GLI ERRORI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI - IL NESSO DI CAUSALITA’ Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica Dip. Medicina Sperimentale ed Applicata Università degli Studi di Brescia

GLI ERRORI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI E CLINICI ERRORI CASUALI DIPENDONO DALLA VARIABILITA’ DEL FENOMENO DERIVANO DALLA MANCANZA DI PRECISIONE SI RIMEDIA AUMENTANDO LA DIMENSIONE DEL CAMPIONE ERRORI SISTEMATICI (BIAS) DERIVANO DA UNA DISTORSIONE DEI DATI RACCOLTI DERIVANO DA CONFONDIMENTO SI RIMEDIA CORREGGENDO LA DISTORSIONE E IL CONFONDIMENTO

DISTORSIONI (BIAS) PIU’ COMUNI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI  SELEZIONE  INFORMAZIONE CONFONDIMENTO

BIAS DI SELEZIONE Studi di coorte: Scelta di esposti e non esposti Studi caso-controllo: Scelta dei casi e dei controlli I soggetti della coorte in studio o i casi e i controlli sono scelti con criteri differenti. Tipi più comuni di bias di selezione: ospedalizzazione individuazione da procedure diagnostiche (detection o surveillance bias) partecipazione (response bias) casi prevalenti perdita al follow-up

BIAS DI INFORMAZIONE Studi di coorte: Valutazione dello stato di malattia Studi caso-controllo: Valutazione della esposizione pregressa I soggetti della coorte rispetto alla popolazione di controllo, o i casi rispetto ai controlli, forniscono informazioni di qualità differente. Principali tipi di bias di informazione: recall bias (bias del ricordo) interviewer bias (bias dell’intervistatore)

DEFINIZIONE DI CONFONDIMENTO Associato all’esposizione Esposizione in studio Confondente Malattia Determinante della malattia

DEFINIZIONE DI CONFONDIMENTO Un confondente è fattore di rischio anche in assenza di esposizione (altrimenti è modificatore di effetto) Un confondente è associato all’esposizione e quindi diversamente distribuito tra esposti e non esposti Un confondente non è una condizione intermedia tra l’esposizione in studio e la malattia Il confondimento comporta una distorsione dell’effetto dell’esposizione, che può risultare sia in una sovrastima sia in una sottostima dell’effetto puro.

CONFONDIMENTO: bere caffè, fumo di sigaretta e coronaropatia ESPOSIZIONE (bere caffè) MALATTIA (cardiopatia) VARIABILE DI CONFONDIMENTO (fumo di sigaretta)

Esempi di misclassificazione dell’esposizione per effetto di errori (caso controllo su alcol e HCC) 1. Risultati reali Consumo di alcol (g/d) Casi Controlli OR 0-40 30 60 Rif. 41-60 40 2.7 > 60 10 6 100

Esempi di misclassificazione dell’esposizione per effetto di errori (caso controllo su alcol e HCC) 2. Errori casuali Consumo di alcol (g/d) Casi Controlli OR 0-40 25 (-5) 55 (-5) Rif. 41-60 50 (+10) 40 (+10) 2.75 > 60 5 (-5) 11 100

Esempi di misclassificazione dell’esposizione per effetto di errori (caso controllo su alcol e HCC) 3. Errori sistematici (bias) Consumo di alcol (g/d) Casi Controlli OR 0-40 40 (+10) 60 Rif. 41-60 40 (-) 30 2 > 60 20 (-10) 10 3 100

FONTI COMUNI DI ERRORE NELLA REALIZZAZIONE DEGLI STUDI SCELTA DEL GRUPPO DI CONTROLLO RECLUTAMENTO DEI SOGGETTI RANDOMIZZAZIONE MISURAZIONE DELLE VARIABILI IN STUDIO ANALISI DEI DATI INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI

