DIAGNOSI E TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE NEL PAZIENTE ANZIANO STEFANO PINI Dipartimento di Psichiatria Università di Pisa

Obiettivi Aumentare la conoscenza della prevalenza e delle conseguenze della depressione non trattata nel paziente anziano Predisporre (mentalmente) uno screening, una osservazione prospettica ed un trattamento del paziente con depressione

Outline Epidemiologia della depressione in età anziana Definizione delle sindromi depressive dell’anziano Fattori di rischio Riconoscimento di segni e sintomi Diagnosi differenziale Trattamento

Il paziente anziano che sta attraversando un lutto recente deve essere trattato per depressione?

Tuttavia, se sintomi di depressione persistono per più di 2 mesi dopo l’evento di perdita, occorre prendere seriamente in considerazione un trattamento specifico per la depressione

Depressione e comorbidità psichiatriche in MG ALTA PREVALENZA DI DISTURBI PSICHIATRICI IN MG 24 %: DISTURBO PSICHIATRICO ICD-10 19 %: DISTURBO SOTTOSOGLIA 31 %: SINTOMI PSICHICI ISOLATI NON DIAGNOSTICABILI 9.5 %: DUE O PIU’ DISTURBI PSICHIATRICI (COMORBIDITA’) (Studio OMS, 1996)

Classificazione e diagnosi dei disturbi depressivi geriatrici DEP. PRIMARIA: A) UNIPOLARE Disturbo Depressivo Maggiore Disturbo Depressivo Minore Disturbo Distimico Disturbo Adattamento con umore depresso B) BIPOLARE DEP. SECONDARIA Umore depresso o anedonia evidenziabile in pazienti che hanno già avuto una diagnosi medica patofisiologicamente associata a depressione Indotta da sostanze d’abuso, farmaci etc. Alexopoulos, Lancet, 2005

Classificazione e diagnosi dei disturbi depressivi geriatrici Disturbo Depressivo Maggiore Cinque dei seguenti sintomi devono essere presenti: umore depresso, calo dell’interesse, mancanza di piacere in quasi tutte le attività, perdita o aumento di peso, insonnia o ipersonnia, agitazione psicomotoria o rallentamento, faticabilità, sentimenti di inadeguatezza o di colpa, diminuita concentrazione, pensieri ricorrenti di morte o suicidio Disturbo Depressivo Minore Almeno due ma meno di cinque sintomi Assenza di storia di depressione maggiore o disturbo bipolare o distimia o disturbo psicotico Disturbo Distimico Umore depresso per la maggior parte dei giorni per almeno due anni Depressione Bipolare Criteri per l’episodio depressivo maggiore e storia di episodio maniacale o misto

MANIFESTAZIONI PSICOTICHE (deliri e/o allucinazioni) CONGRUE ALL’UMORE A contenuto coerente con i temi depressivi di inadeguatezza, colpa, malattia, morte, nichilismo o punizione meritata INCONGRUE ALL’UMORE Deliri persecutori non correlati ai temi depressivi, inserzione o trasmissione del pensiero, deliri di influenzamento

Sindromi depressive geriatriche associate a malattie fisiche e uso di sostanze Depressione dovuta a una condizione medica generale Umore depresso o anedonia evidenziabile in pazienti che hanno già avuto una diagnosi medica patofisiologicamente associata a depressione: Infezione virale Endocrinopatie Sindromi maligne Malattie cerebrovascolari Infarto del miocardio Disordini metabolici – Malnutrizione Parkinson’s Disease Depressione indotta da sostanze Umore depresso o anedonia evidenziabile entro un mese da un episodio di intossicazione da sostanze o sospensione o assunzione di farmaci con rapporto causale con la depressione: Metidopa, BDZ, propanololo, reserpina, steroidi, anti-parkinson, beta bloccanti, cimetidina, clonidina, idralazina, estrogeni, progesterone, tamoxifene, vinblastina, vincristina, destropropossifene Alexopoulos, Lancet, 2005

Caratteristiche cliniche del quadro depressivo Sintomo Anziani Adulti giovani Umore depresso + +++ Anedonia Assetto cognitivo depressivo ++ Preoccupazioni somatiche Pseudodemenza - Insonnia Agitazione Pensieri suicidari espressi Suicidio

CARATTERI PECULIARI DELLA DEPRESSIONE NELL’ANZIANO IRREQUIETEZZA PSICOMOTORIA ANSIA SPESSO ACCENTUATA, DI SOLITO SOMATIZZATA LAMENTELE IPOCONDRIACHE CONTENUTI DELLA DEPRESSIONE (tematiche di rovina, ipocondriache, persecutorie) DISTURBI DELLA PERCEZIONE (illusioni ed allucinazioni) COMPROMISSIONE DELLA SFERA COGNITIVA MAGGIORE TENDENZA ALLA CRONICIZZAZIONE MAGGIORE RISCHIO SUICIDARIO

