TVP-EP: sicurezza e praticità Claudio Cuccia Fondazione Poliambulanza Brescia TVP-EP: sicurezza e praticità “Due anni di Dabigatran in Italia” Milano 4 giugno 2015

L’embolia polmonare è un evento che spesso inganna, anche i migliori…

Molti sono i suoi aspetti irrisolti, il primo dei quali la mortalità in fase acuta. Thromb Res 2012;130: 847-852

Thromb Res 2012;130: 847-852 pazienti in shock Purtroppo, in questi casi, la terapia aggressiva, volta alla lisi dell’embolo giunto nel circolo polmonare, non si riesce a estendere a tutti i pazienti, sia per il timore di praticare la trombolisi, sia per le controindicazioni alla trombolisi stessa, soprattutto nei casi di embolia provocata. Thromb Res 2012;130: 847-852

Chatterjee S. et al. JAMA 2014;311 mortalità 2115 pazienti in 45 anni! L’embolia polmonare inoltre è sempre stata una ‘malattia’ orfana, visti i pochi pazienti che ne costituiscono le fondamenta dell’evidenza scientifica, nel dibattito tra la scelta della trombolisi e della terapia conservativa… Chatterjee S. et al. JAMA 2014;311

trombectomia percutanea chirurgia trombectomia percutanea 2 casi  0.15% 14 casi in 6 Centri  0.8% solo 6 ad alto rischio …e noi? Senza pensare al fatto che anche noi, nei nostri ospedali, poco facciamo per sviluppare tecniche alternative alla lisi, necessarie nei pazienti clinicamente compromessi e con rischio emorragico alto. Thromb Res 2012;130: 847-852

Qualcosa abbiamo fatto, tormentati dal pensiero della ‘grande simulatrice’: l’abbiamo cercata su un versante sbagliato, e l’abbiamo fatto spesso in modo ossessivo, nutrendo così l’ambito dell’overdiagnosis… Thromb Res 2012;130: 847-852

Weiner R.S. et al. Arch Intern Med 2011;171 Mortalità, in 8 anni: 12.3% 11.9% ns Sanguinamenti: 3.1  5.3 +7% anno (p<0.001) Overdiagnosis che sembra non aver portato a nulla, se non ad amplificare i rischi della terapia anticoagulante intrapresa forse inutilmente. overdiagnosis Weiner R.S. et al. Arch Intern Med 2011;171

Esiste un momento in cui il pensiero ha però spazio per giocare tra i meravigliosi specchi delle sinapsi… Thromb Res 2012;130: 847-852

Thromb Res 2012;130: 847-852 alto, intermedio, basso 16.8% 48.9% 37.7% Le scelte terapeutiche non aggressive hanno spazio d’azione nella maggior parte dei pazienti, visto che solo un esiguo numero di loro è ad alto rischio clinico. Thromb Res 2012;130: 847-852

NAO: «sono farmaci sperimentali..» Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Xa IIa Dabigatran E qui si inserisce la terapia con i NAO, che non sono affatto, come si sente comicamente dire, ‘farmaci sperimentali’… 27.106 pazienti randomizzati NAO: «sono farmaci sperimentali..»

E dabigatran non manca di un’eccellente evidenza, con una metodologia di impiego che non differisce da quanto ormai sappiamo dal versante fibrillazione atriale: usuale terapia anticoagulante parenterale seguita dall’altrettanto usuale dosaggio di 150 mg x2 volte al giorno, senza carico né aggiustamenti terapeutici in corso d’opera. RE-COVER N Engl J Med 2009;361:2342 12

RE-COVER N Engl J Med 2009;361:2342 Efficacia: recurrent PE E i risultati, nel mondo del tromboembolismo venoso, non hanno deluso: efficacia analoga alla miglior terapia col warfarin, sicurezza (e praticità) di gran lunga superiori… Efficacia: recurrent PE RE-COVER N Engl J Med 2009;361:2342 13

RE-COVER N Engl J Med 2009;361:2342 0  ICH 3  ICH Una sicurezza che si esprime soprattutto laddove la complicanza è più temuta, nel cervello e, in generale, nella sua gravità assoluta. L’embolia polmonare è una complicanza! RE-COVER N Engl J Med 2009;361:2342 14

Schulman S. et al. Circulation. 2014;129:764-772 E il dato si ripete, sommando i casi arruolati in entrambi gli studi RECOVER, lo studio in acuto e quello di estensione terapeutica. Schulman S. et al. Circulation. 2014;129:764-772

Schulman S. et al. Circulation. 2014;129:764-772 Efficacia  VTE L’analisi per età non mostra una p di interazione significativa (p=0,37) solo perché il campione è ridotto e il numero di eventi è basso (da cui intervalli di confidenza molto ampi). Ma dove gli eventi aumentano e il numero di pazienti pure, ecco che il beneficio visivamente appare, sia sul versante dell’efficacia…   Schulman S. et al. Circulation. 2014;129:764-772

Schulman S. et al. Circulation. 2014;129:764-772 Sicurezza  bleeding … che su quello della sicurezza. Schulman S. et al. Circulation. 2014;129:764-772