Un esempio di bias di selezione in uno studio caso-controllo

“The false positive result [of the McMahon et al study] was generated, at least in part, by exclusions from the control patient population, but not from the cases patients, of individuals with a history of disease related to cigarette smoking and alcohol consumption; because these exposures were highly correlated with coffee consuption, the exclusions likely led to a deficit of coffee consumers in the control group.” (Boffetta et al, JNCI, 2008)

TIPI DI BIAS PIU’ COMUNI NEGLI STUDI DI COORTE Inclusione nello studio Sorveglianza medica differenziata Diagnosi della malattia / rilevazione della variabile di outcome Variazione dell’esposizione nel tempo Perdita al follow-up

IL CONFONDIMENTO NEGLI STUDI OSSERVAZIONALI SU VAI PER BIAS DI SELEZIONE : BIAS DI INDICAZIONE (Mori et al, 2008) SITUAZIONE % SOGGETTI sottoposti a VAI (S0 vs S1) CONFONDIMENTO EFFICACIA VAI 1 S1 = S0 NO Stima corretta 2 S1 > S0 SI Sottostima 3 S1 < S0 Sovrastima S1 = soggetti più a rischio di ILI, complicanze, morte S0 = soggetti meno a rischio di ILI, complicanze, morte

CONFONDIMENTO NEGLI STUDI DI COORTE PER BIAS DI SELEZIONE 1 - sottostima dell’efficacia SOGGETTI VACCINATI N° SOGGETTI (% vaccin.) Soggetti con ILI RR del VAI EFFECTIVENESS N° (%) Totale (n = 4.000) SI 2.000 (50%) 200 (10) 1 0% NO 2.000 Più a rischio (Con comorbidità; n = 2.000) 1.500 (75%) 150 0,55 45% 500 90 (18) Meno a rischio (Senza comorbidità; 500 (25%) 75 (5) 1.500 45 (9)

CONFONDIMENTO NEGLI STUDI DI COORTE PER BIAS DI SELEZIONE 2 - sovrastima dell’efficacia SOGGETTI VACCINATI N° SOGGETTI (% vaccin.) ILI RR del VAI EFFECTIVENESS N° (%) Totale (65 + anni) SI 2.200 240 (11) 0,69 31% NO 1.800 290 (16) Meno a rischio (65-79 anni; n = 3.000) 2.000 (67%) 200 (10) 0,77 23% 1.000 130 (13) Più a rischio ( 80 anni; n = 1.000) 200 (20%) 40 (20) 1 0% 800 160

TIPI DI BIAS PIU’ COMUNI NEGLI STUDI CASO-CONTROLLO NELLA SELEZIONE DEI CASI E DEI CONTROLLI: Rappresentatività della base dello studio Confrontabilità tra casi e controlli NELLA STIMA DELLA ESPOSIZIONE: Ricordo della passata esposizione Modalità di conduzione delle interviste

MISCLASSIFICAZIONE: Errori di misura Errori di attribuzione dell’esposizione o della malattia (esposti/non esposti, malati/non malati)

riduzione dell’effetto che si misura. PROBLEMI DI MISCLASSIFICAZIONE DELL’ESPOSIZIONE O DELLA MALATTIA IN STUDIO Rischio senza misclassificazione Rischio con misclassificazione ESPOSTI NON ESPOSTI ESPOSTI NON ESPOSTI RR=1.3 RR=3 In genere, ma non sempre, una misclassificazione casuale (es. errori di rilevazione di una pregressa esposizione, come l’entità del consumo di alcol) causa una riduzione dell’effetto che si misura.