SINDROME MISTA ANSIOSO-DEPRESSIVA (13 % DEI PAZ. AMBULATORIALI DI MG) IRASCIBILITA’ IRRITABILITA’ REATTIVITA’ ALLE SITUAZIONI SCARSA FIDUCIA NELLE PROPRIE QUALITA’ RIDUZIONE DI INTERESSE PREOCCUPAZIONE IMMOTIVATA PER LA SALUTE FISICA

ANSIA ANSIA/DEPRESSIONE (STATO MISTO?) DEPRESSIONE Amplifica il proprio problema, va spesso dal medico, tende ad abusare di BDZ (tranne il paziente con farmacofobia) E’ agitato, l’umore è instabile, può essere auto sarcastico, accetta a malavoglia le terapie Spesso ignora il suo problema, esita a consultare il medico, è scettico nei confronti della terapia Vuole essere compreso: è insistente ed impegna molto tempo a descrivere il suo stato E’ lamentoso, ripetitivo, monotono nella descrizione del quadro. Prevalgono i segni non verbali Eloquio ridotto, non spontaneo. Rinuncia a comunicare, si scusa di rubare del tempo che non merita Espressività preoccupata, usa una moltitudine di parole, immagini, gesti per spiegare ciò che vive Espressività angosciata, cangiante, dallo sguardo spesso traspare la componente mista del quadro depressivo Espressività ridotta, povera. Può dare l’impressione di appiattimento affettivo Combatte la propria angoscia con un eccesso di attività Prevale, la tensione interna e l’irrequietezza o l’affacendamento afinalistico Non prova neppure a lottare No sintomi psicotici Può esserci un evoluzione verso un quadro psicotico poco strutturato Deliri olotimici, sindrome di Cotard Rischio di suicidio su base impulsiva se c’è panico Rischio di suicidio elevato ma spesso non esternato o valutabile Rischio di suicidio pianificato razionalmente

DEPRESSIONE MASCHERATA DIMINUZIONE DELL’APPETITO, PERDITA DI PESO, RIDUZIONE DELLA LIBIDO, DISTURBI DEL SONNO ALTERAZIONI DELLA VITALITA’ VARIAZIONI DIURNE DELLA SINTOMATOLOGIA COMPARSA PERIODICA DELLA SINTOMATOLOGIA STORIA PERSONALE DI PRECEDENTI EPISODI DEPRESSIVI TIPICI O DI TENTATIVI DI SUICIDIO PRECEDENTE RISPOSTA FAVOREVOLE A TRATTAM. FARMACOLOGICI ED ESK ATTUATI PER UNA SINTOMATOLOGIA SOMATICA IMPRECISATA STORIA FAMILIARE DI DISORDINI AFFETTIVI POSITIVITA’ DEL TEST AL DESAMETAZONE RIDOTTA LATENZA DEL SONNO REM

Wessely et al., Lancet 1999 Unexplained Medical symptom Sindrome somatica funzionale Gastroenterologia 54% Sindrome del colon irritabile Reumatologia 33% Fibromialgia Neurologia 50% Cefalea di tipo tensivo Cardiologia 34% Dolore toracico non cardiaco Ginecologia 17% Dolore pelvico cronico Malattie infettive - Sindrome da fatica cronica Pneumologia 15% Sindrome da iperventilazione Odontoiatria Disfunzione temporo-mandibolare Otorino 27% Acufeni Allergologia Sensibilità chimica multipla Wessely et al., Lancet 1999

Dimensione somatizzazione individuata con la SVARAD in un campione di 1124 pazienti (da Pancheri et al., 2001) Disturbo somatoforme Panico Ansia NAS Disturbo alimentare Distimia GAD Depressione maggiore Disturbo delirante Depressioen NAS Disturbo dell'adattamento Disturbo schizo-paranoide DOC Disturbo bipolare

Depressione “Late-onset” La depressione “late-onset” riguarda una vasta popolazione di pazienti con anormalità neurologiche. Rispetto alle forme “early- onset”: Familiarità per disturbi dell’umore meno frequente Maggior prevalenza di disturbi correlati alla demenza Maggior compromissione ai test neuropsicologici Maggior probabilità di evoluzione verso la demenza al follow-up Maggior compromissione neurosensoriale uditiva Allargamento dei ventricoli laterali Iperdensità diffuse della sostanza bianca sottocorticale

Depressione con Demenza Reversibile Questo quadro è caratterizzato dallo sviluppo di sintomi di demenza nel contesto di un episodio depressivo che scompaiono in seguito alla remissione della depressione (pseudodemenza). Molti di questi pazienti hanno di fatto una depressione “late-onset” Un numero consistente di questi pazienti presentano sintomi cognitivi residui dopo la remissione depressiva e circa il 40% sviluppano un quadro demenziale irreversibile entro 3 anni. Questo quadro è quindi spesso una manifestazione precoce di un disturbo più pervasivo e costituisce un indicatore per la diagnosi precoce di demenza