70 anni! Jan Beyer-Westendorf, Walter Ageno: Thromb Haemost 2015;113 57 aa Vien da dire però che il RECOVER (e gli studi con gli altri NAO) ha arruolato pazienti più giovani di quelli che il mondo reale offre… Jan Beyer-Westendorf, Walter Ageno: Thromb Haemost 2015;113

Sharma M. et al. et al. Circulation. 2015; DOI10.1161/114.013267 risk of Recurrent Venous Thromboembolism in VTE in elderly risk of Gastrointestinal Bleeding in elderly risk of Intracranial Bleeding in elderly Una recentissima sottoanalisi negli anziani (>75 anni) va però a confermare anche in questo gruppo di pazienti il beneficio di dabigatran nei confronti di warfarin: efficace, sicuro sul versante emorragie gravi, con la dovuta cautela del suo utilizzo in pazienti con problemi gastrointestinali… Sharma M. et al. et al. Circulation. 2015; DOI10.1161/114.013267

American Society of Hematology (ASH), San Francisco 6 - 9 Dec 2014 A pooled analysis of RE-COVER and RE-COVER II: recurrent VTE DE W 3.1% (1/32) vs 5.2% (3/58), 1.3% (2/158) vs 1.9% (3/158) 0% (0/82) vs 4.5% (4/88). 80 ml 50-80 ml 30-50 ml >75 … e appare anche un paradosso nei pazienti anziani con funzione renale ridotta: tanto peggiora il filtrato, tanto maggiore è il beneficio clinico sull’evento tromboembolico! American Society of Hematology (ASH), San Francisco 6 - 9 Dec 2014

American Society of Hematology (ASH), San Francisco 6 - 9 Dec 2014 A pooled analysis of RE-COVER and RE-COVER II: bleeding … con l’attenzione che si deve ovviamente riservare sul versante dei sanguinamenti, e non tanto per l’età, quanto per i filtrati ridotti, filtrati glomerulari che si avvicinino ai 30 ml/min… American Society of Hematology (ASH), San Francisco 6 - 9 Dec 2014

…e una volta dimesso? Thromb Res 2012;130: 847-852 E una volta dimesso il paziente? I problemi possono essere legati alle malattie favorenti l’EP, prima tra tutte la neoplasia… Thromb Res 2012;130: 847-852

VTE Mayor bleeding Thromb Haemost 2015; 113 Dove dabigatran sembra lavorar bene. Thromb Haemost 2015; 113

…e una volta dimesso? Thromb Res 2012;130: 847-852 Oppure, e questo è ovvio, all’EP stessa, le cui recidive rare non sono… Thromb Res 2012;130: 847-852

Recidiva di EP N Engl J Med 2004;350:2257-64 4.9% a 3 mesi 8% a 1 anno 22% a 5 anni 29% a 10 anni N Engl J Med 2004;350:2257-64

The extended treatment Tutti i farmaci, nel cronico, si sono confrontati col placebo, vincendo facile… The extended treatment

VTE vs placebo Anche dabigatran, vince facile… N Eng J Med 2013;368;8

L’anticoagulazione logora… chi non la fa? Tanto che verrebbe da dire che… L’anticoagulazione logora… chi non la fa?

Any bleeding vs placebo … ma sempre anticoagulanti sono, i NAO, e quindi… N Eng J Med 2013;368;8

The extended treatment Dabigatran, e lui solo, si è confrontato anche col warfarin… The extended treatment

Any bleeding vs warfarin … dimostrando efficacia e sicurezza. N Eng J Med 2013;368;8

(Prandoni P et al. Ann Int Med 2002;137:955) Rischi e benefici? Cosa fare? Per quanto proseguire la terapia? Il pensiero, per darne risposta, si dovrà ancorare a basi solide… (Grifoni S et al. Arch Intern Med 2006;166:2151) (Palareti G et al. N Engl J Med 2006;355:1780)

Certo è che, laddove si veda la necessità di proseguire l’anticoagulazione, dabigatran si dimostra una sacrosanta alternativa agli anti vit K. ESC Guidelines 2014

Vocabolario Etimologico della Lingua Italiana di Ottorino Pianigiani … e alternativa vien da alterno, a dire che l’alternativa va intesa come una vera e propria successione, perché è facile rimpiazzare gli anti vit K, e con dabigatran ancora di più, senza stratagemmi terapeutici come è necessario fare per gli altri NAO. …e facile. Vocabolario Etimologico della Lingua Italiana di Ottorino Pianigiani

Beyer-Westendorf et al. . et al. Eur Heart J 2014 Dresden NOAC Registry 2179 pz.  595 pz.  863 procedure E a proposito di sostituzione, un’ultima nota. Di non trascurabile praticità è la sospensione pre-intervento: i NAO permettono di evitare il bridging con le eparine a basso peso molecolare e con esso le complicanze emorragiche che il bridging stesso produce! Beyer-Westendorf et al. . et al. Eur Heart J 2014

«La tradizione è la salvaguardia del fuoco, non l’adorazione delle ceneri.» Al warfarin va riconosciuto il merito di quanto fatto finora, ma si sappia che…