RR per periodo epidemico MISCLASSIFICAZIONE DELL’OUTCOME: CONSEGUENZE NEGLI RCT Misclassificazione non differenziale sull’efficacia della vaccinazione anti-influenzale (da Ozasa, 2008) Malati Non malati TOTALE Positivi ai criteri 800 450 1.250 Negativi ai criteri 200 8.550 8.750 1.000 9.000 10.000 Sensibilità = 0,8 Specificità = 0,95 (FP 5%) Vaccinati N° soggetti con influenza RR (VE%) con sintomi RR sintomi SI 1.000 50 0,25 50 x 0,8 + 950 x 0,05 = 87,5 0,44 NO 200 (75%) 200 x 0,8 + 800 x 0,05 = 200 (56%) Esempio: RCT di Govaert et al, 1994 Influenza o ILI in relazione a: RR per tutto il periodo (VE%) RR per periodo epidemico Sierologia 0,50 50% 0,39 41% MMG 0,53 47% 0,40 60% Criteri PSS 0,69 31% 0,41 59% Criteri ICH PPC-2 0,83 17% 0,74 26%

MISCLASSIFICAZIONE DELL’OUTCOME: CONSEGUENZE NEGLI RCT Misclassificazione differenziale. Incidenza di ILI in vaccinati e non vaccinati Diagnosi del MMG di ILI Soggetti vaccinati più consapevoli del rischio d’influenza ↑ visite dal MMG ↑ casi in vaccinati ↓ VE% Soggetti non vaccinati più preoccupati del rischio d’influenza ↑ visite dal MMG ↑ casi in non vaccinati ↑ VE% OPPURE 2. Ricoveri ospedalieri per malattie respiratorie Soggetti vaccinati si ricoverano di più perché temono infezioni da altri agenti ↑ ricoveri in vaccinati ↓ VE% Soggetti non vaccinati si ricoverano di più perché temono le complicanze dell’influenza ↑ ricoveri in non vaccinati ↑ VE% OPPURE

Esempio di riduzione della stima del RR rispetto al valore reale in caso di errore nella stima dell’esposizione, misurato mediante il coeff. correl. tra misura errata e corretta, da r=1 nessun errore, a r=0.1 errore del 90%.

CRITERI DI VALIDITA’ DI UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO POPOLAZIONE BERSAGLIO VALIDITA’ ESTERNA BASE DELLO STUDIO UNITA’ OSSERVAZIONALI VALIDITA’ INTERNA INFERENZA STATISTICA SULLA ASSOCIAZIONE

CRITERI DI VALIDITA’ DI UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO INTERNA ASSENZA DI DISTORSIONI (BIAS) VALIDITA’ ESTERNA GENERALIZZABILITA’ DELLO STUDIO N.B.: Gli errori casuali influenzano la precisione della stima, non la validità dello studio.

STRATEGIE NEL DISEGNO DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI AUMENTARE LA PRECISIONE DELLE STIME PER RIDURRE L’ERRORE CASUALE: Aumentando la dimensione o la durata dello studio Aumentando l’efficienza (quantità di informazione per unità di osservazione)

STRATEGIE NEL DISEGNO DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI AUMENTARE LA VALIDITA’ DELLO STUDIO PER RIDURRE L’ERRORE SISTEMATICO: Validità interna, mediante: SELEZIONE INFORMAZIONE CONFRONTO Validità esterna Controllo del confondimento: MISURA PREVENZIONE CONTROLLO

VALUTARE LA RELAZIONE TRA UNA POSSIBILE CAUSA E UN RISULTATO ASSOCIAZIONE OSSERVATA Potrebbe essere dovuta a bias di selezione o di misura? NO Potrebbe essere dovuta a confondimento? NO Potrebbe essere il risultato del caso? Probabilmente no Potrebbe essere causale? Applica linee guida e formula un parere

LINEE GUIDA PER LA CAUSALITA’ Relazione temporale La causa precede l’effetto? (essenziale) Plausibilità L’associazione è coerente con altre conoscenze? (Meccanismo d’azione; evidenza proveniente da animali da esperimento) Coerenza Simili risultati si sono visti in altri studi? Forza Qual è la forza dell’associazione tra la causa e l’effetto? (rischio relativo) Relazione dose- L’aumento dell’esposizione alla possibile risposta causa è associato all’aumento dell’effetto? Reversibilità Il rimuovere una possibile causa porta alla riduzione del rischio di malattia? Disegno dello studio L’evidenza si basa su un valido disegno? Giudicare l’evidenza Quante linee di evidenza portano alla conclusione?