Sindrome Depressiva con Disfunzione Esecutiva Questa sindrome è costituita dalla presenza di un episodio depressivo maggiore associato a prominenti disfunzioni frontostriatali ed è caratterizzata da rallentamento psicomotorio, ridotto interesse nelle abituali attività, insight limitato e sintomi vegetativi. I pazienti con questo quadro spesso mostrano scarsa risposta agli antidepressivi, talvolta lenta o molto instabile. Richiedono un attento monitoraggio clinico e follow-up. Questa sindrome costituisce un modello per lo studio di farmaci che agiscano sui neurotrasmettitori dei circuiti frontostriatali (dopamina, acetilcolina, oppiodi).

Depressione Vascolare I disturbi cerebrovascolari possono predisporre, precipitare o perpetuare alcune sindromi depressive dell’anziano. Questo assunto deriva dall’osservazione di frequenti quadri di comorbidità tra depressione e lesioni cerebrovascolari o fattori di rischio cerebrovascolari e dalla notevole prevalenza di depressione post-stroke. Il paziente anziano con depressione vascolare ha maggior disabilità e compromissione cognitiva rispetto al depresso anziano senza componente vascolare. Eloquio (scorrevolezza verbale e attribuzione dei nomi) è compromesso in questa forma di depressione. Frequente è l’apatia, rallentamento, mancanza di insight. Meno frequente l’agitazione e sentimenti di colpa rispetto alle forme non vascolari

OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO REMISSIONE COMPLETA DEI SEGNI O SINTOMI DELLA S. DEPRESSIVA RIPRISTINO DEI LIVELLI DI FUNZIONAMENTO SOCIALE E LAVORATIVO PRECEDENTI RIDUZIONE DEL RISCHIO DI RIPRESA DELLA SINTOMATOLOGIA

Sintomi residui nella depressione Anziani Adulti giovani Psicologici • perdita di interesse/motivazioni • ansia Comportamentali • ridotta produttività lavorativa • ritiro sociale Somatici/fisici • faticabilità • disturbi del sonno • sintomi dolorosi

Fattori di rischio Abuso di alcool Assunzione di farmaci associati a rischio elevato di depressione Compromissione dell’udito o della vista di grado tale da interferire significativamente con la qualità di vita Storia di tentativi di suicidio Storia di ospedalizzazioni psichiatriche

Fattori di rischio Diagnosi mediche associate ad elevato rischio di depressione Ospedalizzazione o cambio di ambiente Eventi di perdita recenti (perdita di autonomia, privacy, stato funzionale, funzione d’organo, mutilazioni, familiari o amici) Storia personale o familiare di depressione o disturbi dell’umore

COMPLICANZE DEI DISTURBI DEPRESSIVI COMPLICANZE ORGANICHE COMPORTAMENTI AUTOLESIVI ABUSO DI ALCOOL E SOST.STUPEFACENTI COMPROMISS. DEL FUNZIONAMENTO LAVORATIVO, SOCIALE ED AFFETTIVO

Am J Psychiatry, 2010

IN CASO DI RISCHIO SUICIDARIO - ESSERE PREMUROSI - RIMANERE CALMI E NON APPARIRE PREOC- CUPATI - ACCENTUARE UN RAPP. DI PARTNERSHIP DISCUTERE DEL SUICIDIO IN MODO CALMO E RAGIONATO - ASCOLTARE IL PAZIENTE - ENFATIZZARE L’IDEA CHE IL SUICIDIO CAUSA UN GRANDE DOLORE AI FAMILIARI

PRINCIPALI STRUMENTI TERAPEUTICI TERAPIA FARMACOLOGICA PSICOTERAPIA ESK APPROCCIO OLISTICO

Antidepressivi negli Anziani 3333 Impiego dei Farmaci Antidepressivi negli Anziani DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 33

L’antidepressivo ideale per l’anziano dovrebbe soddisfare questi cinque punti: 1 efficacia terapeutica documentata 2 tollerabilità e sicurezza 3 assenza di interazioni farmacologiche 4 maneggevolezza d’impiego 5 sicurezza in overdose

Classi di antidepressivi disponibili sul mercato 3636 TRICICLICI SSRI Classi di antidepressivi disponibili sul mercato SNRI IMAO NARI NASSA NDRI Trazodone DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 36

Antidepressivi e Anziani: Problemi Specifici 3737 Antidepressivi e Anziani: Problemi Specifici Modificazioni farmacinetiche Modificazioni farmacodinamiche Comorbilità con malattie organiche soprattutto croniche Politerapie farmacologiche Aumentato rischio di interazioni farmacologiche Ridotta compliance DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 37

Dosaggio degli antidepressivi Partire con dosaggi molto bassi e incrementarli lentamente per evitare effetti da up-regulation recettoriale Un’intensa sedazione o uno stato di agitazione iatrogeni nei primissimi giorni di cura possono determinare il rifiuto delle terapie farmacologiche o, comunque, una significativa riduzione della compliance.

