escreato indotto (richiede tempo e risultato non immediato) Misura dell’ossido di azoto (NO) nell’espirato

Sistema per la misura del monossido di azoto (NO) nell’aria espirata

Livelli di NO nell’aria espirata più elevati negli asmatici rispetto a sani e fumatori

Definizione di anafilassi (AAAAI) Sindrome multisistemica, dovuta al rilascio di mediatori da basofili e mast-cell Inizio acuto Gravità variabile da lieve e autolimitantesi a mortale Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

Sintomi e segni dell’anafilassi sensazione di calore flushing e prurito orticaria e angioedema sensazione di stare per svenire tosse, dispnea, respiro sibilante dolore addominale, nausea, vomito, diarrea sensazione di vie aeree chiuse e dispnea incapacità a deglutire, parlare disorientamento sudorazione aritmia cardiaca, sincope, shock incontinenza

Frequenza delle manifestazioni cliniche nell’anafilassi Segni e sintomi cutanei: 100 % Segni e sintomi respiratori: 75 % Segni e sintomi cardiovascolari: 30-50 % Segni e sintomi gastrointestinali: 25 %

Patogenesi dell’anafilassi

Classificazione fisiopatologica dell’anafilassi IgE mediata: cibi, farmaci, insetti Rilascio diretto dei mediatori da basofili/mastcell (farmaci, esercizio, freddo, idiopatica) Alterazione del metabolismo ac arachidonico (aspirina, FANS) Immunoaggregati (gammaglobuline, IgG anti-IgA, destrano, albumina) Reazioni trasfusionali Attivazione del complemento non IC mediata (mdc, protamina, membrana dialitica) Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

Diagnosi differenziale dell’anafilassi: sindrome vaso-vagale Pallore vs flush, orticaria, angioedema, prurito Sudorazione Bradicardia vs tachicardia (eccezioni) Nausea e vomito +++ Circostanze (prelievo, stazione eretta prolungata in ambiente affollato e caldo, secondaria a dolore fisico etc) Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

Terapia immediata dell’anafilassi Valutazione segni vitali Adrenalina 0.3-0.5 ml i.m. ogni 10-20 min (nei bambini 0.1-0.3 ml , o 0.01 mcg/Kg) Posizione supina, gambe sollevate O2 Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

Terapia dell’anafilassi (in base alla valutazione clinica) Liquidi e.v. : fisiologica 1 l nei primi 20 min Antistaminici (anti-H1 + anti-H2) Salbutamolo 2.5/5 mg in aerosol ogni 20-30 min (se broncospasmo ++) Metilprednisolone 50 mg ogni 6 ore (4 dosi) SE IPOTENSIONE GRAVE: adrenalina e.v. 10 ml della sol. 1:100.000 (10 mcg/ml) in 5-10 min oppure 1-2 ml ogni 5-20 min della sol. 1: 10.000 (100 mcg/ml) Università di Torino - Divisione Universitaria di Allergologia e Immunologia Clinica - Ospedale Mauriziano Umberto I

Orticaria

Dermografismo

Angioedema del labbro superiore

Angioedema

Classificazione patogenetica dell’orticaria 1- IgE dipendente: sensibilizzazione verso allergeni specifici ( cibi, farmaci, veleno di imenotteri, farmaci, elminti, pollini) Fisica: dermografismo, da freddo, solare, colinergica, vibratoria Complemento-mediata: vasculite , malattia da siero, reazione a trasfusione (deficit di IgA), angioedema ereditario e acquisito Non immunologica: sostanze rilascianti mediatori (oppiacei, mdc ), FANS Idiopatica

Caratteristiche cliniche dell’orticaria vasculitica Gli elementi durano > 48 h E’ presente bruciore-dolore (tipo puntura), specialmente al momento della comparsa Regredisce lasciando esiti pigmentari Possono essere presenti segni e sintomi di patologie associate (es. connettiviti, crioglobulinemia)

Biopsia di orticaria vasculitica: piccola vena distrutta da infiltrato neutrofilo con leucociti frammentati (leucocitoclastica)

Biopsia di orticaria cronica: parete vasale integra con infiltrato non necrotizzante di mononucleati

L’ipersensibilità immediata come risposta immunologica afferente a difesa dell’ospite Cattura IgE mediata dell’antigene Processing IgE mediato dell’antigene Presentazione IgE mediata dell’antigene Immunodeviazione verso una risposta di tipo Th2 mediata dal rilascio di citochine nel corso di risposta immunologica innata Immunodeviazione verso una risposta di tipo Th2 mediata dal rilascio di citochine nel corso di risposte immunologiche IgE mediate

La cattura e la presentazione dell’antigene IgE mediate sono 100-1000 volte più efficienti

L’ipersensibilità immediata come risposta immunologica efferente a difesa dell’ospite (vedi parassitosi) Attivazione mast-cell e basofili da meccanismi dell’immunità innata (defensine, complemento) Attivazione mast-cell e basofili da parte di IgE Citotossicità cellulare anticorpo dipendente (IgE mediata) e rilascio di molecole infiammatorie da macrofagi, eosinofili, neutrofili Induzione di T linfociti CD4 + Th2

Risposta immunologica efferente di tipo allergico