ASSOCIAZIONE CAUSALE SEQUENZA TEMPORALE = Il presunto fattore di rischio deve sempre precedere l’insorgenza della malattia PLAUSIBILITA’ BIOLOGICA = Possibilità logica, secondo le evidenze scientifiche, che l’esposizione in studio possa causare la malattia FORZA DELL’ASSOCIAZIONE = Maggior incidenza della malattia in studio nel gruppo dei soggetti esposti al fattore di rischio rispetto a quelli non esposti COERENZA DELL’ASSOCIAZIONE = Presenza del supposto rapporto di associazione in diverse condizioni RELAZIONE DOSE-RISPOSTA = Presenza di un aumento del rischio all’aumentare dell’esposizione REVERSIBILITA’ =In seguito ad interventi di rimozione della causa si assiste, dopo un periodo di latenza, ad una riduzione dell’incidenza della malattia

FONTI COMUNI DI ERRORE NELLA REALIZZAZIONE DEGLI STUDI SCELTA DEL GRUPPO DI CONTROLLO RECLUTAMENTO DEI SOGGETTI RANDOMIZZAZIONE MISURAZIONE DELLE VARIBILI IN STUDIO ANALISI DEI DATI INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI

CONFONDIMENTO: EFFETTI E’ un fattore associato sia alla malattia che al fattore che viene studiato. L’età e il sesso sono spesso fattori di confondimento. Il confondimento, se non controllato, può fare in modo che in uno studio si vedano associazioni spurie (confondimento positivo: RR=1 -> RR>1) o che non si vedano associazioni vere (confondimento negativo: RR>1 -> RR=1)

CONFONDIMENTO: ESEMPIO Si consideri uno studio di coorte su lavoratori di una fabbrica per esposti a possibili cancerogeni respiratori. Per confronto, si considerano gli impiegati della medesima fabbrica, non esposti a cancerogeni nell’ambiente di lavoro. I due gruppi sono simili tra loro per età, sesso, razza e luogo di residenza. Per valutare l’esposizione in studio, si calcolano i tassi di incidenza di tumore polmone nei due gruppi, grezzi e stratificati per abitudine respiratoria.

CONFONDIMENTO Malattia + Malattia - Operai 170 830 1000 Impiegati 80 920 RR= 170/1000 80/1000 2.1 Fumatori Malattia + Malattia - Operai 160 640 800 Impiegati 40 200 RR= 160/800 40/200 1 Non fumatori Malattia + Malattia - Operai 10 190 200 Impiegati 40 760 800 RR= 10/200 40/800 1 CONFONDIMENTO

INTERAZIONE Malattia + Malattia - Operai 170 830 1000 Impiegati 80 920 RR= 170/1000 80/1000 2.1 Fumatori Malattia + Malattia - Operai 185 615 800 Impiegati 15 200 RR= 185/800 15/200 2.9 Non fumatori Malattia + Malattia - Operai 10 190 200 Impiegati 40 760 800 RR= 10/200 40/800 1 INTERAZIONE

Il RR grezzo indica un’associazione tra l’occupazione e l’insorgenza di cancro polmonare, con un aumento del rischio di circa 2 volte. Tuttavia questo dato è assai diverso da quello risultante dall’analisi stratificata per abitudine fumatoria, il che suggerisce un confondimento da parte del fumo nello studio. ll fumo di sigaretta ha agito come fattore di confondimento La prima ipotesi che sosteneva una associazione tra il lavoro nella fabbrica è infondata: il RR superiore a 2 trovato nei dati globali può semplicemente essere dovuto alla prevalenza dei fumatori che è maggiore tra gli operai (80%) che tra gli impiegati (20%)

LE STRATEGIE PER IL CONTROLLO DEL CONFONDIMENTO In fase di disegno dello studio: Restrizione Misurazione delle variabili di confondimento In fase di analisi dei dati: Stratificazione Standardizzazione Analisi multivariata (regressione multipla)