Citalopram 5 10-30 Fluoxetina 5-20 Paroxetina Mirtazapina 15 15-30 Farmaco Dosaggio iniziale Ambito di dosaggio terapeutico (mg/die) Citalopram 5 10-30 Fluoxetina 5-20 Paroxetina Mirtazapina 15 15-30 Sertralina 25 50-150 Escitalopram 2,5 10-20 Fluvoxamina 50-100 Duloxetina 30 60-90 Venlafaxina 18,75 75-150 Bupropione 150 150-300 Reboxetina 2 2-4

Durata del trattamento antidepressivo La durata di somministrazione dei farmaci antidepressivi non può essere inferiore ai 9-12 mesi, per evitare ricadute Va valutato l’aumento di questo tempo minimo di somministrazione in rapporto alle condizioni del paziente. Le linee-guida internazionali sul trattamento farmacologico della depressione nell’anziano consigliano il mantenimento, per le terapie prolungate, del dosaggio massimo utilizzato nella fase acuta Sta al clinico decidere caso per caso, applicando la regola aurea della farmacoterapia che impone sempre l’uso della dose minima efficace. Scapicchio PL, G Gerontol 2007; 55: 27-30

Pseudo resistenza al trattamento La resistenza al trattamento comporta particolari e ulteriori interventi, una volta accertata la sua fondatezza clinica. Spesso infatti ci troviamo di fronte a una pseudoresistenza determinata da mancata compliance o da un trattamento inadeguato per dosaggi e/o per tempi di somministrazione farmacologica.

Attività farmacologiche degli antidepressivi Triciclici 4242 Attività farmacologiche degli antidepressivi Triciclici Inibizione ricaptazione NA / 5-HT Triciclici altre Anticolinergica > M-1 Adrenolitica > alfa-1 Antiistaminica > H-1 Chinidino-simile attività DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 42

Modificazioni Farmacocinetiche nell’Anziano 4343 Modificazioni Farmacocinetiche nell’Anziano MODIFICAZIONI FISIOLOGICHE EFFETTI FARMACOCINETICI  tasso di filtrazione glomerulare  escrezione metaboliti idrosolubili  attività degli enzimi epatici  emivita di eliminazione  flusso sanguigno epatico  tasso di clearance plasmatica Le modificazioni farmacocinetiche legate all'età costituiscono una delle cause più importanti di effetti indesiderati degli antidepressivi. L’assorbimento dei vari farmaci antidepressivi, che avviene per lo più per diffusione passiva, non risulta modificato in misura apprezzabile nè dall’aumento del pH gastrico, nè dalla riduzione del flusso mesenterico e della motilità intestinale che si verificano in età avanzata; tuttavia, l’assorbimento può essere ritardato in caso di somministrazione contemporanea di composti ad azione anticolinergica, di antiacidi o del cibo stesso. Per quanto riguarda la distribuzione, l'aumento del rapporto tra grasso corporeo e tessuto muscolare, insieme alla riduzione della massa corporea e dell'acqua totale determina per gli antidepressivi, così come per gli altri farmaci liposolubili, un accresciuto volume di distribuzione e quindi un ridotto tasso di eliminazione. Come conseguenza, i farmaci tendono a rimanere nell’organismo per un periodo più prolungato. La riduzione delle albumine plasmatiche non ha ripercussioni cliniche importanti per quanto riguarda il legame proteico degli antidepressivi. Essi sono infatti legati alla a1-glicoproteina acida che aumenta, invece, con l'età e può determinare una lieve riduzione della quota libera. Il metabolismo epatico, soprattutto quello di tipo ossidativo, può essere ridotto nell’anziano, determinando un prolungamento dell'emivita di eliminazione di quasi tutti gli antidepressivi ed un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche. La clearance renale, infine, può essere ridotta nella vecchiaia, con conseguente accumulo di metaboliti idrosolubili.  relativo del grasso corporeo  volume di distribuzione  proteine plasmatiche  della frazione libera dei farmaci DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 43

Modificazioni Farmacodinamiche nell’Anziano 4444 Modificazioni Farmacodinamiche nell’Anziano SISTEMA COLINERGICO  numero neuroni colinergici  sintesi e rilascio di Ach  densità recettori muscarinici Effetti anticolinergici centrali e periferici SISTEMA ADRENERGICO  produzione di AMPc  densità recettori   responsività recettori 2 Minor responsività dei barocettori Le modificazioni farmacodinamiche legate all’età, sia a livello recettoriale che dei neurotrasmettitori, sono ritenute responsabili dell'accresciuta sensibilità degli anziani a tutti gli psicofarmaci. La riduzione della trasmissione colinergica rende gli anziani estremamente vulnerabili agli effetti anticolinergici, sia periferici che centrali. La riduzione della trasmissione noradrenergica, dovuta in parte anche all'incremento dell'attività delle MAO-B, produce a sua volta una minor responsività dei barocettori del SNC che rende gli anziani più sensibili agli effetti ipotensivi. La riduzione della trasmissione dopaminergica, infine, rende ragione della più frequente comparsa di effetti extrapiramidali.  densità recettori D2 SISTEMA DOPAMINERGICO Effetti extrapiramidali DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 44

Triciclici: Cardiotossicità  aritmie ventricolari 4545 Triciclici: Cardiotossicità  pressione arteriosa  frequenza cardiaca  conduzione A-V  aritmie ventricolari I Triciclici come gli antiaritmici di Classe 1 (flecainide moricizina) possono indurre aritmie ventricolari in condizioni di anaerobiosi, quali si verificano nel miocardio ischemico I Triciclici sono sconsigliati in caso di cardiopatia ischemica, anche asintomatica      Gli effetti indesiderati dei Triciclici a carico dell’ apparato cardiovascolare derivano dalle loro proprietà farmacodinamiche. In particolare, l’azione anticolinergica, che caratterizza soprattutto le amine terziarie (es.: amitriptilina, clomipramina e imipramina) induce di frequente una tachicardia che può facilitare l’insorgenza di uno scompenso cardiaco. L’azione adrenolitica è responsabile dell’insorgenza di ipotensione ortostatica, talora anche di notevole gravità. I Triciclici hanno proprietà analoghe a quella degli antiaritmici di Classe, mostrando effetti di stabilizzazione delle membrane sia chinidino-simili (Classe 1A) che lidocaino-simili (Classe 1C). Alcuni studi, condotti in ambiente cardiologico, hanno evidenziato come in condizioni anaerobiche, qual è il tessuto miocardico con un certo grado di ischemia, gli antiaritmici di Classe 1 possano divenire aritmogenici ed incrementare il rischio di mortalità per fibrillazione ventricolare. Il grado di ischemia miocardica che produrrebbe questo effetto non è noto. Anche in assenza di studi clinici sistematici, è ragionevole ipotizzare che i Triciclici comportino un simile rischio di aritmogenicità. L’effetto di stabilizzazione delle membrane proprio dei Triciclici determina anche un rallentamento della conduzione cardiaca a valle del nodo atrio-ventricolare, che può provocare turbe della conduzione quali blocchi di branca e blocchi A-V. DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 45

4646 Triciclici: Tossicità Comportamentale >>alterazione della performance psicomotoria e cognitiva<<  memoria di rievocazione Effetto anticolinergico  capacità apprendimento  vigilanza/sedazione Effetto antistaminico  coordinazione Il termine di “tossicità comportamentale”, riferito ad un farmaco, indica l’entità con la quale gli effetti indesiderati a carico del SNC possono compromettere le funzioni psicomotorie e le abilità cognitive di un soggetto e quindi ostacolare l’esecuzione delle normali attività quotidiane. I Triciclici hanno un’azione aspecifica di blocco recettoriale (anticolinergico, antistaminico, antiadrenergico) che corrisponde altrettanti effetti negativi diretti sulla memoria, sulla vigilanza e sulla coordinazione. I Triciclici determinano pertanto, in misura direttamente correlata all’età, un peggioramento della performance psicomotoria e cognitiva. La tossicità comportamentale dei Triciclici si evidenzia anche a dosi subterapeutiche e dura per tutto il tempo che questi farmaci vengono assunti. L’aspetto più comune e specifico del peggioramento delle funzioni cognitive negli anziani riguarda la memoria a breve termine ed è dovuto all’effetto anticolinergico dei Triciclici, che mima quello conseguente all’assunzione di scopolamina, impiegato come modello per alcuni dei deficit di memoria caratteristici della malattia di Alzheimer. Effetto -1 adrenolitico vertigini ortostatiche DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 46

SSRI e Funzioni Cognitive negli Anziani (I) 4747 SSRI e Funzioni Cognitive negli Anziani (I) Digit Symbol Substitution Test (n. sostituzioni corrette) p < 0,05 (n. paz.= 208) Shopping List Task (n. richiami totali) p = 0,001 Sertralina Nortriptilina In un trial multicentrico controllato in doppio cieco di 12 settimane, effettuato su 208 pazienti depressi di età media pari a 68 anni, la sertralina (50-150 mg/die) è risultata statisticamente superiore alla nortriptilina (25-100 mg/die) nella performance cognitiva, valutata mediante il Digit Symbol Substitution Test (un subtest del WAIS che misura l’intelligenza fluida e la velocità di elaborazione degli stimoli) e lo Shopping List Task (un test ecologico che misura la memoria di richiamo). La miglior efficacia della sertralina sulle prestazioni cognitive è risultata indipendente dall’efficacia antidepressiva, sovrapponibile per i due farmaci (McEntee et al., 1996). -2 -1 1 2 3 4 5 6 Variazione dal basale nei test di valutazione della performance cognitiva in pazienti anziani trattati per 12 settimane con sertralina o con nortriptilina DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 47

Digit symbol substitution test 4848 SSRI e Funzioni Cognitive negli Anziani (II) Digit symbol substitution test 10 Sertralina Variazione media dal basale * (50-100 mg/die) 8 Fluoxetina * (20-40 mg/die) 6 * 4 In uno studio multicentrico controllato in doppio cieco di 12 settimane, condotto su 236 pazienti depressi di età media pari a 68.5 anni, la sertralina (50-100 mg/die) è risultata, a parità di efficacia antidepressiva, significativamente superiore alla fluoxetina (20-40 mg/die) nel migliorare la funzione cognitiva misurata mediante il Digit Symbol Substitution Test (un subtest del WAIS che misura l’intelligenza fluida e la velocità di elaborazione degli stimoli) (Finkel et al., 1999). 2 2 4 6 8 10 12 *p=0.05 Settimana DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 48

Sertralina Lofepramina Paroxetina Zimelidina Fluvoxamina Fluoxetina 4949 Tossicità Comportamentale degli Antidepressivi: Test di Prestazioni Psicomotorie* Sertralina Lofepramina Paroxetina Zimelidina Fluvoxamina Fluoxetina Dotiepina Mianserina Amitriptilina 4 16 6 8 10 12 14 2 La tossicità comportamentale degli SSRI è stata studiata con batterie di test psicometrici standardizzati. Hindmarch, 1992 ha analizzato con una tecnica metanalitica una serie di studi individuali in doppio cieco: l’analisi dei risultati del confronto tra gli SSRI, il placebo e i Triciclici ha evidenziato chiaramente come gli SSRI siano superiori ai Triciclici in tutte le misurazioni riportate. Nei test di valutazione dello ”arousal” del SNC (Critical Flicker Fusion - CFF) e della performance sensomotoria (Choice Reaction Time - CRT), la maggior parte degli SSRI ha prodotto effetti simili al placebo; I Triciclici, invece, hanno causato un significativo peggioramento in entrambi i test. CFF: CRITICAL FLICKER FUSION/valutazione “Arousal” SNC CRT: CHOICE REACTION TIME/performance senso-motoria DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 49

effetti indesiderati poco frequenti 5050 SSRI negli anziani: effetti indesiderati poco frequenti Iponatremia (SIADH) Effetti extrapiramidali Riduzione ponderale (fluoxetina) Ridotta aggregazione piastrinica Effetti cardiovascolari Alcuni effetti indesiderati degli SSRI compaiono con maggior frequenza negli anziani rispetto agli adulti giovani. L’iponatremia, dovuta ad una sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH), è un effetto riportato nel 10-15% degli anziani in trattamento con SSRI. I soggetti più a rischio per questo effetto indesiderato sono i grandi anziani quelli in terapia con diuretici. Disturbi extrapiramidali sono segnalati in circa il 10% degli anziani in terapia con SSRI. Distonie, parkinsonismo e discinesie risultano più frequenti rispetto all'acatisia. Il meccanismo responsabile degli EPS da SSRI potrebbe essere un’interferenza sulla trasmissione dopaminergica nigrostriatale causata dall'iperattività serotoninergica. Un effetto indesiderato, rilevabile frequentemente con fluoxetina, è la perdita di appetito e di peso. La popolazione anziana può presentare delle carenze nutrizionali e risentire pertanto in misura significativa di una riduzione ponderale farmaco-indotta. Gli SSRI possono determinare, per meccanismi serotoninergici diretti o indiretti, una riduzione dell’aggregazione piastrinica (utile nei pazienti cardiovascolari), ma da monitorare nei pazienti trattati con farmaci con proprietà anticoagulanti (Vampini & Bellantuono, 2002). DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 50

SSRI: TOSSICITA’ DA SOVRADOSAGGIO - RELATIVAMENTE SICURI: PROFILO FARMACOLO- GICO PIU’ FAVOREVOLE RISPETTO AI TCA PER GLI EFFETTI SUI SISTEMI CARDIO- VASCOLARE E SUL SNC - SINTOMI DA SOVRADOSAGGIO: sonnolenza, tremore, nausea, vomito, dolore addominale, bradicardia, effetti anticolinergici e,nei casi più gravi, crisi epilettiche fino ad uno stato di male - In letteratura, pochi casi ad esito fatale, per dosi eccessivamente alte; talora assunzione con altri Farmaci potenzialmente letali e/o sostanze alcooliche

Eliminazione rallentata con l’età 5252 SSRI: Profilo Farmacocinetico Farmaco Metaboliti attivi Cinetica lineare Emivita Eliminazione rallentata con l’età Citalopram no si breve Escitalopram Fluoxetina lunga Fluvoxamina Paroxetina Sertralina La cinetica degli SSRI è particolarmente vantaggiosa. L’emivita, mediamente superiore a 24 ore, rende possibile la loro somministrazione in monodose, facilitando così la compliance. Gli SSRI non possiedono metaboliti attivi, tranne la fluoxetina, il cui metabolita demetilato, norfluoxetina, che rappresenta il maggior determinante della risposta farmacologica, ha un’emivita di eliminazione di 14-21 giorni. Per sertralina e citalopram è stata evidenziata una relazione lineare, all’interno del range di dosaggi terapeutici, tra il cambiamento nella dose e il cambiamento nelle concentrazioni plasmatiche. Al contrario, fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina hanno una cinetica non lineare, vale a dire un incremento del dosaggio produce incrementi non proporzionali nei livelli plasmatici; ciò è dovuto al fatto che questi farmaci inibiscono il loro stesso metabolismo a livello del sistema del Citocromo P-450. Le modificazioni cinetiche correlate all’età determinano un prolungamento dell’emivita di eliminazione ed un aumento dei livelli plasmatici di tutti gli SSRI, ad eccezione della sertralina e della fluvoxamina. DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 52

Interazioni farmacocinetiche degli SSRI 5353 Interazioni farmacocinetiche degli SSRI Tutti gli SSRI inducono inibizione degli isoenzimi del CYP 450 e possono quindi incrementare i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati da tali isoenzimi (rischio di interazioni f.) Esistono tra gli SSRI significative differenze nel grado di inibizione esercitato sui diversi citocromi DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 53

SSRI: Interazioni farmacocinetiche 5454 SSRI: Interazioni farmacocinetiche Grado di inibizione (*) degli SSRI sugli isoenzimi del CYP-450 1A2 2C9/10 2C19 2D6 3A4 Citalopram n.s. basso Escitalopram Fluoxetina moderato alto Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Gli SSRI, come molti altri farmaci ed alimenti, possono inibire il metabolismo ossidativo dei farmaci (substrato) metabolizzati dagli isoenzimi microsomiali epatici del citocromo P-450 (2D6, 1A2, 3A4, ecc.), aumentandone le concentrazioni plasmatiche, talora anche in misura rilevante. Il grado di inibizione è dose-dipendente. Esistono, tuttavia, tra gli SSRI significative differenze nel grado di inibizione esercitato sui diversi isoenzimi. La Sertralina ed il Citalopram sono i composti che presentano il minore potenziale di interazione con il P-450. Questi SSRI sono pertanto considerati di scelta nei pazienti depressi che necessitano di altri farmaci a rischio di interazione (es. triciclici, antipsicotici, antiaritmici, betabloccanti, ecc.). n.s.= inibizione clinicamente non significativa (*) Il grado di inibizione è dose dipendente DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 54

- L’USO COMBINATO DI SSRI E F - L’USO COMBINATO DI SSRI E F. A RISCHIO DI INTERAZIONE NON RAPPRESENTA UNA CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA AL LORO USO: E’ RICHIESTO CASO PER CASO UN PROCESSO CLINICO DECISIONALE BASATO SUL RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO - IN CASO DI ASSOCIAZ. SSRI E F. A BASSO INDICE TERAPEUTICO: RIDURRE LA DOSE DI QUESTI ULTIMI E MONITORARE IL PAZ. PER EVIDENZIARE EVENTUALI FENOMENI DI TOSSICITA’ - CONTROLLO ECG: PER ANTIARITMICI DI I CLASSE E B- BLOCCANTI; VALUTAZIONE PERIODICA DEI LIVELLI PLASMATICI PER CARBAMAZEPINA, FENITOINA, TEOFILLINA; CONTROLLI FREQUENTI DEL TEMPO DI PROTROMBINA PER LA WARFARINA

Altri Antidepressivi: Interazioni farmacocinetiche 5656 Altri Antidepressivi: Interazioni farmacocinetiche Nefazodone > potente inibitore del CYP 3A4 e 2D6 Mirtazapina > debole inibitore dei CYP 1A2 e 3A4 Venlafaxina > debole inibitore dei CYP 1A2, 2D6, 3A4 Reboxetina > debole inibitore dei CYP - pochi dati disponibili DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 56

Sindrome da brusca sospensione di Antidepressivi 5757 Sindrome da brusca sospensione di Antidepressivi Comune a tutti gli antidepressivi Più intensa con AD ad emivita breve > riportata più di frequente con paroxetina Sintomatologia: nausea, vomito, diarrea, gastralgia, mialgie, irrequietezza, cefalea, insonnia, sintomi extrapiramidali Modalità di sospensione: riduzione del 25% della dose a settimana DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 57

5858 SNRI negli Anziani Venlafaxina - Bloccante del reuptake di 5-HT e NA 1 studio controllato - Efficacia: VFX = DOT* - Tollerabilità: VFX > DOT* Effetti indesiderati “SSRI-like” Può incrementare la PA a dosi elevate° Non interazioni farmacocinetiche significative Sicuro in overdose DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 58

5959 NARI negli Anziani Reboxetina - Bloccante selettivo del reuptake NA 1 studio controllato - Efficacia: RBX = IMI* - Tollerabilità: RBX  IMI* Secchezza delle fauci, ritenzione urinaria Non tossicità cardiovascolare Non interazioni farmacocinetiche significative Sicuro in overdose DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 59

6060 NaSSA negli Anziani Mirtazapina - Antagonista recettori NA 2 , 5-HT2, 5- HT3 3 studi controllati - Sedazione, secchezza fauci, incremento ponderale Non tossicità cardiovascolare Non effetti “SSRI like” (GI, sex) Non interazioni farmacocinetiche significative Sicura in overdose DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 60

6161 BENZODIAZEPINE SSRI: documentata efficacia ansiolitica sul medio-lungo termine Benzodiazepine: preferire farmaci ad emivita breve (< 24 h) Dose minima efficace per il minor tempo possibile Rischi: deficit di memoria e attenzione, sedazione eccessiva, incoordinazione, cadute, reazioni paradosse BDZ da sole: cronicizzano la depressione !! AP tradizionali a bassa potenza e Antistaminici: >> Cautela per effetti indesiderati: sedazione eccessiva, confusione, ipotensione ortostatica << DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 61

BDZ a lunga durata d’azione BDZ a durata d’azione intermedia BDZ a breve durata d’azione BDZ a durata d’azione brevissima

La Depressione negli Anziani Trattamento dell’Insonnia 6464 La Depressione negli Anziani Trattamento dell’Insonnia Escludere malattie organiche Igiene del sonno Opzioni, per tempi brevi (!) Zolpidem 5-10 mg Lorazepam 0.5-1 mg Trazodone 50-150 mg** AP tradizionali a bassa potenza (fenotiazine)** Quetiapina a basso dosaggio Antistaminici (es. difenidramina, prometazina)** **Cautela per effetti indesiderati: sedazione eccessiva, confusione, ipotensione ortostatica DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 64

SSRI negli Anziani: VANTAGGI CLINICI 6565 SSRI negli Anziani: VANTAGGI CLINICI Monosomministrazione giornaliera Assenza di ipotensione ortostatica Assenza di tossicità cardiaca Tossicità comportamentale trascurabile Sicurezza in overdose Il reale vantaggio clinico degli SSRI negli anziani è rappresentato dalla loro maneggevolezza e dal profilo di tollerabilità, che risulta nettamente più favorevole rispetto ai Triciclici ed anche ad altri antidepressivi. Dal punto di vista farmacocinetico, tutti gli SSRI hanno un’emivita di eliminazione sufficientemente lunga da consentire una monosomministrazione giornaliera, facilitando in tal modo il mantenimento della compliance. Dal punto di vista farmacodinamico, benché esistano differenze da composto a composto rispetto al profilo di attività recettoriale, gli SSRI, intesi come classe, bloccano selettivamente la ricaptazione della serotonina senza effetti rilevanti su altri recettori. In particolare, risultano sprovvisti di attività anticolinergica, antistaminica ed adrenolitica clinicamente significative e non hanno proprietà chinidino-simili. Gli SSRI non inducono, pertanto, fenomeni di tossicità comportamentale e cardiovascolare ed hanno una bassa tossicità da sovradosaggio. DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 65

DEPRESSIONE RESISTENTE (15-20 % casi) MANCATA RISPOSTA AD ALMENO DUE ANTIDEPRESSIVI (DI CUI ALMENO UNO TRICICLICO) APPARTENENTI A CLASSI DEVERSE, SOMM. A DOSE CONGRUA E PER UN PERIODO DI TEMPO ADEGUATO PSEUDO-FARMACORESISTENZA (diagnosi inappropriate, posologia inadeguata, scarsa compliance, etc.)

DEPRESSIONE RESISTENTE QUESITI: LA DIAGNOSI E’ CORRETTA ? IL TRATTAMENTO E’ STATO ADEGUATO ? COME E’ STATO VALUTATO L’OUTCOME ? VI E’ COMORBIDITA’ MEDICA O PSICHIATRICA? VI SONO FATTORI NEL SETTING CLINICO CHE POSSONO INTERFERIRE COL TRATTAMENTO ?

FATTORI ASSOCIATI AD UNA SCARSA RISPOSTA AGLI ANTIDEPRESSIVI NEGLI ANZIANI COMORBIDITA’ ORGANICA DEPRESSIONE VASCOLARE TERAPIE FARMACOLOGICHE CONCOMITANTI ALCOOLISMO TARDIVO ISOLAMENTO SOCIALE MALNUTRIZIONE